肺動脈高壓發(fā)病機(jī)制的探究

1、延伸閱讀肺動脈高壓發(fā)病機(jī)制的探究肺動脈高壓是一類以肺血管阻力進(jìn)行性升高,最終導(dǎo)致患者右心衰竭而死亡的臨床病理生理綜合征，其病理變化包括肺血管收縮、內(nèi)膜增生和重構(gòu)、體內(nèi)血栓形成，發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，許多環(huán)節(jié)仍然不明確，有待于深入研究。且七成多患者是年輕人，通常愈后較差，在西方國家，肺動脈高壓已成為逐漸得到重視的一大類心血管疾病。有關(guān)肺動脈高壓發(fā)病機(jī)制的研究也成為了國內(nèi)外的學(xué)術(shù)熱點。以往的研究表明，在肺動脈高壓形成過程中，以下3種途徑起著重要的作用：花生四烯酸途徑：導(dǎo)致前列腺素I2降低，血栓素A2升高，引起血管平滑肌細(xì)胞收縮。NO途徑：NO合成減少，cGMP水平降低，平滑肌細(xì)胞收縮。內(nèi)皮素途徑：內(nèi)皮

2、素引起平滑肌細(xì)胞收縮。最近的研究表明，一些細(xì)胞因子、信號通路、基因表達(dá)、離子通道功能等發(fā)生改變后，血管內(nèi)大量異常增殖反應(yīng)，導(dǎo)致了不可逆性肺血管的重構(gòu)、肺動脈高壓形成的結(jié)局，而且它們之間并不是獨立的，有很多的相互作用。下面就近年來研究較多且熱門的機(jī)制予以概述。1、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，serotonin，5-HT)已有研究證實，一些減肥藥物，如右芬氟拉明、阿米雷司及其衍生物可以促進(jìn)5-HT的釋放，抑制5-HT再攝取及降解，可提高血漿中游離的5-HT的濃度。而服用這些藥物的人群，發(fā)生肺動脈高壓的概率較未服用藥物的人群大得多。故而針對5-HT展開了大量的研究。5-HT是

3、一種在哺乳動物大腦皮質(zhì)層及神經(jīng)突觸內(nèi)含量很高的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)。在外周組織，5-HT 是一種強血管收縮劑。主要由腸道內(nèi)腸嗜鉻細(xì)胞分泌，首先經(jīng)過肝臟代謝經(jīng)血流到達(dá)肺，最后進(jìn)入體循環(huán)。正常生理條件下血漿中游離的5-HT濃度較低，約l2 nmolL。當(dāng)?shù)脱酢⒀装Y等刺激時，血小板可大量釋放5-HT與受體結(jié)合或通過轉(zhuǎn)運體進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)而引發(fā)病理反應(yīng)。有研究表明，在肺部5-HT主要與肺血管平滑肌細(xì)胞(PASMC)上的5-HTIB1D及5-HT2A受體結(jié)合，進(jìn)而引起肺血管收縮。細(xì)胞膜上的5-羥色胺轉(zhuǎn)換體(SERT)可以把5-HT轉(zhuǎn)入PASMC內(nèi)，以促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂，進(jìn)而引起PASMC增殖。而肺中小動脈平滑肌增殖是

4、引起肺血管阻力增加、肺動脈壓升高的主要原因。2、低氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia inducible factor1，HIF-1)低氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）是由 HIF-1和 HIF-1亞基組成的異源二聚體轉(zhuǎn)錄因子?，F(xiàn)已證實，HIFl是機(jī)體細(xì)胞在低氧環(huán)境中產(chǎn)生的一種結(jié)合DNA蛋白質(zhì)因子，能夠調(diào)節(jié)的目的基因包括；促紅細(xì)胞生成素（EPO）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、NO合酶（iNOS）、血紅素氧化鎂-1（HO-1）、糖酵解酶等，是一種重要的肺動脈對缺氧反應(yīng)的中介物。這些基因的表達(dá)和肺動脈高壓的形成密切相關(guān)。其中血管內(nèi)皮生長因子在肺血管重構(gòu)時，作為低氧誘導(dǎo)因子-1的下游基因，可被大量激活。且

5、已有研究表明，正常條件下，各組織HIF-1的表達(dá)甚少，而低氧環(huán)境時，則表現(xiàn)為時間和低氧程度依賴性升高?？傊?，HIF-1調(diào)控的各種低氧反應(yīng)基因在低氧性肺動脈高壓形成過程中極為重要，它的存在是影響該病理過程的關(guān)鍵。3、骨形成蛋白型受體基因(BMPR2)BMPR2基因定位于染色體2q33，全長約100 kb，由13個外顯子和12個內(nèi)含子組成，其配體為骨形成蛋白(BMP)D-2J。近年發(fā)現(xiàn)型BMP受體(BMPR2)基因突變是家族性肺動脈高壓(FPAH)和特發(fā)性肺動脈高壓(IPAH)的重要病因，50一69的FPAH患者及26的IPAH患者存在BMPR2基因外顯子突變引起。此外，在其他因素導(dǎo)致的肺動脈高壓

6、(服用食欲抑制藥物、肺靜脈閉塞和先天性心臟病等)患者也發(fā)現(xiàn)了BMPR2基因突變。但也有研究顯示在沒有BMPR2基因外顯子突變的情況下，F(xiàn)PAH和IPAH患者的肺血管內(nèi)皮細(xì)胞BMPR2基因表達(dá)低下。啟動子區(qū)是基因表達(dá)的主要調(diào)控區(qū)域，F(xiàn)PAH和IPAH患者可能會存在BMPR2基因啟動子突變而導(dǎo)致BMPR2BMP信號傳導(dǎo)通路異常，從而引起肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞增殖凋亡的調(diào)節(jié)功能異常，最終誘發(fā)肺動脈高壓。4、MicroRNA-328MicroRNA (miRNA) 是一類由內(nèi)源基因編碼的長度約為22 個核苷酸的非編碼單鏈RNA 分子。成熟的miRNA在一些其他蛋白的協(xié)助作用下與目標(biāo)mRNA結(jié)合，從

7、而抑制目標(biāo)mRNA翻譯成蛋白質(zhì)。目前已發(fā)現(xiàn)的miRNA有1000多種，他們在不同領(lǐng)域控制生命活動的各個環(huán)節(jié)。最新研究表明，MicroRNA-328是調(diào)節(jié)缺氧性肺動脈高壓發(fā)生的一類重要的調(diào)節(jié)因子。MicroRNA-328主要分布在肺動脈血管的平滑肌細(xì)胞中且缺氧能夠明顯的抑制其表達(dá)，進(jìn)一步的實驗驗證了MicroRNA-328通過調(diào)節(jié)胰島素生長因子1受體（IGF1R）誘導(dǎo)了缺氧性肺動脈血管的重構(gòu)（HPVR），此外，MicroRNA-328通過對L型鈣通道a1c亞基（CaV1.2）的調(diào)節(jié)增加了肺動脈血管的張力，在體動物實驗對miRNAs作用靶基因及調(diào)控靶蛋白進(jìn)行了深入探索，在轉(zhuǎn)錄水平闡明肺動脈高壓基本

8、病理過程的分子機(jī)制。5、雌激素代謝產(chǎn)物隨著對肺動脈高壓病因及發(fā)病機(jī)制認(rèn)識的不斷深入，發(fā)現(xiàn)肺動脈高壓 女性的發(fā)病率高于男性，尤其好發(fā)于年青女性。眾所周知，體內(nèi)產(chǎn)生的天然雌激素有三種：17-雌二醇(17-estradiol/ estradiol，E2)、雌酮、雌三醇，以 E2 活性最強。雌激素在體內(nèi)通過兩種途徑發(fā)揮生理作用，一種是通過轉(zhuǎn)錄激活胞質(zhì)內(nèi)或膜結(jié)合的受體和這一基因組途徑發(fā)揮作用，另一種是通過與胞膜上的雌激G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合，并且這種非基因組途徑作用更加迅速。目前證實，雌激素舒張肺血管的作用是通過與胞膜上的雌激素G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合的非基因組途徑增加前列環(huán)素的釋放和 NO 的產(chǎn)生，以及通過雌激素受體依賴機(jī)制的基因組途徑增加內(nèi)皮細(xì)胞 eNOS mRNA 及 eNOS 活性這兩個途徑共同完成的。最近發(fā)現(xiàn)E2還可以抑制缺氧誘導(dǎo)的內(nèi)皮素-1(ET-1)啟動子活化及雌激素反應(yīng)元件介導(dǎo)的報告基因激活，并且 2ME 促進(jìn)前列環(huán)素和 NO 合成以及抑制 ET-1 合成的作用要強于 E2。雌激素的代謝失衡，是肺動脈高壓發(fā)病風(fēng)險增加和/或加快疾病進(jìn)展的主要原因之一。但關(guān)于雌激素及其代謝產(chǎn)物在肺動脈高壓發(fā)生發(fā)展過程中作用的研究仍然很有限。這些因素所致的組織應(yīng)答，有時就像推翻了多米諾骨牌，總是環(huán)環(huán)相套。目前，無論是從細(xì)胞、分子水平還是從遺