兒童嗜酸性粒細胞性食管炎診療指南

1、兒童嗜酸性粒細胞性食管炎診療指南近日，來自雅典大學的 Papadopoulou 醫(yī)生及其同事在 JPGN 上發(fā)表文章，旨在指導兒童、青少年嗜酸性粒細胞性食管炎 (EoE) 的診斷和治療 。嗜酸性粒細胞性食管炎 (EoE) 是一種慢性、免疫性食管疾病，臨床表現為食管功能障礙，組織病理學表現為嗜酸性粒細胞為主的炎性浸潤。食管黏膜活檢標本每個高倍視野中有超過 15 個嗜酸性粒細胞，即可診斷為 EoE。一、流行病學流行病學數據主要來自于各個地區(qū)的小范圍調查結果。由于檢查方法和診斷標準的不同，研究發(fā)現的 EoE 發(fā)病率也不同，近年來發(fā)病呈上升趨勢。二、臨床、消化道內鏡、組織病理學特征EoE 沒

2、有特異的病原體或內鏡下特點。流行病學研究和病例報道顯示男性及有過敏性疾病史的患者 EOE 高發(fā)。 EoE 在男性和患過敏性疾病的人群中更為常見，如食物過敏、哮喘和過敏性鼻炎。不同年齡患兒的臨床表現各不相同。嬰兒和學齡前兒童主要表現為非特異性癥狀，包括喂養(yǎng)困難、嘔吐、反流和拒食。也有病例報道兒童期發(fā)生嘔吐、腹痛或胸骨后疼痛，青春期發(fā)生胃食管反流（GERD）癥狀、吞咽困難和食物嵌塞。EoE 兒童還可以發(fā)生外周血嗜酸性粒細胞增多癥（每 mm³ 大于 700 個嗜酸性粒細胞）。食物引起的 IgE 升高表明患兒的 EoE 可能與食物過敏有關。內鏡下較為特異的發(fā)現是增粗的食管環(huán)，可以表現為黏膜蒼

3、白、線狀裂隙以及白斑或窄徑食管，EoE 內鏡下沒有發(fā)現黏膜斷裂，而黏膜斷裂可見于 GERD 和克羅恩病。但內鏡下正常也不能排除 EoE，指南推薦：不管內鏡下是否發(fā)現病變，都要對食管上端和下端至少進行 2-4 次活檢。組織病理學檢查可以發(fā)現食管黏膜中嗜酸性粒細胞密度增高，這種病變可以是全食管性的，還可發(fā)現基底層增生、固有層纖維化以及嗜酸性微膿腫。表皮活檢會低估深層病變的嚴重程度，特別對于 EoE，嗜酸性粒細胞只在表皮下層募集，而且食管壁增厚、表皮下纖維化以及神經功能障礙都是發(fā)生在表皮層以下。三、鑒別診斷：質子泵抑制劑反應型 EoE 和 GERD主要的鑒別診斷是 GERD，但是也應當排除以下疾病可

4、能：感染性食管炎、賁門失弛緩癥、乳糜瀉、克羅恩病、結締組織病、移植物抗宿主性疾病、藥物過敏以及嗜酸細胞增多綜合征 ，因為這些疾病食管活檢也有嗜酸性粒細胞增多。GERD 和 EoE 的鑒別診斷相當復雜，兩者往往相輔相成。GERD 有食管黏膜的斷裂，潰瘍會損害食管黏膜的屏障功能，增加食物過敏的風險，如食管閉鎖修復術后的患兒由于創(chuàng)面潰瘍使得患 EoE 的風險升高。食物過敏反過來又會導致上消化道癥狀，包括消化道蠕動節(jié)律改變、增加短暫性下食管括約肌松弛的次數，從而促進 GERD 的發(fā)生。EoE 還會在胃食管反流發(fā)作后引起食管蠕動障礙、清除功能下降等。另外 EoE 引起的炎癥還會導致食管對酸性物質高度敏感

5、?？偠灾珽oE 和 GERD 不是相互獨立的疾病，它們相輔相成，基本無法根據臨床表現來區(qū)分。鑒別診斷可以通過免疫組織化學染色尋找內皮內肥大細胞和產 IgE 細胞。另外最新研究表明，還可以用胞漿內嗜酸性粒細胞源蛋白來鑒別 EoE 和 GERD。四、抗分泌藥物幫助確診 EoE對于有食管功能異常和嗜酸性粒細胞性食管炎的患兒，8 周質子泵抑制劑（PPI）后可以幫助他們治療 PPI- 反應型嗜酸性粒細胞性食管炎（PPI-REE），但兒童 EoE 對 PPI 有反應的比例尚不清楚，僅有部分回顧性研究證實約 40% 的研究對象能夠被誘導緩解。PPI 治療嗜酸性粒細胞性食管炎的機制尚包括：體外實驗證實 P

6、PI 可以抑制血管粘附分子的表達、活化中性粒細胞、抑制促炎癥因子的釋放；最新研究表明 PPI 能夠抑制 IL-4 刺激的嗜酸細胞活化趨化因子 3 的表達，阻斷 STAT6 與下游啟動子的結合。除此以外，PPI 可能通過其他多種途徑幫助部分 PPI-REE 的患者誘導緩解，目前還有待進一步實驗證實。為了識別 PPI-REE 患兒，避免對他們進行不必要的飲食限制或藥物治療，指南建議先進行 8 周 PPI 診斷性治療。通常 PPI 劑量范圍在 1-2 mg/(kg* 天)，兒童的最大劑量不超過每次 20-40 mg、每天 1-2 次（成人劑量），并且根據對 PPI 的反應改變劑量。不論患兒的癥狀是否

7、緩解，8 周治療后都應重新進行內鏡和組織病理學檢查。如果 PPI 治療后嗜酸性粒細胞炎癥反應還存在，并且排除其他鑒別診斷，就可以確診 EoE（圖 1）。圖 1：評估兒童和青少年 EoE 癥狀的流程圖。一旦確診 GERN，就要開始針對 EoE 的治療（圖 2）。如果有同時患有 GERD，則需要長期使用 PPI 治療。圖 2：兒童和青少年 EoE 治療流程圖。通常大小孩有特異性的癥狀，如吞咽困難、食物嵌塞以及典型的內鏡改變，但除了 PPI 診斷性治療，還需要更多研究來證明是否還有其他方法確診 EoE。另外，健康成人的前瞻性研究結果表明，PPI 治療會增加食物過敏的風險。如果 PPI 對患兒的治療效

8、果明確，可以長期使用 PPI，否則不宜長期使用 PPI。如果 PPI 治療沒有臨床癥狀的改善，特別是對于嘔吐、反流和生長停滯的幼兒和嬰兒，在開始治療的前 8 周應多次行內鏡檢查，明確 PPI 的療效。PPI 治療后，如果患兒食管活檢每高倍視野下的嗜酸性粒細胞數小于 15 個，還應評估藥物順應性和早期不良反應，并密切隨訪患兒。五、EoE 治療治療包括飲食治療和藥物治療，兩種治療方法各有利弊。治療的目的是緩解癥狀、達到宏觀和微觀組織病理學上的正常化。對于持續(xù)性食管嗜酸性粒細胞升高的無癥狀患兒，沒有隨訪研究評估他們長期疾病結局，因此不能排除患兒食管纖維化和狹窄的可能性。另外，難以評估患兒自述的癥狀，

9、特別是對于嬰兒、幼兒和學齡前兒童，他們不能提供準確的信息。因此，組織學檢查全嗜酸性粒細胞就成了炎癥活動指標的金標準。EoE 是慢性、易復發(fā)的疾病，由于缺乏長期隨訪數據很難定義它的自然病史。一項對超過 500 名兒童的長期隨訪研究發(fā)現，11 名患兒沒有使用任何飲食和藥物治療，達到了完全緩解。但是另一個 24 人的亞組分析發(fā)現，盡管患兒沒有使用任何治療，但是 6.2±3.6 年的隨訪后發(fā)現患兒的組織病理學并沒有改善，仍有吞咽困難和食物嵌塞的癥狀。1. 飲食療法食物剔除能夠使得 EoE 患兒的癥狀消失，嗜酸性粒細胞計數恢復正常。研究表明，最常剔除的食物是牛奶，其次是小麥、大豆和雞蛋。但是皮

10、膚點刺試驗（SPT）和特異性斑貼實驗顯示，牛奶剔除只對一半的患兒有效，所以這些皮膚實驗的陽 / 陰性比值無法指導臨床醫(yī)生選擇合適的治療方法。食物過敏具有特異性，因此食物剔除治療應當具根據每位患者予以針對性的治療，保證營養(yǎng)充足、基于心理支持。已有 3 中飲食治療方法幫助誘導緩解，基于氨基酸的要素飲食（AFF），這種方法能夠完全剔除食物中的過敏原；靶向食物剔除（TED），根據食物過敏史和 IgEs、SPT 以及 APT 的試驗結果對食物進行靶向剔除；經驗性食物剔除 (EED)，剔除引起 EoE 最常見的食物過敏原，如乳制品、大豆、雞蛋、小麥、花生和魚。（1）AFF15 年前 AFF 首次用于治療

11、GERD 患兒的的慢性癥狀，后來用于治療 EoE。對 EoE 患兒的研究表明，AFF 治療后，患兒的食管上皮內嗜酸粒平均最高計數從治療前的 41 個 / 高倍視野降低至 0.5 個 / 高倍視野。相比于年齡稍大的兒童，嬰兒對于 AFF 耐受更好。AFF 盡管能夠誘導緩解，但是對大小孩有副作用。最大的副作用就是嚴重的限制性飲食，以及頻繁使用鼻導管或胃管以及高額的費用。因此 AFF 常用于多種食物過敏、吞咽困難以及嚴重疾病但是飲食控制失敗的 EoE 兒童。（2）TED TED 的長期耐受率較高。Spergel 的研究表明，77% 的患兒 TED 治療有效，只有 10% 的患兒無效。也有報

12、道稱由于過敏試驗不能準確判斷食物過敏原，導致 TED 誘導癥狀緩解失敗。SPT 試驗的陽性率在 26%-86%，陰性率在 29%-99%，敏感性在 18%-88%，特異性在 82%-92%?；趩为毜难宸派渥儜晕皆囼灮?SPT 試驗的飲食剔除治療，不能夠誘導緩解。而 APT 檢測成人過敏原的陰性率超過 90%，對于花生、土豆和豬肉的陽性檢測率只有 0%-30%，但是對于玉米、牛肉、肌肉、大豆、小麥、雞蛋和牛奶的陽性檢測率在 30%-90%。也有研究表明，基于 SPT 和 APT 兩種檢測結果的飲食剔除治療，能夠使 77% 的 EoE 患兒達到癥狀和組織病理學上的緩解。SPT 和 APT

13、檢測出的常見的過敏原包括牛奶蛋白、雞蛋、花生、大豆、谷物（包括小麥、水稻、玉米、黑麥、燕麥和大麥）和肉類（包括牛肉、豬肉、雞肉和火雞肉）。有些醫(yī)院還檢測蔬菜和水果，然而即使再高級的檢測也會產生假陰性，導致飲食剔除不完全。因為牛奶蛋白是常見的食物過敏原，會導致嬰兒和低于 3 歲幼兒的食物過敏，有研究建議對該年齡段的兒童進行牛奶蛋白剔除，不管是否有特異性 IgE 或 SPT/APT 檢測結果。TED 是否能夠保持 EoE 長期臨床和組織病理學的緩解還是個未知數。目前沒有對兒童進行長期研究的結果，但是有研究表明 TED 治療 1 年后的 9 名成人中有 8 名患者保持無復發(fā)，另外 1 名患者有輕微癥

14、狀。（3）EED研究表明，只剔除 6 個常見食物過敏源：牛奶、雞蛋、小麥、大豆、花生和魚類，堅持至少 6 個星期，能夠使部分 EoE 患兒達到臨床和組織病理學上（每高倍視野 <10 個嗜酸性粒細胞）的緩解，緩解率可以達到 50% 以上。2. 食物重新引入誘導緩解成功后，患者可以在嚴密監(jiān)控之下逐步重新引入食物。食物重新引入是 EoE 長期管理的重要部分。最近對成人 EoE 患者的研究表明，重新引入食物后觀察食物過敏情況可能比 SPT 實驗更靈敏。食物重新引入沒有明確的指南。但是有研究建議先從最不容易引起過敏的食物開始引入，其次引入最容易引起過敏的食物，如小麥、大豆、牛肉、花生、雞蛋和牛奶。

15、一些醫(yī)療中心建議在食物引入之前對患兒進行上消化道內鏡檢查，明確組織病理學上已誘導緩解。重復引起 EoE 癥狀的食物應當完全剔除。對于無癥狀的 EoE 患者，還沒有好的治療建議。3. 季節(jié)性加重患兒的治療患者和實驗室模型都表明，吸入過敏原會導致食管嗜酸性粒細胞增高，引起 EoE 癥狀發(fā)作。過敏患者的癥狀具有季節(jié)性，表現為食物梗阻，因此找到過敏原是十分重要的。有研究表明，鼻吸入糖皮質激素會減輕過敏性鼻炎患者的哮喘癥狀，這提醒我們可否對 EoE 患兒使用同樣的治療來減輕癥狀。4. 非飲食治療糖皮質激素是唯一證實對 EoE 患兒有效的非飲食治療方法，而色甘酸鈉、白三烯受體拮抗劑、免疫抑制藥物和生物制劑

16、的療效尚未被證實。值得一提的是，很少有高質量的隨機對照實驗研究不同藥物療效的比較。（1）糖皮質激素EoE 患兒使用糖皮質激素能夠很快達到誘導緩解，但是停用藥物會導致癥狀復發(fā)。長期全身使用糖皮質激素有副作用，因此常常會局部使用糖皮質激素，如吞服丙酸氟替卡松（FP）和布地奈德（OVB）。局部用糖皮質激素最大的副作用是食管念珠菌感染，但是抗真菌治療有效。吞服糖皮質激素i FP局部用糖皮質激素對成人和兒童 EoE 都有效。一項對 11 名 EoE 患兒的研究表明，吞服 FP 能夠顯著降低食管進口和食管胃底部嗜酸性粒細胞、以及 CD3+ 和 CD8+ 淋巴細胞的數量。根據專家意見和文獻報道，建議兒童服用

17、糖皮質激素的計量范圍為 88-440ug，每天分 2-4 次吞服，青少年和成人的計量范圍在 440-880 ug，一天 2 次。建議還指出，患兒可以根據口腔容量來改變吞服糖皮質激素的計量，吞服后 30 分鐘之內不要飲食或漱口。ii OVB2005 年首次報道 2 名兒童在 FP 治療失敗后使用 OVB 治療。用法用量為：5 ug 布地奈德水溶液和三氯蔗糖混合溶液霧化治療，每天 2 次。有研究者對 24 名 EoE 兒童進行雙盲隨機對照試驗，3 個月的研究結果表明 OVB 治療比安慰劑有效。同樣的結論在成人 EoE 研究中也成立。EoE 患兒 OVB 的使用計量還沒有規(guī)范化，但是 Gupta 評

18、估了 OVB 不同計量的治療效果和安全性。1-9 歲的兒童組，接受 0.35 mg 每天一次（QD）、1.4 mgQD 或 1.4 mg 一天 2 次 OVB。10-18 歲的青少年組接受 0.5 mgQD、2 mgQD 或 2 mg 一天 2 次 OVB。結果發(fā)現相比于安慰劑，中等計量和高劑量組的治療效果顯著，沒有年齡差異；中等劑量和高劑量組 EoE 的組織病理學緩解呈劑量依賴性；低劑量 OVB 幾乎沒有療效。基于以上證據，推薦 10 歲以內兒童服用布地奈德懸液的劑量為 1 mg 每天，年齡更大的兒童使用 2 mg 每天。如果治療無反應，劑量就要逐漸從 2.8 mg 增加到 4 mg 。ii

19、i 影響局部糖皮質激素治療的因素尚不清楚患兒對局部糖皮質激素治療無反應是因為患者依從性差，還是急性發(fā)作時沒有足量使用局部糖皮質激素，還是真性藥物耐受。EoE 患兒的食管壁會增厚，食管表皮下層纖維化，導致神經功能障礙，因此局部糖皮質激素是否能夠滲透到病灶對疾病結局影響很大。目前只有 2 種糖皮質激素對治療 EoE 有效，FP 和 OVB。另外有研究表明，局部用糖皮質激素環(huán)索奈德與糖皮質受體結合能力是普通糖皮質激素的 100 多倍。在一項研究中，4 名 EoE 患兒接受了 8 周的吞服局部用環(huán)索奈德，臨床和組織病理學都有所好轉，并且沒有副作用。iiii 局部糖皮質激素的維持治療局部糖皮質激素治療可

20、以緩解兒童和成人 EoE 的急性癥狀，但是停藥后癥狀會復發(fā)。高分辨率食管內鏡發(fā)現，OVB 維持治療可以減少食管上皮層的厚度，但是不能減少食管上皮層以下的厚度。研究表明，相比于安慰劑，低劑量 OVB 能夠有效維持 EoE 患兒組織病理學和臨床癥狀的緩解。全身型糖皮質激素口服糖皮質激素雖然能夠有效緩解 EoE 癥狀，但是由于其副作用，很少在 EoE 患者身上使用。但是，全身型糖皮質激素治療可以用于治療嚴重的 EoE 癥狀，比如嚴重的吞咽困難、食物阻塞、脫水、體重下降和食管狹窄。Liacouras 報道了口服糖皮質激素的 20 名 EoE 患兒中有 19 名在 1 個星期之內臨床癥狀緩解，4 個星期

21、后組織病理學恢復正常，但是隨訪發(fā)現，全身用糖皮質激素未能阻止癥狀復發(fā)。雖然研究表明全身用糖皮質激素有效，但只推薦在嚴重疾病或其他治療方法失敗時使用。全身型糖皮質激素用藥與炎性腸病用藥相似，都是口服潑尼松 1-2 mg/(kg*d)，最大劑量為 40 mg。以后逐漸減量。如果患兒不能口服藥物，則可以靜脈用甲強龍治療。(2) 其他治療方法 色甘酸鈉和白介素受體拮抗劑研究證實色甘酸鈉對 EoE 沒有療效。一項研究納入 14 名 EoE 兒童，進行 1 個月的色甘酸鈉治療，每天 4 次，每次 100 mg，但是臨床癥狀沒有緩解。色甘酸鈉沒有副作用，但是對 EoE 沒有療效。白介素受體拮抗劑的

22、使用效果也不明確。Arrwood 報道了 8 名 EoE 兒童在經過 14 個月 40 mg/ 天的孟魯斯特治療后臨床癥狀緩解，但是組織病理學上沒有改善，3 個星期后有 6 名患者癥狀復發(fā)。另一項研究表明孟魯斯特對維持治療無效。免疫調節(jié)劑和生物制劑因為糖皮質激素不能誘導長期緩解，人們期望免疫調節(jié)劑能夠有長期療效。一項研究表明，3 名 EoE 患兒因為對糖皮質激素耐受，使用硫嘌呤治療達到癥狀緩解。但是由于沒有隨訪，我們也不知道硫嘌呤維持治療效果如何。動物模型研究表明，IL-5 抗體能夠誘導嗜酸性粒細胞離開食管。11 名成人 EoE 患者的雙盲隨機對照研究表明，與安慰劑相比，美泊利單抗能夠降低食管嗜酸性粒細胞數量，但是癥狀未能得到控制。Res