宮頸癌發(fā)生機(jī)制及研究進(jìn)展

1、宮頸癌發(fā)生機(jī)制及研究進(jìn)展【摘要】宮頸癌是常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤，世界范圍內(nèi)每年新發(fā)病例僅次于乳腺癌，嚴(yán)重危害了女性的健康。其發(fā)生發(fā)展是多因素綜合作用的結(jié)果。HPV感染是誘發(fā)宮頸癌的主要原因，DNA甲基化在宮頸癌的發(fā)生發(fā)展中也具有重要作用。針對(duì)其發(fā)生機(jī)制，宮頸癌的預(yù)防和治療方面的研究取得了很大進(jìn)展，如HPV疫苗、新的宮頸癌篩查技術(shù)等，此外，中醫(yī)中藥也具有很好的效果。在查閱國(guó)內(nèi)外多篇關(guān)于宮頸癌的研究論文的基礎(chǔ)上，本文綜述其發(fā)生的醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)機(jī)制及研究進(jìn)展?！娟P(guān)鍵詞】宮頸癌、HPV感染、基因、DNA甲基化、HPV疫苗、中醫(yī)中藥【正文】今年7月，我校外文學(xué)院青年教師江靜老師因?qū)m頸癌去世，年僅34歲，令人無(wú)比

2、痛惜。距其發(fā)覺(jué)不適到去世，僅僅經(jīng)過(guò)了7個(gè)月。宮頸癌這一婦科惡性腫瘤，再次引起人們的關(guān)注和極大恐慌。據(jù)WHO報(bào)道，世界每年新發(fā)宮頸癌患者約為50萬(wàn)，僅次于乳腺癌。其中我國(guó)新發(fā)病例15萬(wàn)，約占全球的1/3，為我國(guó)婦科惡性腫瘤第一位。因此，研究宮頸癌的發(fā)生機(jī)制及致病因素，對(duì)于宮頸癌的預(yù)防和治療具有重要意義。一、主要類(lèi)型宮頸癌是由于人類(lèi)乳突病毒長(zhǎng)期慢性感染子宮頸上皮細(xì)胞，導(dǎo)致上皮細(xì)胞化生不良，進(jìn)而癌化。其中第十六型人類(lèi)乳突病毒慢性感染易造成鱗狀細(xì)胞癌，第十八型人類(lèi)乳突病毒慢性感染易造成腺癌。流行病學(xué)上，第十六型人類(lèi)乳突病毒感染的盛行率高于第十八型人類(lèi)乳突病毒感染，故臨床上宮頸癌以鱗狀細(xì)胞癌表現(xiàn)為主，腺

3、癌則相對(duì)少見(jiàn)。二、致病因素宮頸糜爛、性衛(wèi)生不良、婚產(chǎn)因素、營(yíng)養(yǎng)狀況、吸煙、家族史是造成宮頸癌的高危致病因素。人乳頭瘤病毒（HPV）、巨細(xì)胞病毒（HCMV）、單純皰疹病毒2型（HSV-2）是主要的微生物學(xué)致病因素。此外，還有基因改變、激素、表皮生長(zhǎng)因子受體等其他致病因素?？傊?，宮頸癌的致病因素很多，其發(fā)生發(fā)展是一個(gè)相當(dāng)復(fù)雜的生物學(xué)過(guò)程，往往是多因素、多步驟、長(zhǎng)時(shí)間作用的結(jié)果。3、 發(fā)生機(jī)制1.HPV感染與、基因2008年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者之一的哈拉爾德·楚爾豪森首次在婦女子宮癌中發(fā)現(xiàn)HPV。與宮頸癌相關(guān)的HPV有16,18，31,33,45,58等十余型，其中以HPV-16與

4、宮頸癌發(fā)病的關(guān)系最為密切，被稱(chēng)為高危型，其次是18,31及33型。有人研究認(rèn)為HPV感染是宮頸癌發(fā)病的最起始原因和必要因素，沒(méi)有HPV，宮頸癌就不可能發(fā)生。雖然這種說(shuō)法夸大了HPV在宮頸癌發(fā)生過(guò)程中的作用，但不可否認(rèn)，宮頸癌的發(fā)生確實(shí)與HPV感染有緊密聯(lián)系。HPV、基因是兩種病毒癌基因，感染上皮細(xì)胞后具有轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)能力，其持續(xù)表達(dá)維持了其惡性表型，、蛋白通過(guò)激活細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子和Rb蛋白，成為腫瘤惡變多步驟過(guò)程中的始動(dòng)環(huán)節(jié)。其中蛋白能與蛋白結(jié)合，并通過(guò)依賴(lài)蛋白酶系統(tǒng)將其水解，使其對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)負(fù)調(diào)節(jié)功能喪失，蛋白可與Rb蛋白結(jié)合，使得正常狀態(tài)下與Rb結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子解離出來(lái)，誘導(dǎo)細(xì)胞周期激活，引起細(xì)胞

5、失控性生長(zhǎng)。和基因聯(lián)合作用會(huì)加速癌變過(guò)程。癌基因可增加癌基因轉(zhuǎn)化上皮細(xì)胞的能力，誘導(dǎo)宿主基因的變異并構(gòu)建早期的核酸中心，促使HPV的DNA插入宿主基因組中。有絲分裂紡錘體的形成缺陷會(huì)導(dǎo)致各種惡性腫瘤細(xì)胞的中心體數(shù)目增加，使染色體分離異常并造成基因的不穩(wěn)定性。Duensing等研究發(fā)現(xiàn)單獨(dú)表達(dá)HPV-16并不影響中心體的數(shù)目，而同時(shí)表達(dá)HPV-16基因則明顯改變中心體的數(shù)目、有絲分裂紡錘體的形成和基因的完整性。在細(xì)胞周期調(diào)控方面作用重疊，二者聯(lián)合作用更有效地促進(jìn)細(xì)胞發(fā)生惡變和腫瘤的發(fā)展。2.DNA甲基化并不是所有感染HPV的婦女都會(huì)發(fā)生宮頸癌，也并非所有的宮頸癌都伴有HPV的感染，宮頸癌的發(fā)生也

6、存在其他機(jī)制。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)DNA甲基化，特別是腫瘤抑制基因甲基化在宮頸癌的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。DNA甲基化是指在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的作用下，將活性甲基從S-腺苷蛋氨酸轉(zhuǎn)移至胞嘧啶的C5位上，形成5-甲基胞嘧啶的化學(xué)修飾過(guò)程。DNA甲基化與基因的轉(zhuǎn)錄活性密切相關(guān)，在真核生物，特別是高等生物體內(nèi)的甲基化與非甲基化基因的轉(zhuǎn)錄活性相差倍。DNA甲基化在基因突變，基因表達(dá)調(diào)控，細(xì)胞增殖、分化、發(fā)育等方面起重要作用，與腫瘤的發(fā)生和演進(jìn)有密切聯(lián)系。在腫瘤細(xì)胞中甲基化模式表現(xiàn)為全基因組廣泛的低甲基化伴隨某些基因（如腫瘤抑制基因)啟動(dòng)子CpG島區(qū)的高甲基化。低甲基化可誘導(dǎo)原癌基因和轉(zhuǎn)座子成分活化、基因印

7、跡缺失以及增加染色體的不穩(wěn)定性；同時(shí)，在整體低甲基化的水平下，某些腫瘤抑制基因發(fā)生高甲基化，導(dǎo)致基因沉默，最終誘發(fā)腫瘤。與其他腫瘤一樣，宮頸癌中也普遍存在著DNA甲基化現(xiàn)象。不僅如此，研究發(fā)現(xiàn)，部分基因甲基化的頻率隨著宮頸癌病變級(jí)別的增加而增加，甲基化基因的數(shù)目也隨著宮頸上皮內(nèi)瘤樣變程度的加重而增多。DNA甲基化與宮頸癌關(guān)系緊密，很可能在宮頸致瘤過(guò)程中起重要作用。四、研究進(jìn)展針對(duì)以上發(fā)生機(jī)制，當(dāng)前宮頸癌的預(yù)防和治療研究主要有以下幾種思路：1.宮頸癌疫苗的研制和開(kāi)發(fā)宮頸癌的發(fā)病機(jī)制和分子生物學(xué)技術(shù)的研究進(jìn)展促進(jìn)了宮頸癌疫苗的研制和開(kāi)發(fā)，重點(diǎn)集中在多肽疫苗、DNA疫苗和HPV重組蛋白疫苗。研究證實(shí)

8、皮下注射包含基因片段的HPV病毒活疫苗，癌基因在體內(nèi)擴(kuò)增產(chǎn)生特異的MHC I應(yīng)答。另外，過(guò)繼轉(zhuǎn)移HPV-16陽(yáng)性樹(shù)突狀細(xì)胞沖洗的自體腫瘤碎片和擴(kuò)增HPV刺激特異CTL是目前在宮頸癌前期患者實(shí)驗(yàn)性治療的兩個(gè)選擇方向。因此，宮頸癌患者通過(guò)注射疫苗誘導(dǎo)特異的CTL應(yīng)答是可行的。重組HPV-DNA有希望成為一種抗宮頸癌的DNA疫苗。Smalmel等的研究證實(shí)pRb結(jié)合位點(diǎn)誘變能明顯增強(qiáng)HPV-16 的免疫源性，而誘導(dǎo)惡變的能力降低，為抗宮頸癌疫苗的研究提供了新方向。值得一提的是，目前已有兩種HPV預(yù)防性疫苗上市，分別是Merck公司的四價(jià)疫苗“Gardasil”及GSK公司的雙價(jià)疫苗“Cervarix

9、”?！癎ardasil”是第一個(gè)上市的宮頸癌疫苗，臨床III期試驗(yàn)表明該疫苗安全性良好。GSK公司的雙價(jià)疫苗“Cervarix”在16000例以上的婦女中進(jìn)行的臨床II期和III期表明，疫苗能夠預(yù)防HPV-16和-18的相關(guān)病毒感染以及宮頸上皮內(nèi)增生病變。目前國(guó)內(nèi)多家公司也在進(jìn)行預(yù)防性疫苗的臨床前研究。2.DNA甲基化的研究此外，對(duì)宮頸癌腫瘤抑制基因DNA甲基化的廣泛研究也為更好地開(kāi)展早期診斷和治療開(kāi)辟了一條新的道路，可能在3個(gè)方面發(fā)揮其臨床實(shí)用性：產(chǎn)生新的腫瘤標(biāo)記物，為宮頸癌的早期診斷提供特異敏感的生物標(biāo)記。實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，不同類(lèi)型的腫瘤有著其不同的特異的甲基化模式，這些甲基化模式上的差異有可能

10、為宮頸癌的診斷提供新的標(biāo)記物。提供新的宮頸癌篩查技術(shù)。癌細(xì)胞能夠向外周血及其累及器官的分泌物中釋放DNA，Apostolidou等對(duì)HSIL及正常宮頸液基細(xì)胞進(jìn)行甲基化分析，證實(shí)基因的甲基化分析對(duì)區(qū)分HSIL和正常宮頸具有高度敏感度和特異度。這些研究為宮頸癌的篩查方案提供了多種新的候選技術(shù)。為宮頸癌的治療提供了新的思路。DNA甲基化是一個(gè)可逆的過(guò)程，采用脫甲基化處理能夠恢復(fù)甲基化DNA的功能。研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)去甲基化因子的治療，F(xiàn)HIT基因的腫瘤抑制功能可能被修復(fù)并再次活化。因此，腫瘤抑制甲基化研究很可能為未來(lái)宮頸癌的治療提供一條嶄新的道路。3.中醫(yī)中藥近年來(lái)眾多研究表明，中藥對(duì)于促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞

11、凋亡，減少化放療的副作用有較好的效果。目前，中醫(yī)藥治療宮頸癌主要通過(guò)兩條途徑：一是針對(duì)病邪的直接作用，如調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞周期、抑制增殖、加快凋亡、促進(jìn)分化等。西醫(yī)的多種放化療藥物也主要是通過(guò)影響腫瘤細(xì)胞周期和誘導(dǎo)凋亡來(lái)達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的目的，但與此同時(shí)對(duì)于機(jī)體的正常細(xì)胞也具有一定殺傷作用，從而引發(fā)一系列不良反應(yīng)。因此，尋找療效確切的天然藥物具有重要的意義。在這個(gè)方面，我國(guó)研究人員已作出一些重要發(fā)現(xiàn)。譬如，研究發(fā)現(xiàn)，白花蛇舌草可通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡起到抗腫瘤作用，并且腫瘤細(xì)胞端粒酶活性呈下降趨勢(shì)，誘導(dǎo)凋亡率達(dá)16.4%；由中藥溫莪術(shù)揮發(fā)油中分離出的欖香烯乳能抑制人宮頸癌Hela細(xì)胞的生長(zhǎng),協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)

12、錄因子ELK1的磷酸化水平，抑制c-fos的表達(dá)，從而發(fā)揮抗癌作用；山茱萸的重要生物學(xué)活性成分山茱萸多糖能通過(guò)上調(diào)Bax蛋白的表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)Hela 細(xì)胞凋亡從而抑制宮頸癌細(xì)胞的異常增殖。二是通過(guò)提高機(jī)體免疫力從整體發(fā)揮其抵御病邪的間接作用。其中，尤其重視調(diào)理氣血，通過(guò)扶助正氣達(dá)到祛邪外出、治病求本的目的。但目前多數(shù)的中藥實(shí)驗(yàn)研究多顯示作用效果與時(shí)間、劑量相關(guān)，具體關(guān)系則仍有待繼續(xù)深入探索。此外，中藥相關(guān)基礎(chǔ)研究仍較薄弱，許多中藥的有效成分及發(fā)揮作用的機(jī)制不甚明了，復(fù)方的研究缺乏大樣本研究，這些都有待改進(jìn)。五、結(jié)語(yǔ)綜上所述，宮頸癌的致病因素很多，其發(fā)生發(fā)展是一個(gè)相當(dāng)復(fù)雜的生物學(xué)過(guò)程，往往是多因素、

13、多步驟、長(zhǎng)時(shí)間作用的結(jié)果。其中，HPV感染是造成宮頸癌的主要原因，此外，還有其他協(xié)同因子的輔助作用。對(duì)宮頸癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制的研究為宮頸癌的基因診斷和基因治療提供了新的思路和方法，HPV疫苗及DNA甲基化的研究在當(dāng)前宮頸癌的預(yù)防和治療中具有廣闊的前景，中醫(yī)中藥對(duì)宮頸癌治療方法的探索也在不斷深入。我相信，隨著科技發(fā)展，終有一天，宮頸癌能夠完全被人類(lèi)戰(zhàn)勝。參考文獻(xiàn)：1徐艷紅.宮頸癌的致病因素及預(yù)防的研究綜述.中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥.Sep 2009,Vol.4,No.25.2張三泉、趙彤、曾抗.HPV E6癌基因誘導(dǎo)宮頸癌發(fā)生機(jī)制研究進(jìn)展.腫瘤防治雜志.Feb 2005,Vol.12,No.4.3黃立東.宮頸癌

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