吉西他濱使用說(shuō)明書(shū)

1、吉西他濱使用說(shuō)明書(shū)健擇 gemzar 制造商 : 禮來(lái) (lilly)成份 : 鹽酸吉西他濱 gemcitabine hcl 適應(yīng)癥 : 本品可用于治療以下疾?。壕窒尥砥诨蛞艳D(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌；局限晚期或已轉(zhuǎn)移的胰腺癌。吉西他濱與紫杉醇聯(lián)合可用于治療經(jīng)輔助/新輔助化療后復(fù)發(fā)、不能切除的、局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。除非臨床上有禁忌，否則既往化療中應(yīng)使用過(guò)蒽環(huán)類(lèi)抗生素。用法用量 ：成人：非小細(xì)胞肺癌單藥治療：吉西他濱的推薦劑量為1000 mg/m2，靜脈滴注30 分鐘。每周給藥1 次，治療3 周后休息 1 周。重復(fù)上述的4 周治療周期。根據(jù)患者對(duì)吉西他濱的耐受性可考慮在每個(gè)治療周期或一個(gè)治療周期內(nèi)降

2、低劑量。聯(lián)合治療 ：吉西他濱與順鉑聯(lián)合治療有2 種治療方案：3 周療法和 4 周療法。3 周療法：吉西他濱的推薦劑量為1250 mg/m2，靜脈滴注30 分鐘。每 21 天治療周期的第1 天和第 8 天給藥。根據(jù)患者對(duì)吉西他濱的耐受性可考慮在每個(gè)治療周期或一個(gè)治療周期內(nèi)降低劑量。4 周療法：吉西他濱的推薦劑量為1000 mg/m2，靜脈滴注30 分鐘。每 28 天治療周期的第1 天、第 8 天和第 15 天給藥。根據(jù)患者對(duì)吉西他濱的耐受性可考慮在每個(gè)治療周期或一個(gè)治療周期內(nèi)降低劑量。胰腺癌 ：吉西他濱推薦劑量為1000 mg/m2，靜脈滴注30 分鐘。每周1 次，連續(xù) 7 周，隨后休息1 周。

3、隨后的治療周期改為4 周療法：每周1 次給藥，連續(xù)治療3 周，隨后休息1 周。根據(jù)患者對(duì)吉西他濱的耐受性可考慮在每個(gè)治療周期或一個(gè)治療周期內(nèi)降低劑量。乳腺癌 ：推薦吉西他濱與紫杉醇聯(lián)合給藥。在每21 天治療周期的第1 天給予紫杉醇（ 175 mg/m2） ，靜脈滴注約 3 小時(shí)，隨后在第1 天和第 8 天給予吉西他濱（1250 mg/m2） ，靜脈滴注30 分鐘。根據(jù)患者對(duì)吉西他濱的耐受性可考慮在每個(gè)治療周期或一個(gè)治療周期內(nèi)降低劑量。在接受吉西他濱紫杉醇聯(lián)合化療之前，患者的粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)應(yīng)至少為1500 x 106/l。毒性監(jiān)測(cè)和根據(jù)毒性進(jìn)行的劑量調(diào)整因非血液毒性進(jìn)行的劑量調(diào)整：使用吉西他濱的

4、患者應(yīng)定期進(jìn)行肝、腎功能的臨床常規(guī)檢查，以檢測(cè)是否發(fā)生非血液學(xué)毒性。根據(jù)患者對(duì)吉西他濱的耐受性可考慮在每個(gè)治療周期或一個(gè)治療周期內(nèi)降低劑量。通常，對(duì)于除惡心 /嘔吐外的嚴(yán)重 （3 或 4 級(jí)）的非血液學(xué)毒性，應(yīng)停止吉西他濱治療或由醫(yī)生判斷減量治療。根據(jù)臨床醫(yī)生的意見(jiàn)可考慮停止治療直至毒性反應(yīng)消失。對(duì)于順鉑、卡鉑和紫杉醇在聯(lián)合給藥時(shí)的劑量調(diào)整，請(qǐng)參照相關(guān)產(chǎn)品的說(shuō)明書(shū)。因血液學(xué)毒性進(jìn)行的劑量調(diào)整治療周期開(kāi)始：對(duì)于所有適應(yīng)癥，每次使用吉西他濱前，必須對(duì)患者進(jìn)行血小板和粒細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查。在每個(gè)治療周期開(kāi)始前，患者的粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)應(yīng)不少于1500 x 106/l，且血小板計(jì)數(shù)需達(dá)到10 萬(wàn) x 106/l

5、。治療周期內(nèi)：治療周期內(nèi)吉西他濱的劑量調(diào)整應(yīng)該根據(jù)下面的內(nèi)容進(jìn)行：吉西他濱單獨(dú)用藥或與順鉑聯(lián)合用藥治療非小細(xì)胞肺癌和胰腺癌時(shí)，治療周期內(nèi)的劑量調(diào)整粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù) 1000 106/l且血小板計(jì)數(shù) 10 萬(wàn) 106/l時(shí)，給予吉西他濱的標(biāo)準(zhǔn)劑量；粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)為500-1000 106/l， 或血小板計(jì)數(shù)5 - 10 萬(wàn) 106/l時(shí)，給予吉西他濱標(biāo)準(zhǔn)劑量的75% ；中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)500 106/l，或血小板計(jì)數(shù)1200 106/l，且血小板計(jì)數(shù) 7.5 萬(wàn) 106/l時(shí)，給予吉西他濱的標(biāo)準(zhǔn)劑量；粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)為1000 -1200 106/l，或血小板計(jì)數(shù)為5 - 7.5 萬(wàn) 106/l時(shí)

6、，給予吉西他濱標(biāo)準(zhǔn)劑量的75% ；粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)為700 - 1000 106/l，且血小板計(jì)數(shù) 5 萬(wàn) 106/l時(shí)，給予吉西他濱標(biāo)準(zhǔn)劑量的50% ；中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)700 106/l，或血小板計(jì)數(shù)5 萬(wàn) 106/l時(shí)，應(yīng)停藥（在該治療周期內(nèi)，在粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)未恢復(fù)到至少500 x 106/l，血小板計(jì)數(shù)未恢復(fù)到至少5 萬(wàn) x 106/l時(shí)，不能恢復(fù)治療） 。對(duì)于所有適應(yīng)癥，按血液學(xué)毒性對(duì)相隨的下一治療周期進(jìn)行的劑量調(diào)整：出現(xiàn)下列血液學(xué)毒性時(shí)，吉西他濱的劑量應(yīng)當(dāng)減少至最初治療周期使用劑量的75% 。粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)500 106/l，持續(xù) 5 天以上；粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù) 100 106/l，持續(xù)

7、 3 天以上；發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥；血小板 2.5 萬(wàn) 106/l。由于毒性治療周期延遲1 周以上。給藥方法 ：吉西他濱在輸液期間耐受性很好，給藥方便。如果發(fā)生外滲，應(yīng)立即停止輸液，更換血管重新開(kāi)始輸液。給藥后應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行密切觀察。若發(fā)生非靜脈途徑給藥，必須立即停止給藥。制備、處置和其它操作特別注意事項(xiàng)操作：制備和處置輸液時(shí)，必須閱讀細(xì)胞抑制劑的常規(guī)操作安全注意事項(xiàng)。應(yīng)在安全箱中處理輸液，穿著防護(hù)服和佩戴防護(hù)手套。如果沒(méi)有安全箱還應(yīng)佩戴防護(hù)面罩和防護(hù)眼鏡。如果所制備溶液與眼睛接觸，可能引起嚴(yán)重的刺激，應(yīng)立即用水徹底沖洗眼睛。如果持續(xù)刺激，應(yīng)咨詢(xún)醫(yī)生。如果溶液濺到皮膚上，應(yīng)用水徹底沖洗。重新溶

8、解（和進(jìn)一步稀釋?zhuān)邕m用）操作指導(dǎo)：濃度為 9 mg/ml （0.9% ）的氯化鈉注射液（不含防腐劑）是唯一被允許用于重新溶解吉西他濱無(wú)菌粉末的溶液。根據(jù)藥物的溶解性，重新溶解后吉西他濱濃度不應(yīng)超過(guò) 40 mg/ml 。如果重新溶解溶液濃度大于40 mg/ml ，可能會(huì)導(dǎo)致藥物溶解不完全，應(yīng)該避免。重新溶解及進(jìn)一步稀釋靜脈滴注用吉西他濱時(shí)應(yīng)無(wú)菌操作。重新溶解時(shí)，將5 ml 濃度為 9 mg/ml （0.9% ）的無(wú)菌無(wú)防腐劑的氯化鈉注射液加入到200 mg 規(guī)格的小瓶中或?qū)?25 ml 濃度為 9 mg/ml （0.9% ）的無(wú)菌無(wú)防腐劑的氯化鈉注射液加入到1000 mg 規(guī)格的小瓶中。重新溶

9、解后溶液的總體積分別是5.26 ml （200 mg 規(guī)格）或 26.3 ml （1000 mg 規(guī)格）。溶解后得到吉西他濱的濃度是 38 mg/ml ，計(jì)算時(shí)包括了凍干粉的排水體積。震搖至溶解?？梢杂? mg/ml （0.9% ）無(wú)菌無(wú)防腐劑的氯化鈉注射液進(jìn)一步稀釋。重新溶解的溶液是澄清無(wú)色至淡黃色的液體。注射用藥品溶液在使用前需檢查是否存在不溶性顆粒物和是否褪色。如果發(fā)現(xiàn)有顆粒物，則不能使用。任何未使用過(guò)的產(chǎn)品或廢棄物都應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)匾筇幹?。特殊人群腎或肝損傷患者：對(duì)于肝或腎功能不全的患者，應(yīng)當(dāng)慎用吉西他濱，因?yàn)殛P(guān)于這類(lèi)患者的臨床研究資料還不夠充分，尚不能據(jù)此得出明確的推薦劑量（見(jiàn)【注意事項(xiàng)

10、】和【藥代動(dòng)力學(xué)】） 。藥物過(guò)量 ：對(duì)吉西他濱過(guò)量尚無(wú)解毒劑。曾有報(bào)告單次靜脈給藥5700 mg/m2，輸注時(shí)間在30 分鐘以上，所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)是臨床上可接受的。臨床一旦懷疑有過(guò)量情況，應(yīng)對(duì)血液學(xué)指標(biāo)進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)，必要時(shí)對(duì)患者進(jìn)行支持治療。禁忌 ：禁用于對(duì)吉西他濱或任何輔料高度過(guò)敏的患者。吉西他濱禁與放射治療同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用（由于輻射敏化和發(fā)生嚴(yán)重肺及食道纖維樣變性的危險(xiǎn)）。在嚴(yán)重腎功能不全的患者中禁止聯(lián)合應(yīng)用吉西他濱與順鉑。警告 ：如果吉西他濱與放射治療連續(xù)給予，由于嚴(yán)重輻射敏化的可能性，吉西他濱化療與放射治療的間隔至少 4 周。如果患者情況允許可縮短間隔時(shí)間。已證明滴注藥物時(shí)間延長(zhǎng)和增加用

11、藥頻率可增加藥物的毒性。吉西他濱可抑制骨髓，引起貧血、白細(xì)胞減少和血小板減少。血小板減少常常是嚴(yán)重的，有時(shí)需要輸注血小板。高敏反應(yīng)：曾報(bào)告極個(gè)別人發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。注意事項(xiàng) ：延長(zhǎng)輸液時(shí)間和增加給藥頻率都可能增加毒性。血液學(xué)毒性：吉西他濱可能引起骨髓功能抑制，應(yīng)用后可出現(xiàn)白細(xì)胞減少、血小板減少和貧血。患者在每次接受吉西他濱治療前，必須監(jiān)測(cè)血小板、白細(xì)胞、粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。當(dāng)證實(shí)有藥物引起的骨髓抑制時(shí)，應(yīng)暫停化療或修改治療方案（見(jiàn)【用法用量】） 。然而，骨髓抑制持續(xù)時(shí)間短，通常不需降低劑量，很少有停止治療情況發(fā)生。停用吉西他濱后，外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)可能繼續(xù)下降。骨髓功能受損的患者，用藥應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。與其它的抗腫瘤

12、藥物配伍進(jìn)行聯(lián)合或序貫化療時(shí)，應(yīng)考慮對(duì)骨髓抑制作用的蓄積。肝功能不全：給已經(jīng)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的患者或既往有肝炎、酗酒或肝硬化病史的患者使用吉西他濱，可能會(huì)導(dǎo)致潛在肝功能不全惡化。應(yīng)定期對(duì)患者進(jìn)行腎和肝功能（包括病毒學(xué)檢查）的實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)。由于沒(méi)有從臨床研究中獲得關(guān)于這些患者群明確劑量推薦的充分信息，因此，對(duì)于有肝功能不全或腎功能損傷的患者，應(yīng)該慎用吉西他濱，因?yàn)殛P(guān)于這類(lèi)患者的臨床研究資料還不夠充分，尚不能據(jù)此得出明確的推薦劑量。（見(jiàn)【用法用量】 ） 。同步放化療：同步放化療（放化療一起應(yīng)用或者不同治療間的間隔 7 天） ：已報(bào)告有毒性反應(yīng)發(fā)生（詳細(xì)信息和推薦劑量見(jiàn)【藥物相互作用】） 。放療的同時(shí)給予1

13、000 mg/m2的吉西他濱可導(dǎo)致嚴(yán)重的肺或食管病變。如果吉西他濱與放射治療連續(xù)給予，由于嚴(yán)重輻射敏化的可能性，吉西他濱化療與放射治療的間隔至少4周。如果患者情況允許可縮短間隔時(shí)間?；钜呙?：不推薦接受吉西他濱治療的患者使用黃熱病疫苗和其它減毒活疫苗（見(jiàn)【藥物相互作用】） 。心血管系統(tǒng)：由于吉西他濱可引起心臟和/或心血管病癥， 因此具有心血管疾患病史的患者使用吉西他濱時(shí)要特別謹(jǐn)慎。肺 ：與吉西他濱治療相關(guān)的肺部癥狀，有時(shí)甚至是嚴(yán)重肺部癥狀（如肺水腫、間質(zhì)性肺炎或成人呼吸窘迫綜合征（ ards ）有所報(bào)告。這些癥狀的病因尚不清楚。一旦發(fā)生，應(yīng)考慮停用吉西他濱。早期采用支持治療措施可能有助于緩解病

14、情。腎臟 ：在使用吉西他濱的患者中少見(jiàn)有類(lèi)似溶血性尿毒癥綜合征（hus）的臨床表現(xiàn)（見(jiàn)【不良反應(yīng)】） 。若有微血管病性溶血性貧血的表現(xiàn)，如伴血小板減少癥的血色素迅速下降，血清膽紅素、肌酐、尿素氮、乳酸脫氫酶上升，應(yīng)立即停藥。停藥后，患者腎功能損傷可能為不可逆的，應(yīng)給予透析治療。生育能力 ：在對(duì)生育能力進(jìn)行的研究中發(fā)現(xiàn)，吉西他濱可引起雄性小鼠精子生成過(guò)少（請(qǐng)見(jiàn)臨床前安全性數(shù)據(jù)）。因此，要告知接受吉西他濱治療的男性，在治療期間和治療后6 個(gè)月不要生育，而且由于吉西他濱治療可能引起不育，因此應(yīng)告知男性治療前保存精子。鈉 ：規(guī)格為 200 mg/ 瓶的吉西他濱中含有鈉3.5 mg （1 mmol ）

15、，患者應(yīng)考慮控制鈉攝入。規(guī)格為 1000 mg/ 瓶的吉西他濱中含有鈉17.5 mg （7 天)- 數(shù)據(jù)分析顯示，在放療前后7 天以上的時(shí)間里應(yīng)用吉西他濱治療，不會(huì)使毒性增加，但可能出現(xiàn)放射記憶反應(yīng)。研究資料顯示，吉西他濱治療應(yīng)在放療急性反應(yīng)好轉(zhuǎn)以后或者放療結(jié)束至少 1 周之后才能進(jìn)行。目前已有靶組織出現(xiàn)放射損傷的報(bào)告(如食道炎、大腸炎和肺炎)，這些損傷與患者放療時(shí)同時(shí)或不同時(shí)應(yīng)用的吉西他濱相關(guān)。其他 ：由于存在引起全身性并可能是致命性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，因此，不推薦使用黃熱病疫苗和其它減毒活疫苗，特別是對(duì)免疫抑制患者。fda 妊娠分級(jí) ：d級(jí): 有明確證據(jù)顯示，藥物對(duì)人類(lèi)胎兒有危害性，但盡管如此，孕

16、婦用藥后絕對(duì)有益（例如用該藥物來(lái)挽救孕婦的生命，或治療用其他較安全的藥物無(wú)效的嚴(yán)重疾?。ＹA藏 /有效期 ：瓶未打開(kāi)前：室溫保存（ 15-30c） 。重新溶解的溶液：已證明本品重新溶解溶液的物理化學(xué)性質(zhì)在30c下 24小時(shí)內(nèi)保持穩(wěn)定。從微生物學(xué)觀點(diǎn)看，本品溶解后應(yīng)立即使用。如沒(méi)有立即使用，使用者有責(zé)任在使用前按使用過(guò)程中的儲(chǔ)存時(shí)間和條件保存藥品，通常在室溫條件下保存時(shí)間不超過(guò)24 小時(shí)，除非重新溶解（和進(jìn)一步稀釋?zhuān)邕m用）是在可控的并已驗(yàn)證的無(wú)菌條件下進(jìn)行的。已配制的吉西他濱溶液不可再冷藏，以防結(jié)晶析出。有效期 36 個(gè)月。性狀 ：鹽酸吉西他濱的化學(xué)名稱(chēng)為：2- 脫氧 - 2，2- 二氟胞苷鹽

17、酸鹽。分子式：c9h11f2n3o4hcl ，分子量： 299.66 。輔料 ：甘露醇、醋酸鈉、鹽酸、氫氧化鈉。性狀 ：本藥為白色疏松塊狀物。藥理作用 ：治療藥物類(lèi)型：嘧啶類(lèi)似物， atc編碼：l01bc05 。對(duì)培養(yǎng)細(xì)胞的細(xì)胞毒活性：吉西他濱對(duì)各種培養(yǎng)的人及鼠腫瘤細(xì)胞有明顯的細(xì)胞毒活性。其作用具有細(xì)胞周期特異性，主要作用于dna 合成期，即 s期細(xì)胞，在一定的條件下，可以阻止由g1 期向 s期的進(jìn)展。在體外，吉西他濱的細(xì)胞毒作用同時(shí)依賴(lài)于劑量及時(shí)相。動(dòng)物中抗瘤活性的臨床前研究：在腫瘤動(dòng)物模型的研究中發(fā)現(xiàn)吉西他濱的抗瘤活性與投藥的方式有關(guān)。用每天投藥的方法會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物死亡而抗瘤活性很少。當(dāng)用每3

18、-4 天給一次藥的方法，吉西他濱在非致死量時(shí)對(duì)鼠的多種腫瘤均有很好的抗瘤活性。細(xì)胞代謝及作用機(jī)理：吉西他濱（ dfdc ） ，這一嘧啶類(lèi)抗代謝物在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)核苷激酶的作用被代謝為具有活性的二磷酸（dfdcdp ）及三磷酸核苷（dfdctp ） 。dfdcdp 和dfdctp 通過(guò)兩種作用機(jī)制抑制dna 合成，從而實(shí)現(xiàn)吉西他濱的細(xì)胞毒作用。首先，dfdcdp 抑制核苷酸還原酶的活性，致使合成dna所必需的三磷酸脫氧核苷(dctp) 的生成受到抑制。其次，dfdctp 與dctp 競(jìng)爭(zhēng)摻入至 dna 鏈中（自增強(qiáng)作用） 。同樣，少量的吉西他濱還可以摻入rna分子中。因此，細(xì)胞內(nèi)dctp 濃度降低更加

19、有利于dfdctp 摻入到 dna鏈中。dna聚合酶 不能去除摻入的吉西他濱及修復(fù)已形成的dna 鏈。吉西他濱摻入 dna鏈后，延伸的 dna鏈中就增加了一個(gè)核苷酸。這個(gè)增加的核苷酸可以完全抑制dna 鏈的進(jìn)一步合成 （隱蔽鏈終止） 。吉西他濱摻入 dna 鏈后引起細(xì)胞凋亡?！九R床試驗(yàn)】膀胱癌 ：一項(xiàng)由 405 名晚期或轉(zhuǎn)移性泌尿道上皮過(guò)渡性細(xì)胞癌患者參加的隨機(jī)iii期臨床研究結(jié)果顯示，吉西他濱 /順鉑與甲氨蝶呤 /長(zhǎng)春堿 /多柔比星 /順鉑（ mvac ）比較，生存時(shí)間中位數(shù)（分別為12.8 和 14.8 個(gè)月，p = 0.547 ） ，疾病情進(jìn)展時(shí)間 （分別為 7.4 和 7.6 個(gè)月，p

20、=0.842 ） ，和緩解率 （分別為 49.4% 和 45.7% ，p = 0.512 ） ，兩治療組之間沒(méi)有差異。但與mvac治療比較，吉西他濱與順鉑的聯(lián)合治療毒性較低。乳腺癌 ：來(lái)自一項(xiàng)多國(guó)家參與的iii期隨機(jī)臨床研究（529 例）結(jié)果支持吉西他濱聯(lián)合紫杉醇治療曾接受過(guò)蒽環(huán)類(lèi)抗生素輔助或新輔助化療的乳腺癌患者，有臨床禁忌者除外。吉西他濱為1250 mg/m2，第 1、第 8天使用， 21 天為一周期；紫杉醇 175 mg/m2，在每周期第1 天吉西他濱前使用。紫杉醇單藥對(duì)照組為175 mg/m2，第 1 天使用， 21 天為 1 周期。吉西他濱聯(lián)合紫杉醇治療組與紫杉醇單藥治療組比較，疾病

21、進(jìn)展時(shí)間和總緩解率具有顯著改善，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（研究結(jié)果如下所示）。此外，吉西他濱組中位生存分析有生存延長(zhǎng)的明顯趨勢(shì)。吉西他濱聯(lián)合紫杉醇對(duì)比單藥紫杉醇治療乳腺癌患者數(shù)：吉西他濱 /紫杉醇組（聯(lián)合用藥組）267 人 ；紫杉醇組262 人。中位年齡：聯(lián)合用藥組53 歲（范圍：26 - 83 歲） ；紫杉醇組52 歲（范圍：26 - 75 歲） 。轉(zhuǎn)移性疾?。郝?lián)合用藥組97.0% ；紫杉醇組96.9% ?；€ kps （karnofsky 行為狀態(tài)）評(píng)分 90：聯(lián)合用藥組70.4% ；紫杉醇組74.4% 。腫瘤累及部位數(shù)： 聯(lián)合用藥組1 - 2 個(gè) - 56.6% ， 3 個(gè) - 43.4% ；

22、紫杉醇組 1-2 個(gè) - 58.8% ， 3 個(gè) - 41.2% 。內(nèi)臟受侵：聯(lián)合用藥組73.4% ；紫杉醇組 72.9% 。既往曾接受蒽環(huán)類(lèi)化療：聯(lián)合用藥組96.6% ；紫杉醇組 95.8% ?？偵嬷形恢?（基于 itt人群） ： 聯(lián)合用藥組18.6 個(gè)月 （95%ci 為 16.為 14.1 ，17.3 ） ，hr為 0.86 （95%ci 為 0.71，1.04 ） 。5， 20.7 ）； 紫杉醇組 15.8 個(gè)月 （95%ci疾病進(jìn)展時(shí)間（基于itt人群）：中位時(shí)間 - 聯(lián)合用藥組 5.2 個(gè)月（ 95%ci 為 4.2，5.6） ；紫杉醇個(gè)月（ 95%ci 為 2.6 ，3.7）

23、，風(fēng)險(xiǎn)比為0.650 （95%ci 為 0.524 ，0.805 ） ，所有 p值0.0001 ?？偩徑饴剩ㄑ芯空吆酮?dú)立評(píng)審委員會(huì)根據(jù)既定的評(píng)價(jià)方法作出綜合評(píng)價(jià)）：為 34.9 ，46.7 ） ；紫杉醇組22.1% （95%ci 為 17.1 ，27.2 ） ，p12 個(gè)月者占 59% ；卡鉑組 - 6-12個(gè)月者占 39.9% ，12杉醇 - 吉/卡鉑組 1.1% ，卡鉑組 1.1% 。（95%ci 為為 30.9% ，cr為 6.2% ，pr+prnm （部分緩解的非可測(cè)量病灶）：一項(xiàng)隨機(jī) iii期臨床研究中，應(yīng)用含吉西他濱的方案治療了356 例經(jīng)鉑類(lèi)一線治療后6 月以上復(fù)發(fā)的晚期卵巢癌。

24、 患者隨機(jī)給予吉西他濱1000 mg/m2，第 1 天和第 8 天給藥， 每 21 天為一周期；卡鉑 auc 4 在第 1 天吉西他濱給藥后使用。對(duì)照組點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（pfs ） ?；颊叩奶卣魅缦滤觥＜魉麨I聯(lián)合卡鉑治療方案，對(duì)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和總生存率的改善有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。每組中大約75% 的患者在研究后接受了進(jìn)一步化吉西他濱治療。兩組間總生存沒(méi)有顯著差異。吉西他濱聯(lián)合卡鉑對(duì)比卡鉑治療卵巢癌的基線時(shí)患者情況和臨床特征隨機(jī)患者數(shù)：吉西他濱 /卡鉑組（聯(lián)合用藥組）178 人 ；卡鉑組 178 人。中位年齡：聯(lián)合用藥組59 歲（年齡分布36 - 78 歲） ；卡鉑組 58 歲（年齡分布21 -

25、 81 歲） ?；€ ecog 行為狀態(tài) 0-1（9 例患者聯(lián)合用藥組94% ；卡鉑組 95% 。疾病狀態(tài)：聯(lián)合用評(píng)價(jià)占 95.5% 。鉑類(lèi)化療后疾病緩解時(shí)間（3 例患者，聯(lián)合用藥組2 例，卡鉑組1 例，停止鉑類(lèi)治療后間隔時(shí)間少于6 個(gè)月） ：聯(lián)合用藥組 - 個(gè)月者占 59.6% 。一線治療：鉑類(lèi)藥物 + 紫杉醇 - 吉西他濱 /卡鉑組 70.2% ，卡鉑組 71.3% ；鉑類(lèi)藥物 + 非紫西他濱 /卡鉑組 28.7% ，卡鉑組 27.5% ；鉑類(lèi)單藥 - 吉西他濱吉西他濱聯(lián)合卡鉑對(duì)比卡鉑治療卵巢癌的有效性分析吉西他濱 /卡鉑組：n = 178 例 ；卡鉑組：n = 178 例。pfs ：中位

26、時(shí)間 - 吉西他濱 /卡鉑組為8.6 個(gè)月（ 95%ci 為 8.0，9.7） ；卡鉑組為5.8 個(gè)月5.2，7.1） ，p = 0.0038 （未調(diào)整的 log rank 檢驗(yàn)），hr為 0.72 （95%ci 為 0.57 ，0.90 ） 。總生存：中位值 - 吉西他濱 /卡鉑組為 18.0 個(gè)月（ 95%ci 為 16.2 ，20.3 ） ；卡鉑組為 17.3 個(gè)月（ 95%ci為 15.2 ，19.3 ） ，p = 0.8977 （未調(diào)整的 log rank 檢驗(yàn)），hr 為 0.98 (95%ci 為 0.78 ，1.24) ，調(diào)整的 hr（治療根據(jù)行為狀態(tài)、腫瘤面積、停止鉑類(lèi)藥物化

27、療后間隔時(shí)間進(jìn)行調(diào)整）為0.86 （95%ci 為 0.67 ，1.10 ） 。研究者評(píng)價(jià)：吉西他濱 /卡鉑組 - 總緩解率為 47.2% ，cr 為 14.6% ，pr + prnm （部分緩解的非可測(cè)量病灶）為32.6% ；卡鉑組 - 總緩解率為 24.7% ，p = 0.0016 （卡方檢驗(yàn)）。獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)價(jià)：吉西他濱 /卡鉑組 - 總緩解率（獨(dú)立委員會(huì)不對(duì)超聲結(jié)果或體檢結(jié)果作評(píng)價(jià)，獨(dú)立評(píng)價(jià)的患者數(shù)：吉西他濱 /卡鉑組 n = 121 ， 卡鉑組 n = 101 ）為 46.3% ，cr為 9.1% ，pr + prnm 為 37.2% ；卡鉑組 - 總緩解率（獨(dú)立委員會(huì)不對(duì)超聲結(jié)果

28、或體檢結(jié)果作評(píng)價(jià)，獨(dú)立評(píng)價(jià)的患者數(shù)：吉西他濱 /卡鉑組 n = 121 例，卡鉑組 n = 101 例）為 3為 31.7% ，p = 0.011 （卡方檢非小細(xì)胞肺癌（ nsclc ） ：2 項(xiàng)隨機(jī)肺癌。吉西他濱聯(lián)合順鉑對(duì)比順鉑：第 1 項(xiàng)在歐洲、美國(guó)、加拿大進(jìn)行的臨床研究，共治療了522 例不能手術(shù)的iiia、iiib、iv期非小細(xì)胞肺癌患者。吉西他濱1000 mg/m5.6% ，cr 為 4.0% ，pr + prnm （部分緩解的非可測(cè)量病灶）驗(yàn)） 。臨床研究（共657 例患者）結(jié)果支持應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合順鉑一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞患者的情況如下所述。2 組病人的組織學(xué)分布不平衡

29、，順鉑組有 48而吉西他濱組37的患緩解率為 26對(duì)比 10（ fisher 精確檢驗(yàn)， p0.0001 ，雙側(cè)檢驗(yàn) )。2 組間疾病緩解持續(xù)時(shí)間無(wú)依托泊苷g rank p = 0.015，治療有關(guān)的癥狀。這2 項(xiàng)研究中都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)吉西他濱聯(lián)合qol有顯著的區(qū)別。100 mg/m2，第 12，第 1，8，15 天給藥；順鉑 100 mg/m2，第 1 天給藥，每28 天為一周期；單藥順鉑為100 mg/m2，第 1 天給藥，每28 天為一周期。主要的觀察終點(diǎn)為生存。者為腺癌。吉西他濱聯(lián)合順鉑對(duì)比單藥順鉑，中位生存時(shí)間是9.0 個(gè)月對(duì)比 7.6 個(gè)月（log rank p = 0.008 ，雙側(cè)檢

30、驗(yàn)），中位疾病進(jìn)展時(shí)間是5.2 月對(duì)比 3.7 月（ log rank p = 0.009 ，雙側(cè)檢驗(yàn)）。吉西他濱聯(lián)合順鉑與順鉑單藥組的客觀差異。吉西他濱聯(lián)合順鉑對(duì)比依托泊苷聯(lián)合順鉑：第 2 項(xiàng)多中心、 隨機(jī)臨床研究治療了135 例iiib或iv期nsclc 患者。吉西他濱1250 mg/m2，第 1、8 天 ；順鉑 100 mg/m2，第 1 天，每 21 天為一周期；或100 mg/m2 iv，第 1，2，3 天 ；順鉑 100 mg/m2，第 1 天，每 21 天為一周期（如下所述） 。2 組間生存期無(wú)顯著差異（log rank p = 0.18，雙側(cè)檢驗(yàn)）。吉西他濱聯(lián)合順鉑組的中位生存

31、時(shí)間為8.7 個(gè)月，依托泊苷聯(lián)合順鉑組為7.0 個(gè)月，中位疾病進(jìn)展時(shí)間為5.0 個(gè)月對(duì)比 4.1 個(gè)月（ lo雙側(cè)檢驗(yàn)），客觀緩解率為33對(duì)比 14（ fisher 精確檢驗(yàn)， p = 0.01 ，雙側(cè)檢驗(yàn)）。生活質(zhì)量（ qol） ：生活質(zhì)量是這2 項(xiàng)臨床研究的次要研究終點(diǎn)。在吉西他濱聯(lián)合順鉑對(duì)比順鉑的研究中，應(yīng)用癌癥治療功能評(píng)價(jià)量表（fact-l）進(jìn)行 qol 評(píng)價(jià)，包括生理、社會(huì)、情感、功能健康狀態(tài)以及與肺癌有關(guān)的癥狀。吉西他濱聯(lián)合順鉑對(duì)比依托泊苷聯(lián)合順鉑的研究，應(yīng)用eortc qcq-c30和lcb 量表評(píng)價(jià)qol ，包括體力狀態(tài)和心理功能以及與肺癌和順鉑組與對(duì)照組間a ：28 天方案

32、-吉西他濱聯(lián)合順鉑：吉西他濱 1000 mg/m2，第 1，8，15 天給藥，順鉑天給藥，每 28 天為一周期。單藥順鉑:順鉑 100 mg/m2，第 1 天，每 28 天為一周期。b ： 21 天方案 -吉西他濱聯(lián)合順鉑：吉西他濱1250 mg/m2，第 1，8 天，順鉑 100 mg/m2，第 1 天，每21 天為一周期；依托泊苷聯(lián)合順鉑3 天靜脈給藥，每21 天為一周c ：karnofsky 行為狀態(tài)。d ：腫瘤緩解率的 p 值應(yīng)用雙側(cè) fis計(jì)算至某事件發(fā)生率的n/a ：資料胰腺癌：順鉑 100 mg/m2，第 1 天給藥；依托泊苷100 mg/m2，第 1，2，期。hers 精確檢驗(yàn)

33、計(jì)算2 個(gè)百分比的差異；其他的 p值應(yīng)用 log rank 檢驗(yàn)差異。未提供。用 7 周(或至因毒性不能耐受)，方案設(shè)計(jì)過(guò)程中對(duì)預(yù)期的變量改善進(jìn)行了定義。如果出現(xiàn)以下的1 種情最初的 12 周床緩解率、生存期和疾病進(jìn)展時(shí)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義本藥組患者數(shù)63 人（ 男性 34 人，女性 29 人） ；5-fu 組患者數(shù) 63 人fu 組 61 歲（年齡分布36-77 歲） 。k 檢驗(yàn)計(jì)算至某事件發(fā)生率的差異）。：2 項(xiàng)臨床研究對(duì)吉西他濱治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌進(jìn)行了評(píng)價(jià)。第1 項(xiàng)研究吉西他濱與5-fu 對(duì)比治療初治患者，第2 項(xiàng)研究吉西他濱治療既往應(yīng)用過(guò)5-fu 或包含 5-fu 的方案化療的胰腺癌

34、患者。2 項(xiàng)研究中，第 1 周期給予吉西他濱1000 mg/m2， 30 分鐘內(nèi)靜脈給藥， 每周 1 次，共然后休息 1 周。隨后治療為每周給藥1 次，連用 3 周，每 4 周為 1 周期。這些研究的主要療效指標(biāo)是臨床獲益反應(yīng)，主要體現(xiàn)在止痛藥的消耗、疼痛強(qiáng)度、行為狀態(tài)和體重改變等臨床因素的改善。該2 項(xiàng)臨床研究況，患者被認(rèn)為具有臨床獲益。i) ：患者疼痛強(qiáng)度減輕50% 以上 (疼痛記憶評(píng)價(jià)卡片法)或止痛藥的消耗或行為狀態(tài)(karnofsky 行為狀態(tài) )評(píng)分改善 20 分或以上，至少持續(xù)4 周，而其他指標(biāo)無(wú)任何持續(xù)的惡化。持續(xù)的惡化定義為在治療過(guò)程中，任何的疼痛強(qiáng)度或止痛藥消耗增加或行為狀態(tài)

35、評(píng)分降低達(dá)20 分，持續(xù) 4 周。或者 ii) ：患者所有上述的指標(biāo)穩(wěn)定,有顯著的非體液潴留性的持續(xù)的體重增加( 7% ，持續(xù) 4 周)。第 1 項(xiàng)多中心（來(lái)自美國(guó)和加拿大的17 個(gè)中心）、前瞻、單盲、雙組、隨機(jī)臨床研究中，對(duì)比了吉西他濱和 5-fu 治療既往未經(jīng)過(guò)化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌。5-fu ，每周 1 次，每次 600 mg/m2，30 分鐘靜脈給藥。結(jié)果如下。吉西他濱治療組較5-fu 組患者的臨的顯著增加。兩組都沒(méi)有觀察到明確的腫瘤客觀緩解。吉西他濱對(duì)比5-fu 治療胰腺癌：（ 男性 34 人，女性29 人） 。中位年齡：本藥組 62 歲（年齡分布37-79 歲）；5-iv期病

36、變：本藥組占 71.4% ；5-fu 組占 76.2% 。基線 kps （karnofsky 行為狀態(tài)） 70% ：本藥組占69.8% ；5-fu 組占 68.3% 。臨床獲益率：本藥組占22.2% （患者數(shù) =14） ；5-fu 組占 4.8% （患者數(shù) =3） ，p=0.004 （臨床獲益反應(yīng)的p值應(yīng)用雙側(cè)檢驗(yàn)計(jì)算2 個(gè)百分比的差異；其他的 p值應(yīng)用 log ran生存：中位生存時(shí)間 - 本藥組為 5.7 個(gè)月 ；5-fu 組為 4.2 個(gè)月。6 月生存率 - 本藥組為 (n=30) 46% ；5-fu 組為 (n=19) 29% 。9 月生存率 - 本藥組為 (n=14) 24% ；5-

37、fu 組為 (n=4) 5% 。12 月生存率 - 本藥組為 (n=9) 18% ；5-fu 組為 (n=2) 2% 。范圍 - 本藥組為 0.2-18.6 個(gè)月 ；5-fu 組為 0.4-15.1+ 個(gè)月（最后一次隨訪中位生存 95%c.i - 本藥組為 4.7-6.9 ； 5-fu 組為 3.1-5.1 。p=0.0009 。疾病進(jìn)展時(shí)間：中位時(shí)間 - 本藥組為 2.1 個(gè)月（范圍0.1+ 最后一次隨訪時(shí)無(wú)5-fu組為 0.9 個(gè)月（范圍0.1-12.0+ 最后一次隨訪時(shí)無(wú)進(jìn)展；仍然存活 ） 。中位時(shí)間 95%ci - 本藥組為1.9-3.4 個(gè)月 ；5-fu 組為 0.9-1.1 個(gè)月，

38、 p=0.0013 。吉西他濱組 14 例患者、 5-fu 治療組 3 例患者達(dá)到了臨床獲益。吉西他濱組1 例患者的 3 個(gè)主要療效指標(biāo)都得到了改善（疼痛強(qiáng)度、止痛藥消耗、行為狀態(tài)），吉西他濱組11 例、 5-fu 組 2 例患者止痛藥消耗和/或疼痛強(qiáng)度改善， 行為狀態(tài)穩(wěn)定。 吉西他濱組2 例患者止痛藥消耗或疼痛強(qiáng)度改善，行為狀態(tài)也改善。 5-fu治療組 1 例患者疼痛強(qiáng)度和止痛藥消耗穩(wěn)定而行為狀態(tài)改善。2 組患者在體重增加方面都未達(dá)到臨床獲益。第 2 項(xiàng)研究為一項(xiàng)多中心（17 個(gè)美國(guó)和加拿大的中心） 、開(kāi)放研究。 63 例曾經(jīng)應(yīng)用過(guò)5-fu 或包含 5-療的晚期胰腺癌患其他臨床研究時(shí)無(wú)進(jìn)展；

39、仍然存活）。進(jìn)展 ；仍然存活 - 9.4 ） ；fu 化者接受吉西他濱治療，結(jié)果顯示臨床緩解率為27% ，中位生存期為3.9 個(gè)月。時(shí)間的影響，如果用藥頻率超過(guò)每周1 次或輸注時(shí)間超過(guò)60 分鐘，則毒性增加（見(jiàn)【注意目前，將本品用于治療膀胱癌以及卵巢癌的適應(yīng)癥尚未在中國(guó)批準(zhǔn)上市。：觀察到吉西他濱在每周應(yīng)用超過(guò)1 次以上或輸注時(shí)間超過(guò)60 分鐘時(shí)毒性增加。評(píng)價(jià)吉西他濱最大耐受劑量（mtd ）的臨床研究應(yīng)用方法為每天1 次，共用 5 天，結(jié)果患者出現(xiàn)了明顯的高血壓和嚴(yán)重的流感樣癥狀，當(dāng)劑量超過(guò)10 mg/m2時(shí)，患者無(wú)法耐受。這些事件的發(fā)生率和嚴(yán)重性與劑量相關(guān)。另一項(xiàng)i期臨床研究中，每周給藥2 次

40、（ 65 mg/m2，輸注 30 分鐘，和 150 mg/m2，5 分鐘推注）的方案就達(dá)到了mtd 。劑量限制性毒性為血小板減少、流感樣癥狀和明顯的衰弱。在i期研究中評(píng)估了最大耐受輸注時(shí)間，結(jié)果發(fā)現(xiàn)每周 1 次，每次300 mg/m2，輸注時(shí)間超過(guò)270 分鐘即出現(xiàn)了臨床顯著的毒性：骨髓抑制。吉西他濱的半衰期受輸注事項(xiàng)】） 。毒理研究 ：臨床前安造血功能的抑制。在體外突變實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，吉西他濱可致突變。 還未進(jìn)行評(píng)價(jià)致癌可能的長(zhǎng)期動(dòng)物研究。在生育能力研力有影響。動(dòng)物試驗(yàn)表明吉西他濱具有生全性研究 ：在鼠及狗為期6 個(gè)月的重復(fù)劑量研究中，主要發(fā)現(xiàn)有可逆的劑量依賴(lài)性的究中發(fā)現(xiàn)，吉西他濱可以引起雄性小鼠可逆性精子發(fā)生過(guò)少。還未發(fā)現(xiàn)對(duì)雌性動(dòng)物的生育能殖毒性，如導(dǎo)致新生動(dòng)物的生理缺陷或?qū)ε咛セ蛱喊l(fā)育、妊娠過(guò)程或圍產(chǎn)期及產(chǎn)后期的其他影響等。藥代動(dòng)力學(xué) ：藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：在 7 項(xiàng)研究，共計(jì)353 例患者中評(píng)價(jià)了吉西他濱的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。其中女性患者121 例和男性患者232 例，年齡 29-79 歲之間。在這些患者中，約45% 為非小細(xì)胞肺癌患者，35% 為胰腺癌患0.4-1.2 小時(shí)。血漿峰濃度（輸液結(jié)束后5 分鐘內(nèi)得到）為3.