精準醫(yī)療─腫瘤個體化檢測

1、精準醫(yī)療精準醫(yī)療腫瘤個體化檢測腫瘤個體化檢測鄭州海普醫(yī)學(xué)檢驗所鄭州海普醫(yī)學(xué)檢驗所2015年美國總統(tǒng)奧巴馬在國情咨文演講中啟動“精準醫(yī)療計劃”我國科技部召開國家精準醫(yī)學(xué)戰(zhàn)略專家會議，決定在2030年前政府將在精準醫(yī)療領(lǐng)域投入600億元；目前我國正在制定“精準醫(yī)療”戰(zhàn)略規(guī)劃，這一規(guī)劃已被納入十三五重大科技專項。什么是精準醫(yī)療精準醫(yī)療是通過基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等組學(xué)技術(shù)和醫(yī)學(xué)前沿技術(shù)，對疾病進行精細分類及精確診斷，從而對疾病和特定患者進行個體化精準治療的新型醫(yī)學(xué)概念和醫(yī)療模式。精準醫(yī)療可以概括為：精準的基因分析+精準的評估預(yù)防+精準的綜合治療藥物基因組學(xué)無創(chuàng)產(chǎn)前腫瘤個體化治療難罕見病和遺傳性疾病重大

2、疾病篩查等精準醫(yī)學(xué)涉及領(lǐng)域廣泛根據(jù)不同抗腫瘤藥物相對應(yīng)的特定靶標進行分子生物學(xué)水平的檢測腫瘤腫瘤-藥物基因藥物基因-療效療效腫瘤腫瘤-藥物藥物-療效療效 傳統(tǒng)模式醫(yī)生的改變醫(yī)生的改變肺癌相關(guān)藥物基因的檢測ALK、ROS-1靶向藥物的一線用藥靶向藥物的一線用藥NCCN指南推薦的其他靶點及靶向藥物指南推薦的其他靶點及靶向藥物EGFR基因 一代TKI耐藥約60%出現(xiàn)T790M突變，20%為HER2、BRAF、MET等旁路開放EGFR-TKI獲得性耐藥機制獲得性耐藥機制Nature review, Clinical Oncology Augest,2014NCCN指南要求指南要求EGFR-TKI耐藥后

3、進行耐藥后進行T790M檢測檢測給患者一次機會血液EGFR檢測，為無法獲取腫瘤組織或細胞學(xué)標本的晚期肺癌患者提供靶向治療的機會p 對于對于老人身體不適或拒絕活檢身體不適或拒絕活檢p 晚期晚期無法手術(shù)患者患者p 轉(zhuǎn)院過來的化療后進展患者血液檢測無創(chuàng)、接受度高實時監(jiān)控、多次采集反映全面的腫瘤信息循環(huán)而勻質(zhì)的ctDNA在一定程度上 克服了異質(zhì)性問題給無組織、胸水等標本的晚期肺癌患者一次獲益機會血液檢測為動態(tài)監(jiān)測提供了很好的前景和廣泛應(yīng)用的可能性血液EGFR檢測注意事項p肺癌晚期IIIB期以上病人p全血量要足，至少10ml；pEDTA抗凝管，禁止使用肝素抗凝管u胸水50ml靶點靶點檢測方法檢測方法靶向

4、指導(dǎo)藥物靶向指導(dǎo)藥物EGFR敏感突變Arms-PCR；sanger測序；NGS吉菲替尼；厄洛替尼ALK基因融合Arms-PCR；FISH；Ventana-IHC；NGS克唑替尼；色瑞替尼；艾樂替尼；Brigatinib (AP26113)；LorlantinibROS1基因融合Arms-PCR；FISH；NGS克唑替尼; LorlantinibBraf V600E突變Arms-PCR；sanger測序；NGS達拉非尼；威羅菲尼；達拉非尼+曲美替尼Met基因擴增或第14外顯子跳躍突變FISH； sanger測序；NGS克唑替尼RET基因融合FISH；NGS卡博替尼HER2基因第20外顯子突變sa

5、nger測序；NGS曲妥珠單抗；阿法替尼EGFR T790M突變Arms-PCR；ddPCR（血液檢測）；NGS奧希替尼（AZD9291)KRAS基因突變Arms-PCR；sanger測序；NGS司美替尼非小細胞肺癌基因檢測靶點小結(jié)腸道腫瘤基因檢測NCCN指南要求進行指南要求進行MSI檢測以指導(dǎo)臨床治療檢測以指導(dǎo)臨床治療RAS和原發(fā)瘤部位：和原發(fā)瘤部位：EGFR抗體的負向預(yù)測因子抗體的負向預(yù)測因子BRAF突變型：預(yù)后更差突變型：預(yù)后更差伊立替康與伊立替康與UGT1A1基因檢測基因檢測C-KIT/PDGFRA:胃腸道間質(zhì)瘤治療的分子基礎(chǔ)胃腸道間質(zhì)瘤治療的分子基礎(chǔ)C-KIT/PDGFRA突變類型預(yù)

6、測伊馬替尼療效，其中C-KIT11外顯子突變療效最佳，C-KIT17外顯子D816V突變者對伊馬替尼耐藥，PDGFRA 18外顯子 D842V突變者對伊馬替尼原發(fā)耐藥遺傳改變遺傳改變檢測方法檢測方法意義意義k-ras Arms-PCR；sanger測序；NGS西妥昔單抗，帕尼單抗N-rasArms-PCR；sanger測序；NGS西妥昔單抗，帕尼單抗B-rafArms-PCR；sanger測序；NGS預(yù)后差；林奇綜合癥篩查UGT1A1*28sanger測序伊立替康使用療效UGT1A1*6sanger測序伊立替康使用療效MSI片段掃描；電泳預(yù)測5-FU療效；評價預(yù)后；林奇綜合癥篩查；PD-1抗體

7、c-kitsanger測序胃腸間質(zhì)瘤用伊馬替尼PDGFRasanger測序胃腸間質(zhì)瘤用伊馬替尼腸道腫瘤基因檢測靶點小結(jié)乳腺癌卵巢癌基因檢測 HER2檢測 乳腺癌21基因檢測 BRAC1/2檢測HER-2檢測檢測NCCN：乳腺癌HER-2檢測被列入NCCN指南，其靶向藥物曲妥珠單抗(赫賽汀)專家共識： HER-2是乳腺癌重要的預(yù)后指標和靶向Her-2藥物的預(yù)測指標靶向HER-2藥物治療適應(yīng)癥是HER-2陽性乳腺癌HER-2陽性的定義可以是標準免疫組化（IHC）+，或檢測熒光原位雜交法（FISH）陽性原位雜交（FISH） 陽性 + 報告為HER-2 陽性 曲妥珠單抗治療21基因檢測基因檢測RS分級

8、的作用分級的作用乳腺癌遠期復(fù)發(fā)風險中的預(yù)測評估對內(nèi)分泌治療療效的預(yù)測價值為個體化治療提供策略制定依據(jù)65%39%Brca1基因突變女性45%11%Brca2基因突變女性12.3%1.3%普通女性人群終生罹患癌癥風險（平均累加風險）乳腺癌卵巢癌在普通女性中，終生罹患乳腺癌的風險約為12.3%，卵巢癌風險為1.3%1。而擁有BRCA1或BRCA2基因突變的女性，其終生罹患上述兩種癌癥的風險顯著增加2 BRCA突變增加了乳腺癌/卵巢癌發(fā)病風險高危個體精準檢測精準預(yù)防來自來自2222個研究的個研究的81398139例例BCBC和和OC meta-OC meta-分析分析（未對家族史進行篩選，歐洲人、北美以色列人、澳大利亞人和香港人。（未對家族史進行篩選，歐洲人、北美以色列人、澳大利亞人和香港人。 ）Balmaa J, et al. Ann Oncol 2011;22(Suppl. 6):vi31vi34.Am J Hum Genet. 2003 Sep;73(3):709.BRAC1/2突變?nèi)橄侔┲型蛔內(nèi)橄侔┲蠨NA損傷修復(fù)功能缺失，損傷修復(fù)功能缺失，從而對從而對DNA損傷鉑類藥物損傷鉑類藥物/PARP抑制劑敏感抑制劑敏感靶點靶點檢測方法檢測方法意義意義HER2過表達FISH， IHC曲妥珠單抗BRCA1/2基