宮頸癌發(fā)生機制及研究進展

1、宮頸癌發(fā)生機制及研究進展【摘要】宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤，世界范圍內(nèi)每年新發(fā)病例僅次于乳腺癌，嚴重危害了女性的健康。其發(fā)生發(fā)展是多因素綜合作用的結(jié)果。HPV感染是誘發(fā)宮頸癌的主要原因，DNA甲基化在宮頸癌的發(fā)生發(fā)展中也具有重要作用。針對其發(fā)生機制，宮頸癌的預防和治療方面的研究取得了很大進展，如HPV疫苗、新的宮頸癌篩查技術(shù)等，此外，中醫(yī)中藥也具有很好的效果。在查閱國內(nèi)外多篇關(guān)于宮頸癌的研究論文的基礎(chǔ)上，本文綜述其發(fā)生的醫(yī)學遺傳學機制及研究進展?！娟P(guān)鍵詞】宮頸癌、HPV感染、基因、DNA甲基化、HPV疫苗、中醫(yī)中藥【正文】今年7月，我校外文學院青年教師江靜老師因?qū)m頸癌去世，年僅34歲，令人無比

2、痛惜。距其發(fā)覺不適到去世，僅僅經(jīng)過了7個月。宮頸癌這一婦科惡性腫瘤，再次引起人們的關(guān)注和極大恐慌。據(jù)WHO報道，世界每年新發(fā)宮頸癌患者約為50萬，僅次于乳腺癌。其中我國新發(fā)病例15萬，約占全球的1/3，為我國婦科惡性腫瘤第一位。因此，研究宮頸癌的發(fā)生機制及致病因素，對于宮頸癌的預防和治療具有重要意義。一、主要類型宮頸癌是由于人類乳突病毒長期慢性感染子宮頸上皮細胞，導致上皮細胞化生不良，進而癌化。其中第十六型人類乳突病毒慢性感染易造成鱗狀細胞癌，第十八型人類乳突病毒慢性感染易造成腺癌。流行病學上，第十六型人類乳突病毒感染的盛行率高于第十八型人類乳突病毒感染，故臨床上宮頸癌以鱗狀細胞癌表現(xiàn)為主，腺

3、癌則相對少見。二、致病因素宮頸糜爛、性衛(wèi)生不良、婚產(chǎn)因素、營養(yǎng)狀況、吸煙、家族史是造成宮頸癌的高危致病因素。人乳頭瘤病毒（HPV）、巨細胞病毒（HCMV）、單純皰疹病毒2型（HSV-2）是主要的微生物學致病因素。此外，還有基因改變、激素、表皮生長因子受體等其他致病因素?？傊?，宮頸癌的致病因素很多，其發(fā)生發(fā)展是一個相當復雜的生物學過程，往往是多因素、多步驟、長時間作用的結(jié)果。3、 發(fā)生機制1.HPV感染與、基因2008年度諾貝爾生理學或醫(yī)學獎獲得者之一的哈拉爾德·楚爾豪森首次在婦女子宮癌中發(fā)現(xiàn)HPV。與宮頸癌相關(guān)的HPV有16,18，31,33,45,58等十余型，其中以HPV-16與

4、宮頸癌發(fā)病的關(guān)系最為密切，被稱為高危型，其次是18,31及33型。有人研究認為HPV感染是宮頸癌發(fā)病的最起始原因和必要因素，沒有HPV，宮頸癌就不可能發(fā)生。雖然這種說法夸大了HPV在宮頸癌發(fā)生過程中的作用，但不可否認，宮頸癌的發(fā)生確實與HPV感染有緊密聯(lián)系。HPV、基因是兩種病毒癌基因，感染上皮細胞后具有轉(zhuǎn)化生長能力，其持續(xù)表達維持了其惡性表型，、蛋白通過激活細胞周期調(diào)節(jié)因子和Rb蛋白，成為腫瘤惡變多步驟過程中的始動環(huán)節(jié)。其中蛋白能與蛋白結(jié)合，并通過依賴蛋白酶系統(tǒng)將其水解，使其對細胞生長負調(diào)節(jié)功能喪失，蛋白可與Rb蛋白結(jié)合，使得正常狀態(tài)下與Rb結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子解離出來，誘導細胞周期激活，引起細胞

5、失控性生長。和基因聯(lián)合作用會加速癌變過程。癌基因可增加癌基因轉(zhuǎn)化上皮細胞的能力，誘導宿主基因的變異并構(gòu)建早期的核酸中心，促使HPV的DNA插入宿主基因組中。有絲分裂紡錘體的形成缺陷會導致各種惡性腫瘤細胞的中心體數(shù)目增加，使染色體分離異常并造成基因的不穩(wěn)定性。Duensing等研究發(fā)現(xiàn)單獨表達HPV-16并不影響中心體的數(shù)目，而同時表達HPV-16基因則明顯改變中心體的數(shù)目、有絲分裂紡錘體的形成和基因的完整性。在細胞周期調(diào)控方面作用重疊，二者聯(lián)合作用更有效地促進細胞發(fā)生惡變和腫瘤的發(fā)展。2.DNA甲基化并不是所有感染HPV的婦女都會發(fā)生宮頸癌，也并非所有的宮頸癌都伴有HPV的感染，宮頸癌的發(fā)生也

6、存在其他機制。多項實驗室研究發(fā)現(xiàn)DNA甲基化，特別是腫瘤抑制基因甲基化在宮頸癌的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。DNA甲基化是指在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的作用下，將活性甲基從S-腺苷蛋氨酸轉(zhuǎn)移至胞嘧啶的C5位上，形成5-甲基胞嘧啶的化學修飾過程。DNA甲基化與基因的轉(zhuǎn)錄活性密切相關(guān)，在真核生物，特別是高等生物體內(nèi)的甲基化與非甲基化基因的轉(zhuǎn)錄活性相差倍。DNA甲基化在基因突變，基因表達調(diào)控，細胞增殖、分化、發(fā)育等方面起重要作用，與腫瘤的發(fā)生和演進有密切聯(lián)系。在腫瘤細胞中甲基化模式表現(xiàn)為全基因組廣泛的低甲基化伴隨某些基因（如腫瘤抑制基因)啟動子CpG島區(qū)的高甲基化。低甲基化可誘導原癌基因和轉(zhuǎn)座子成分活化、基因印

7、跡缺失以及增加染色體的不穩(wěn)定性；同時，在整體低甲基化的水平下，某些腫瘤抑制基因發(fā)生高甲基化，導致基因沉默，最終誘發(fā)腫瘤。與其他腫瘤一樣，宮頸癌中也普遍存在著DNA甲基化現(xiàn)象。不僅如此，研究發(fā)現(xiàn)，部分基因甲基化的頻率隨著宮頸癌病變級別的增加而增加，甲基化基因的數(shù)目也隨著宮頸上皮內(nèi)瘤樣變程度的加重而增多。DNA甲基化與宮頸癌關(guān)系緊密，很可能在宮頸致瘤過程中起重要作用。四、研究進展針對以上發(fā)生機制，當前宮頸癌的預防和治療研究主要有以下幾種思路：1.宮頸癌疫苗的研制和開發(fā)宮頸癌的發(fā)病機制和分子生物學技術(shù)的研究進展促進了宮頸癌疫苗的研制和開發(fā)，重點集中在多肽疫苗、DNA疫苗和HPV重組蛋白疫苗。研究證實

8、皮下注射包含基因片段的HPV病毒活疫苗，癌基因在體內(nèi)擴增產(chǎn)生特異的MHC I應(yīng)答。另外，過繼轉(zhuǎn)移HPV-16陽性樹突狀細胞沖洗的自體腫瘤碎片和擴增HPV刺激特異CTL是目前在宮頸癌前期患者實驗性治療的兩個選擇方向。因此，宮頸癌患者通過注射疫苗誘導特異的CTL應(yīng)答是可行的。重組HPV-DNA有希望成為一種抗宮頸癌的DNA疫苗。Smalmel等的研究證實pRb結(jié)合位點誘變能明顯增強HPV-16 的免疫源性，而誘導惡變的能力降低，為抗宮頸癌疫苗的研究提供了新方向。值得一提的是，目前已有兩種HPV預防性疫苗上市，分別是Merck公司的四價疫苗“Gardasil”及GSK公司的雙價疫苗“Cervarix

9、”。“Gardasil”是第一個上市的宮頸癌疫苗，臨床III期試驗表明該疫苗安全性良好。GSK公司的雙價疫苗“Cervarix”在16000例以上的婦女中進行的臨床II期和III期表明，疫苗能夠預防HPV-16和-18的相關(guān)病毒感染以及宮頸上皮內(nèi)增生病變。目前國內(nèi)多家公司也在進行預防性疫苗的臨床前研究。2.DNA甲基化的研究此外，對宮頸癌腫瘤抑制基因DNA甲基化的廣泛研究也為更好地開展早期診斷和治療開辟了一條新的道路，可能在3個方面發(fā)揮其臨床實用性：產(chǎn)生新的腫瘤標記物，為宮頸癌的早期診斷提供特異敏感的生物標記。實驗已證實，不同類型的腫瘤有著其不同的特異的甲基化模式，這些甲基化模式上的差異有可能

10、為宮頸癌的診斷提供新的標記物。提供新的宮頸癌篩查技術(shù)。癌細胞能夠向外周血及其累及器官的分泌物中釋放DNA，Apostolidou等對HSIL及正常宮頸液基細胞進行甲基化分析，證實基因的甲基化分析對區(qū)分HSIL和正常宮頸具有高度敏感度和特異度。這些研究為宮頸癌的篩查方案提供了多種新的候選技術(shù)。為宮頸癌的治療提供了新的思路。DNA甲基化是一個可逆的過程，采用脫甲基化處理能夠恢復甲基化DNA的功能。研究發(fā)現(xiàn)，通過去甲基化因子的治療，F(xiàn)HIT基因的腫瘤抑制功能可能被修復并再次活化。因此，腫瘤抑制甲基化研究很可能為未來宮頸癌的治療提供一條嶄新的道路。3.中醫(yī)中藥近年來眾多研究表明，中藥對于促進宮頸癌細胞

11、凋亡，減少化放療的副作用有較好的效果。目前，中醫(yī)藥治療宮頸癌主要通過兩條途徑：一是針對病邪的直接作用，如調(diào)節(jié)腫瘤細胞周期、抑制增殖、加快凋亡、促進分化等。西醫(yī)的多種放化療藥物也主要是通過影響腫瘤細胞周期和誘導凋亡來達到抑制腫瘤細胞增殖的目的，但與此同時對于機體的正常細胞也具有一定殺傷作用，從而引發(fā)一系列不良反應(yīng)。因此，尋找療效確切的天然藥物具有重要的意義。在這個方面，我國研究人員已作出一些重要發(fā)現(xiàn)。譬如，研究發(fā)現(xiàn)，白花蛇舌草可通過誘導腫瘤細胞凋亡起到抗腫瘤作用，并且腫瘤細胞端粒酶活性呈下降趨勢，誘導凋亡率達16.4%；由中藥溫莪術(shù)揮發(fā)油中分離出的欖香烯乳能抑制人宮頸癌Hela細胞的生長,協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)

12、錄因子ELK1的磷酸化水平，抑制c-fos的表達，從而發(fā)揮抗癌作用；山茱萸的重要生物學活性成分山茱萸多糖能通過上調(diào)Bax蛋白的表達來誘導Hela 細胞凋亡從而抑制宮頸癌細胞的異常增殖。二是通過提高機體免疫力從整體發(fā)揮其抵御病邪的間接作用。其中，尤其重視調(diào)理氣血，通過扶助正氣達到祛邪外出、治病求本的目的。但目前多數(shù)的中藥實驗研究多顯示作用效果與時間、劑量相關(guān)，具體關(guān)系則仍有待繼續(xù)深入探索。此外，中藥相關(guān)基礎(chǔ)研究仍較薄弱，許多中藥的有效成分及發(fā)揮作用的機制不甚明了，復方的研究缺乏大樣本研究，這些都有待改進。五、結(jié)語綜上所述，宮頸癌的致病因素很多，其發(fā)生發(fā)展是一個相當復雜的生物學過程，往往是多因素、

13、多步驟、長時間作用的結(jié)果。其中，HPV感染是造成宮頸癌的主要原因，此外，還有其他協(xié)同因子的輔助作用。對宮頸癌發(fā)生發(fā)展機制的研究為宮頸癌的基因診斷和基因治療提供了新的思路和方法，HPV疫苗及DNA甲基化的研究在當前宮頸癌的預防和治療中具有廣闊的前景，中醫(yī)中藥對宮頸癌治療方法的探索也在不斷深入。我相信，隨著科技發(fā)展，終有一天，宮頸癌能夠完全被人類戰(zhàn)勝。參考文獻：1徐艷紅.宮頸癌的致病因素及預防的研究綜述.中國實用醫(yī)藥.Sep 2009,Vol.4,No.25.2張三泉、趙彤、曾抗.HPV E6癌基因誘導宮頸癌發(fā)生機制研究進展.腫瘤防治雜志.Feb 2005,Vol.12,No.4.3黃立東.宮頸癌

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