蛋白質(zhì)多肽類藥物傳遞的研究進(jìn)展

1、 Recent Advances in R/D Protein and Peptide Drug Delivery 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì) / 多肽類藥物傳遞的研究進(jìn)展多肽類藥物傳遞的研究進(jìn)展 1 背背 景景2 蛋蛋 白白 質(zhì)質(zhì) / 肽肽 類類 藥藥 物物 傳傳 遞遞 存存 在在 的的 問(wèn)問(wèn) 題題3 新新 型型 蛋蛋 白白 質(zhì)質(zhì) / 肽肽 類類 藥藥 物物 與與 制制 劑劑 的的 研研 發(fā)發(fā) 4 蛋蛋 白白 質(zhì)質(zhì) / 肽肽 類類 藥藥 物物 進(jìn)進(jìn) 入入 人人 體體 的的 新新 給給 藥藥 途途 徑徑 人類基因組計(jì)劃人類基因組計(jì)劃 ( Human Genome Project ) 1990.10 - 20

2、03.3 1990.10 - 2003.3 美國(guó)美國(guó), , 英國(guó)英國(guó), , 法國(guó)法國(guó), , 德國(guó)德國(guó), , 中國(guó)中國(guó), , 日本日本 完成人類基因組完成人類基因組 DNA DNA 的的 30 30 億個(gè)堿基對(duì)億個(gè)堿基對(duì) ( ( bases) bases) 的測(cè)序的測(cè)序 中國(guó)承擔(dān)中國(guó)承擔(dān) 1% 1% 人類基因測(cè)序任務(wù)人類基因測(cè)序任務(wù) (“ (“中國(guó)卷中國(guó)卷”)”) 人類第一次在分子水平上全面地認(rèn)識(shí)自我人類第一次在分子水平上全面地認(rèn)識(shí)自我 人類生命科學(xué)研究進(jìn)入一個(gè)嶄新的時(shí)代人類生命科學(xué)研究進(jìn)入一個(gè)嶄新的時(shí)代 - 后基因組時(shí)代后基因組時(shí)代 ( post - genome era )二十一世紀(jì)的生物醫(yī)

3、藥領(lǐng)域?qū)l(fā)生革命性的變化二十一世紀(jì)的生物醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)l(fā)生革命性的變化以蛋白質(zhì)以蛋白質(zhì) / 肽為基礎(chǔ)的創(chuàng)新藥物肽為基礎(chǔ)的創(chuàng)新藥物 - 基因治療藥物基因治療藥物 基因工程藥物基因工程藥物 基因工程疫苗基因工程疫苗 (gene vaccine , DNA vaccine) ) 反義寡核酸藥物反義寡核酸藥物 將被迅速地研究開(kāi)發(fā)將被迅速地研究開(kāi)發(fā)FDA 已已 批批 準(zhǔn)準(zhǔn) 417 個(gè)個(gè) protein / peptide 藥藥 物物 / 疫疫 苗苗 干擾素干擾素 Interferon 白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素 Interleukin-2 生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子 KGF 集落刺激因子集落刺激因子 GM-CSF 凝血因子

4、凝血因子 BeneFIX 重組胰島素重組胰島素 Humulin 重組人生長(zhǎng)激素重組人生長(zhǎng)激素 rhFSH 單克隆抗體單克隆抗體 Zenapax 多克隆抗體多克隆抗體 Thymoglobulin 基基 因因 工工 程程 藥藥 物物 的的 化化 學(xué)本學(xué)本 質(zhì)質(zhì) 是是 蛋蛋 白白 質(zhì)質(zhì) 或或 肽肽蛋蛋 白白 質(zhì)質(zhì) 和和 肽肽Protein and PeptideProteins and Peptide 蛋蛋 白白 質(zhì)質(zhì) 和和 肽肽 Polypeptides composed of covalently linked amino acids 肽肽 由由 氨氨 基基 酸酸 以以 共共 價(jià)價(jià) 鍵鍵 結(jié)結(jié)

5、合合 而而 成成 Polypeptides with 40 amino acids are called peptides 40 amino acids are called proteins 40 個(gè)個(gè) 氨氨 基基 酸酸 ： 蛋蛋 白白 質(zhì)質(zhì) Function of a protein determined by its non-covalent 3D structure 蛋蛋 白白 質(zhì)質(zhì) 的的 功功 能能 ： 三三 維維 結(jié)結(jié) 構(gòu)構(gòu)Amino AcidsH3N+OORH 氨基氨基 羧基羧基 側(cè)鏈側(cè)鏈PolypeptidesOR3HNHOR4HH3N+OR1HNHOR2HNHO 40 ami

6、no acid肽 鍵 肽 鍵Protein StructureFold Mixed / Helix / 混合型混合型 折疊型折疊型免疫球蛋白免疫球蛋白螺旋型螺旋型血紅蛋白血紅蛋白Classes of Protein / Polypeptide Pharmacueticals Vaccines 疫苗疫苗 (peptides, parts of proteins, killed bacteria, etc.) Polypeptides 多肽多肽 (oxytocin 腦垂體激素腦垂體激素, pitocin 催產(chǎn)素催產(chǎn)素) Blood products (Factor X, Factor VIII 凝

7、血因子凝血因子, 基因療治血基因療治血 友病友病, gamma globulin, serum albumin) Recombinant therapeutic proteins 重組治療蛋白質(zhì)重組治療蛋白質(zhì) (herceptin 單克隆抗體單克隆抗體, humulin 重組胰島素重組胰島素, alferon 干擾素干擾素, etc.) 蛋蛋 白白 質(zhì)質(zhì) / 多多 肽肽 類類 藥藥 物物 分分 類類Vaccines 疫苗疫苗 Diptheria 白喉?xiàng)U菌白喉?xiàng)U菌 (Corynebacterium diphtheriae) - diptheria toxin Tetanus破傷風(fēng)破傷風(fēng)(Clos

8、tridium tetani) - tetanus toxin Whooping cough 百日咳百日咳(Bordetella pertussis,) - acullelar extractTetanus Toxin 破傷風(fēng)破傷風(fēng)毒素片段毒素片段 折疊型折疊型 Therapeutic Protein / Peptide Insulin (diabetes) 胰島素胰島素 ( 糖尿病糖尿病 51 amino acid ) Interferon b 干擾素干擾素 b (relapsing MS, 多發(fā)性硬化癥多發(fā)性硬化癥) Interferon g 干擾素干擾素 g (granulomatous

9、, 肉芽瘤肉芽瘤) TPA 組織多肽抗原組織多肽抗原 Activase (heart attack, 心臟病發(fā)作心臟病發(fā)作)Therapeutic Protein / Peptide Actimmune (If g 干擾素干擾素) Activase (TPA, 組織多肽抗原組織多肽抗原) BeneFix (F IX, 凝血因子凝血因子IX,血友病血友病B型型 治療治療) Betaseron (If b, 干擾素干擾素, 多發(fā)性硬化癥多發(fā)性硬化癥緩和期緩和期, 復(fù)發(fā)期復(fù)發(fā)期) Humulin 重組胰島素重組胰島素 Novolin 重組胰島素重組胰島素 Regranex (PDGF, 血小板衍生生

10、長(zhǎng)因子血小板衍生生長(zhǎng)因子) Novoseven (F VIIa 重組凝血因子重組凝血因子) Epogen 紅細(xì)胞生成素紅細(xì)胞生成素 Intron-A( 干擾素干擾素, 毛細(xì)胞白血病毛細(xì)胞白血病, 生殖器疣生殖器疣 , 乙肝乙肝, 丙肝丙肝, AIDS) Neupogen 白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素 Pulmozyme 重組脫氧核糖核酸酶重組脫氧核糖核酸酶 Infergen 干擾素干擾素, 慢性丙肝慢性丙肝 What is Gene Delivery ? 什什 么是么是 基基 因因 傳傳 遞遞 ?To deliver DNA plasmid 傳傳 遞遞 質(zhì)質(zhì) 粒粒 into cells to aris

11、e therapeutic effectssuch as induction 誘誘 導(dǎo)導(dǎo) enhancement 促促 進(jìn)進(jìn) （抗（抗 體體 的的 生生 成）成）or blocking of protein expression 阻阻 礙礙 蛋蛋 白白 質(zhì)質(zhì) 基基 因因 表表 達(dá)達(dá) （ 阻阻 斷斷 復(fù)復(fù) 制）制）Why is a Gene Carrier Essential for Gene Delivery ? 為什么基因載體對(duì)基因傳遞是重要的為什么基因載體對(duì)基因傳遞是重要的 ?DNA itself cannot diffuse 擴(kuò)擴(kuò) 散散 through cell membrane bec

12、ause of its negative charge 負(fù)負(fù) 電電 荷荷 cell membrane also has negative chargeNaked 無(wú)無(wú) 保保 護(hù)護(hù) 的的 DNA is rapidly degraded by DNase in blood or cellular lysosome 血血 或或 細(xì)細(xì) 胞胞 中中 的的 溶溶 酶酶 體體The Problem with Protein / peptide 蛋蛋 白白 質(zhì)質(zhì) / 肽肽 存存 在在 的的 問(wèn)問(wèn) 題題The Problem with Protein / peptide ( 1 ) (in vivo - in

13、the body) Very large and unstable molecules 分分 子子 大大 , 不不 穩(wěn)穩(wěn) 定定 Easily destroyed 破破 壞壞 /eliminated 消消 除除 by the body Easily destroyed 破破 壞壞 by relatively mild storage conditions 不不 嚴(yán)嚴(yán) 格格 的的 儲(chǔ)儲(chǔ) 藏藏 條條 件件 Hard to obtain in large quantities 大大 量量 制制 備備 困困 難難The Problem with Protein / Peptide ( 2 )(in vi

14、vo - in the body) Elimination 消消 除除 by B and T cells Proteolysis 蛋蛋 白白 質(zhì)質(zhì) 水水 介介 by endo/exo peptidases 肽肽 酶酶 Small proteins ( 30 kD ) filtered out by the kidneys 腎腎 very quickly Unwanted allergic reactions 過(guò)過(guò) 敏敏 反反 應(yīng)應(yīng) may develop (even toxicity)The Problem with Protein / Peptide ( 3 ) (in vitro - in

15、 the bottle 瓶子瓶子 ) Denaturation 變變 性性 Aggregation 聚聚 合合 Precipitation 沉沉 淀淀 Adsorption 吸吸 附附 Deamidation 脫脫 酰酰 胺胺 Oxidation 氧氧 化化 Disulfide exchange 二二 硫硫 化化 物物 交交 換換 Proteolysis 蛋蛋 白白 質(zhì)質(zhì) 水水 介介 Noncovalent 非共價(jià)的非共價(jià)的 Covalent 共價(jià)的共價(jià)的Protein / Peptide New Formulation Protein sequence 序序 列列 modification

16、(site directed mutagenisis 誘誘 變變) 解解 決決 穩(wěn)穩(wěn) 定定 性性 問(wèn)問(wèn) 題題 PEGylation PEG 化化 延延 長(zhǎng)長(zhǎng) T 1/2 Proteinylation 蛋蛋 白白 質(zhì)質(zhì) 化化 延長(zhǎng)延長(zhǎng) T 1/2 靶靶 向向 Microsphere 微微 球球 / Nanosphere encapsulation 微微 囊囊 Micelles 膠膠 束束 控控 制制 釋釋 放放 靶靶 向向 Formulating with permeabilizers 滲滲 透透 劑劑 提提 高高 生生 物物 利利 用度用度新新 型型 蛋蛋 白白 質(zhì)質(zhì) / 肽肽 類類 藥藥 物

17、物 與與 制制 劑劑 的的 研研 發(fā)發(fā)Site Directed Mutagenesis 誘誘 變變 Allows amino acid substitutions 氨氨 基基 酸酸 取取 代代 at specific sites in a protein Protein engineering 蛋蛋 白白 質(zhì)質(zhì) 工工 程程 (size, shape, etc.)Site Directed Mutagenesis 誘誘 變變E343H亞鐵螯合酶亞鐵螯合酶 在特殊部位用在特殊部位用 半胱氨酸取代半胱氨酸取代 (置換置換) 形成二硫化物形成二硫化物 提高穩(wěn)定性提高穩(wěn)定性PEGylation PEG

18、 化化 PEG is a non-toxic, hydrophilic 親水性親水性 FDA approved, uncharged polymer 沒(méi)有負(fù)荷的聚合物沒(méi)有負(fù)荷的聚合物 Increases in vivo half life (4 - 400 X) 肺遞釋肺遞釋 PEG GCSF ( 粒細(xì)胞集落刺激因子：化療，血液病粒細(xì)胞集落刺激因子：化療，血液病) 生物利用度生物利用度 3.0 % 11.5 % Decreases immunogenicity 降低免疫性降低免疫性 Increases protease resistance 增加對(duì)蛋白酶的抵抗增加對(duì)蛋白酶的抵抗 Increas

19、es solubility & stability 提高溶解度和穩(wěn)定性提高溶解度和穩(wěn)定性聚乙二醇聚乙二醇( PEG ) 分子中一個(gè)或多個(gè)分子與蛋白質(zhì)或肽發(fā)生化學(xué)結(jié)合分子中一個(gè)或多個(gè)分子與蛋白質(zhì)或肽發(fā)生化學(xué)結(jié)合Peptide-PEG monomers 單體單體PeptidePEG Hydrophobic block 親脂性區(qū)親脂性區(qū)Hydrophilic block 親水性區(qū)親水性區(qū)OR3HNHOR4HH3N+OR1HNHOR2HNHOCH-CH-CH-CH-CH-CH-CH-CH-CH-CH | | | | | | | | | |OH OH OH OH OH OH OH OH OH O

20、H聚乙二醇聚乙二醇 ( PEG ) 分子中一個(gè)或多個(gè)分子與分子中一個(gè)或多個(gè)分子與 蛋白質(zhì)或肽發(fā)生化學(xué)結(jié)合蛋白質(zhì)或肽發(fā)生化學(xué)結(jié)合 長(zhǎng)循環(huán)長(zhǎng)循環(huán)PEGylation ( PEG 化化)+CH-CH-CH-CH-CH-CH-CH-CH-CH-CH | | | | | | | | | |OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH聚乙二醇聚乙二醇 ( PEG ) 分子中一個(gè)或多個(gè)分子與蛋白質(zhì)或肽發(fā)生化學(xué)結(jié)合分子中一個(gè)或多個(gè)分子與蛋白質(zhì)或肽發(fā)生化學(xué)結(jié)合 長(zhǎng)循環(huán)長(zhǎng)循環(huán)Mixed / Pulmonary Delivery PEG-GCSF Compound BioavailabilityGCS

21、F ( 18.8 kDa ) 3.0 %PEG-G-CSF ( 81.5 kDa ) 11.5 %PEG-G-CSF ( 146.8 kDa ) 3.4 % PEG-GCSF 粒粒 細(xì)細(xì) 胞胞 集集 落落 刺刺 激激 因因 子子 肺肺 部部 傳傳 遞遞PEG BiopharmaceuticalsADAGEN ONCASPAR PEG-INTRON干 擾 素PEGASYS干 擾 素 NEULAST PEGVISOMANT MACUGEN CDP 870 CDP 860 CERAProteinylation 蛋白質(zhì)化蛋白質(zhì)化 Attachment 配配 置置 of additional or se

22、condary (nonimmunogenic 不不 會(huì)會(huì) 產(chǎn)產(chǎn) 生生 免免 疫疫 性性 的的) protein for in vivo protection 體體 內(nèi)內(nèi) 保保 護(hù)護(hù) increases in vivo half life (10X) 延延 長(zhǎng)長(zhǎng) T 1/2 Cross-linking with Serum Albumin 血血 清清 白白 蛋蛋 白白 Cross-linking or connecting by protein engineering 蛋蛋 白白 質(zhì)質(zhì) 工工 程程 with antibody fragments 抗抗 體體 片片 段段Proteinylatio

23、n 蛋蛋 白白 質(zhì)質(zhì) 化化+Protein Drug ScFv (antibody)主主 動(dòng)動(dòng) 靶靶 向向Peptide Synthesis激激 活活 未未 保保 護(hù)護(hù) 的的 肽肽肽肽 鍵鍵Microsphere Encapsulation 微微 囊囊 提提 高高 穩(wěn)穩(wěn) 定定 性性控控 制制 釋放釋放 速速 度度Encapsulation Process involves encapsulating protein 蛋蛋 白白 質(zhì)質(zhì) or peptide 肽肽 drugs in small porous particles 多多 孔孔 性性 粒粒 子子 for protection from

24、“insults” 避避 免免 損損 害害 and for sustained release 緩緩 釋釋 Two types of microspheres Nonbiodegradable 非非 生生 物物 可可 降降 介介 Biodegradable 生生 物物 可可 降降 介介 PLGA (polylactic-co-glycolic acid)Microsphere Release 微微 球球 的的 釋釋 放放 Hydrophilic 親親 水水 (i.e. gelatin) best for burst release 爆爆 破破 釋釋 放放 Hydrophobic 疏疏 水水 (

25、i.e. PLGA) good sustained release (esp. vaccines) 緩緩 慢慢 釋釋 放放 tends to denature proteins 變變 性性 蛋蛋 白白 質(zhì)質(zhì) Hybrid 混混 雜雜 (amphipathic 兩兩 性性 分分 子子) good sustained release 緩緩 慢慢 釋釋 放放 keeps proteins native/active 保保 持持 天天 然然 活活 性性 Peptide Micelles ( 膠膠 束束 ) 離離 子子 型型 聚合聚合 物物 膠膠 體體 給給 藥藥 體體 系系15 50 nm載體材料載體

26、材料: :水溶性水溶性A A 端端 : : PEGPEG鏈鏈B B 端端 : : 離子型鏈離子型鏈 ( (聚甲基丙烯酸等聚甲基丙烯酸等) )靜電吸附靜電吸附, , 氫鍵氫鍵與藥物結(jié)合成疏水與藥物結(jié)合成疏水 內(nèi)核內(nèi)核, , 水中形成水中形成納米膠束納米膠束能最大程度地保持能最大程度地保持蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)/ /肽的生物肽的生物活性活性Peptide Micelles10 50 nmNanoparticles for Vaccine 納納 米米 疫疫 苗苗 Delivery within Dendritic Cells 樹(shù)樹(shù) 突突 狀狀 細(xì)細(xì) 胞胞 Dendritic Cells (s 樹(shù)樹(shù) 突突 狀狀

27、 細(xì)細(xì) 胞胞 ) sentries of the body 機(jī)體的機(jī)體的“崗哨崗哨 ”，體內(nèi)功能最強(qiáng)的，體內(nèi)功能最強(qiáng)的“抗原提呈細(xì)胞抗原提呈細(xì)胞” Eat pathogens 捕捉病原體捕捉病原體 and present their antigens to T cells 激發(fā)有抗原受體的激發(fā)有抗原受體的T細(xì)胞細(xì)胞 Secrete cytokines 分泌細(xì)胞因子分泌細(xì)胞因子 to direct immune responses 產(chǎn)生免疫應(yīng)答產(chǎn)生免疫應(yīng)答Nanoparticles for Vaccine 納納 米米 疫疫 苗苗 Mimic pathogens surface character

28、istics 納納 米米 粒粒 模模 仿仿 病病 原原 體體 表表 面面 性性 質(zhì)質(zhì) Antigen for controlled delivery within Dendritic Cells 被被 吞吞 噬噬 進(jìn)進(jìn) 入入 樹(shù)樹(shù) 突突 狀狀 細(xì)細(xì) 胞胞 中，在中，在 樹(shù)樹(shù) 突突 狀狀 細(xì)細(xì) 胞胞 中控中控 制制 釋釋 放放 “ 抗抗 原原 ” Selective activation of cytokine genes in Dendritic Cells 選選 擇擇 性性 激激 活活 細(xì)細(xì) 胞胞 因因 子子 基基 因因 ，產(chǎn)，產(chǎn) 生生 免免 疫疫 應(yīng)應(yīng) 答答 Applications in

29、 Therapeutic Vaccines ( Cancer, AIDS, HBV, HCV 治治 療療 疫疫 苗苗: 腫腫 瘤瘤 ,艾艾 滋滋, 乙乙 肝肝, 丙丙 肝肝 )Polymeric Nanoparticle Uptake by Human DCs: Confocal Image 共共 焦焦 圖圖 像像Protein / Peptide Drug Delivery Parenteral (injection) 非非 胃胃 腸腸 道道 Pulmonary 肺肺 部部 Oral or nasal delivery 口口 或或 鼻鼻 腔腔 Patch or transdermal rou

30、te 皮皮 膚膚 Other routes Rectal/Vaginal 直直 腸腸 / 陰陰 道道 Ocular 眼眼 睛睛蛋蛋 白白 質(zhì)質(zhì) / 肽肽 類類 藥藥 物物 傳傳 遞遞 的的 新新 途途 徑徑 ( 1 )Parenteral Delivery Intravenous Intramuscular SubcutaneousRoute of delivery for 95% of protein / peptide由兩個(gè)二硫鍵連接的A鏈(21)和B鏈(30)共 51個(gè)氨基酸組成Protein / Peptide Drug Delivery蛋蛋 白白 質(zhì)質(zhì) / 肽肽 類類 藥藥 物物 傳

31、傳 遞遞 的的 新新 途途 徑徑 ( 2 ) Parenteral (injection) 非非 胃胃 腸腸 道道 Pulmonary 肺肺 部部 Oral or nasal delivery 口口 或或 鼻鼻 腔腔 Patch or transdermal route 皮皮 膚膚 Other routes Rectal / Vaginal 直直 腸腸 / 陰陰 道道 Ocular 眼眼 睛睛Pulmonary 1 0 0 M 2 肺血流量肺血流量 5 0 0 ml / minExubera Insulin Delivery System 吸吸 入入 Nektar Therapeutics /

32、 Pfizer / Aventis Co.Insulin MW 5700 51 個(gè)個(gè) 氨氨 基基 酸酸 組組 成成Inhaled short acting insulin Treatment of type 1 and type 2 diabetes 糖糖 尿尿 病病Exubera Insulin Delivery SystemFDA 2006. 1 .26. 批批 準(zhǔn)準(zhǔn) 上上 市市基因重組人胰島素干粉基因重組人胰島素干粉 23 mTmax : 吸入吸入 49 分鐘分鐘 (3090 分鐘分鐘) 注射注射 105分鐘分鐘 (60240 分鐘分鐘)B A : 10 % - 20 %Exubera

33、Insulin Delivery System液體氣霧劑液體氣霧劑 液滴液滴 2 3 m 激光孔噴嘴激光孔噴嘴 含賦料微粒含賦料微粒 5 30 m 氣流動(dòng)力學(xué)氣流動(dòng)力學(xué) 1 5 mPulmonary Insulin Delivery System 電子控制液體霧化電子控制液體霧化 液滴液滴 2 3 m Protein / Peptide Drug Delivery Parenteral (injection) Pulmonary Oral or nasal delivery Patch or transdermal route Other routesRectal / VaginalOcula

34、r蛋蛋 白白 質(zhì)質(zhì) / 肽肽 類類 藥藥 物物 傳傳 遞遞 的的 新新 途途 徑徑 ( 3 )Oral Insulin (Oralin) 口腔噴霧劑口腔噴霧劑 Bucchal aerosol delivery system developed by Generex Insulin 胰島素胰島素 is absorbed through thin tissue layers in mouth and throat Insulin is formulated with a variety of additives 促促 透透 劑劑 and stabilizers 穩(wěn)穩(wěn) 定定 劑劑 to preven

35、t denaturation 防防 止變止變 性性 on aerosolization and to stabilize aerosol particlesOral Insulin (Oralin) 口口 腔腔 粘粘 膜膜 吸吸 收收C max 30 C ss 120 C min 240 BA 8 %起效快于皮下注射起效快于皮下注射 關(guān)注對(duì)口腔頰粘膜的刺激性？關(guān)注對(duì)口腔頰粘膜的刺激性？ 研發(fā)階段研發(fā)階段 (美美, 加加)國(guó)內(nèi)國(guó)內(nèi) 1996 - 2005 年 噴舌下pH Sensitive Microspheres Gel/Microsphere system with polymethacry

36、lic acid + PEG (聚甲基丙烯酸聚甲基丙烯酸 + PEG) In stomach (pH 2) pores in the polymer shrink 收收 縮，縮， 不不 釋釋 放放 and prevent protein release 避避 免免 胃胃 酸酸 破破 壞壞 In neutral pH (found in intestine) the pores swell 膨膨 張張 and release protein 結(jié)結(jié) 腸腸 釋釋 放放 含含 胰胰 蛋蛋 白白 酶酶 抑抑 制制 劑劑pH 敏敏 感感 型型 微微 球球Oral Delivery by Microsphe

37、repH 2 pH 7Patch DeliveryPatch Delivery B A 1 % Nasal Spray 鼻腔長(zhǎng)度鼻腔長(zhǎng)度 : 12 15 cm總表面積總表面積 : 150 cm2毛細(xì)血管豐富毛細(xì)血管豐富吸收迅速吸收迅速 使用方便使用方便 依從性好依從性好 生物利用度高生物利用度高降鈣素降鈣素 ( ( micacalcinmicacalcin nasal spray nasal spray ）已獲美國(guó)已獲美國(guó) FDA FDA 批準(zhǔn)上市。批準(zhǔn)上市。 BA 3 %.BA 3 %. Osteogenic Growth Peptid (OGP) Nasal Spray 成成 骨骨 生生 長(zhǎng)長(zhǎng) 肽肽 鼻鼻 腔腔 給給 藥藥 系系 統(tǒng)統(tǒng) 14 14 氨氨 基基 酸酸 多多 肽肽 預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥, ,促進(jìn)骨質(zhì)愈合促進(jìn)骨質(zhì)愈合 安全安全 有效有效 高效高效 浙浙 江江 省省 醫(yī)醫(yī) 學(xué)學(xué) 科科 學(xué)學(xué) 院院 藥藥 物物 研研 究究 所所 研研 發(fā)發(fā)Transdermal Patches Patch is coated with small needles that penetrate the dermal layer Proteins imbedded 埋埋 入入 the needles 微微 針針 Proteins diffuse d