第九章 藥品氣霧劑包裝技術(shù)及設(shè)備

1、12 氣霧劑（Aerosol）系指藥物與適宜的拋射劑(Propellants)封裝于具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓密封容器中而制成的制劑。3 氣霧劑的主要優(yōu)點有：具有速效和定位作用。能增加藥物的穩(wěn)定性。可避免胃腸道的破壞和肝臟首過作用。可以用定量閥門準確控制劑量。4生產(chǎn)成本高多次使用于受傷皮膚上可引起不適與刺激氟氯烷烴類拋射劑在動物或人體內(nèi)達一定濃度都可致敏心臟，造成心律失常。破壞臭氧層氣霧劑也有以下缺點：5 按醫(yī)療用途分類1呼吸道吸入用氣霧劑 2皮膚和粘膜用氣霧劑3空間消毒和殺蟲用氣霧劑6按分散系統(tǒng)分類 溶液型 混懸型（形成煙霧狀） 乳劑型按相的組成分類 二相氣霧劑 三相氣霧劑7（一）肺部的吸收 氣

2、霧劑主要通過肺部吸收，吸收的速度很快，不亞于靜脈注射，如異丙腎上腺素氣霧劑吸入后12min即可起平喘作用。8 呼吸的氣流 1. 藥物進入呼吸系統(tǒng)的分布還與呼吸量及呼吸頻率有關(guān)。通常粒子的沉積率與呼吸量成正比而與呼吸頻率成反比 9 微粒的大小1. 較粗的微粒大部分落在上呼吸道粘膜上，因而吸收慢，如果微粒太細，則進入肺泡囊后大部分由呼氣排出，而在肺部的沉積率也很低。2. 通常吸入氣霧劑的微粒大小以在0.55m范圍內(nèi)最適宜。3. 中國藥典2010年版二部附錄規(guī)定吸入氣霧劑的霧?；蛩幬镂⒘５募毝葢?yīng)控制在10m以下，大多數(shù)應(yīng)小于5m。10 藥物的性質(zhì)1. 吸入的藥物最好能溶解于呼吸道的分泌液中，否則成為

3、異物，對呼吸道產(chǎn)生刺激。2. 藥物從肺部吸收是被動擴散，吸收速率與藥物相對分子質(zhì)量及脂溶性有關(guān)。3. 脂溶性藥物經(jīng)脂質(zhì)雙分子膜擴散吸收，少部分由小孔吸收，故脂/水分配系數(shù)大的藥物，吸收速度也快。4. 若藥物吸濕性大，微粒通過濕度很高的呼吸道時會聚集增大，妨礙藥物吸收。 11 延長藥物在肺部滯留時間的研究包括新的化合物的尋找。 增加藥物的脂溶性可增加藥物在肺部的沉積，或緩從肺部組織的釋放，增加肺部作用效果。 在制劑學方法上。如采用脂質(zhì)體、復(fù)合物、微球等制劑學方法來延長藥物在肺部的滯留時間，可縮短研究周期，減少經(jīng)費投入，是目前國外大制藥公司熱衷的研究課題。 12 氣霧劑是由拋射劑、藥物與附加劑、耐

4、壓容器和閥門系統(tǒng)組成的。 拋射劑與藥物一同封裝在耐壓容器中，器內(nèi)產(chǎn)生壓力（拋射劑氣化），若打開閥門，則藥物、拋射劑一起噴出而形成霧滴。 離開噴嘴后拋射劑和藥物的霧滴進一步氣化，霧滴變得更細。13 拋射劑（Propellents）是噴射藥液的動力，有時兼有藥物溶劑的作用。 對拋射劑的要求是：1. 在常溫下的蒸氣壓應(yīng)大于大氣壓。2. 應(yīng)無毒、無致敏性和刺激性。3. 惰性，不與藥物等發(fā)生反應(yīng)。4. 不易燃、不易爆。5. 無色、無臭、無味；價廉易得。 14 1 氟氯烷烴類 又稱氟里昂（Freon），是氣霧劑常用的拋射劑，其特點是沸點低，常溫下蒸氣壓略高于大氣壓，易控制，性質(zhì)穩(wěn)定，不易燃燒，液化后密度大

5、，無味，基本無臭，毒性較小。不溶于水，可作脂溶性藥物的溶劑，至今仍是醫(yī)用氣霧劑選擇拋射劑的主要對象。常用型號是F-11、F-12、F-14。1516 拋射劑的選用拋射劑的選用 根據(jù)臨床用藥的途徑和目的的不同，所要求的霧滴粒子大小、干濕及泡沫狀態(tài)亦有所不同，這些主要受拋射劑的用量與拋射劑自身的蒸氣壓的影響。因此，可選擇不同的拋射劑或改變拋射劑的組成來改變其蒸氣壓，從而達到不問要求的霧滴、粒徑等。 一般來說，吸入氣霧劑或要求噴出物干、霧滴細微的氣霧劑，拋射劑用量大90以上；皮膚用氣霧劑，用于表面覆蓋，拋射劑的用量可少，約為6一10；腔道給藥，拋射刑用量為30一45。 為了適應(yīng)氣霧劑的臨床分散度的要

6、求，單一的拋射劑往往不能滿足。例如，拋射劑本身蒸氣壓低于大氣壓時便不能單獨應(yīng)用，這時可以應(yīng)用幾種拋射劑的混合物，系統(tǒng)總的壓力為各組分分壓之和。1718 2 碳氫化合物 作為拋射劑的主要品種有丙烷、正丁烷和異丁烷，。此類拋射劑雖然穩(wěn)定，密度低，但毒性大，易燃、易爆，工藝要求高，不宜單獨應(yīng)用，常與氟氯烷烴類拋射劑合用。1920 3 壓縮氣體類 用作拋射劑的主要有二氧化碳、氮氣和一氧化氮等。21 增溶劑：為了增加藥物在拋射劑中的溶解度，常加入增溶劑，如乙醇、丙二醇、聚乙二醇等 固體分散劑：在混懸型氣霧劑中，為了使藥物容易分散在拋射劑中，常加入團體分散劑，如滑石粉、膠體二氧化硅。 穩(wěn)定劑：為防止藥物微

7、粒聚集與重結(jié)晶，并增加閥門系統(tǒng)的潤滑和封閥性能，常加入表面活性劑作穩(wěn)定劑，如司盤類、油酸、月佳醇。 乳化劑：在乳化型氣霧劑中需加入乳化劑，如吐溫類、司盤類等 抗氧劑：為了防止藥物氧化，必要時可加入抗氧劑，如抗壞血酸(維生素c)、焦亞硫酸鈉等221玻璃容器2金屬容器3塑料容器23242526處方設(shè)計：溶液型氣霧劑： 一般使用拋射劑或潛溶劑為溶劑?；鞈倚蜌忪F劑： 一般藥物微分化小于5m；拋射劑對藥物的溶解度越小越好；水分小于0.03%；適當調(diào)節(jié)拋射劑溶液的密度等。1. 乳劑型氣霧劑： 拋射劑可為內(nèi)相或外相。27 1 壓灌法 先將配好的藥液在室溫下灌入容器內(nèi)，再將閥門裝上并軋緊，然后通過壓裝機壓入定

8、量的拋射劑（最好先將容器內(nèi)空氣抽去）。 2 冷灌法 藥液借助冷灌裝置中熱交換器冷卻至-20左右，拋射劑冷卻至沸點以下至少5。先將冷卻的藥液灌入容器中，隨后加入已冷卻的拋射劑（也可兩者同時進入）。制備工藝28 氣霧劑藥典指導(dǎo)原則 一、每瓶總撳次 二、泄漏率 取供試品12瓶，去除外包裝，用乙醇將表面清洗干凈，室溫垂直（直立）放置24小時，分別精密稱定重量（w1），再在室溫放置72小時（精確至30分鐘），再分別精密稱定重量（w2），置420冷卻后，迅速在閥上面鉆一小孔，放置至室溫，待拋射劑完全氣化揮盡后，將瓶與閥分離，用乙醇洗凈，在室溫下干燥，分別精密稱定重量（w3），按下式計算每瓶年泄漏率。平均年

9、泄漏率應(yīng)小于3.5%，并不得有1瓶大于5%。29 噴霧劑: 是不含拋射劑,借助于手動泵的壓力將內(nèi)容物以霧狀的形態(tài)給出的制劑。 噴霧劑無需拋射劑作動力，無大氣污染，生產(chǎn)處方與工藝簡單，產(chǎn)品成本較低，可作為非吸入用氣霧劑的替代形式，具有很好的應(yīng)用前景。 噴霧裝置： 主要結(jié)構(gòu)為噴射用閥門系統(tǒng)(手動泵)，該系統(tǒng)是采用手壓觸動器產(chǎn)生壓力，使噴霧器內(nèi)含藥液以所需形式釋放的裝置，使用方便，僅需很小的觸動力即可達到全噴量，適宜范圍廣。 該裝置中各組成部件均應(yīng)采用無毒、無刺激性、性質(zhì)穩(wěn)定、與藥物不起作用的材料制造。目前采用的材料多為聚丙烯、聚乙烯、不銹鋼彈簧及鋼珠。30 三、噴霧劑的質(zhì)量評價 噴霧劑應(yīng)標明每瓶的

10、裝量、主藥含量、總噴次、貯藏條件。 檢查內(nèi)容與氣霧劑類似，應(yīng)檢查每瓶總噴次、每撳噴量、每撳主藥含量、裝量、微生物限度、滅菌等，應(yīng)符合規(guī)定。 產(chǎn)品舉例：硝酸益康唑噴霧劑 ，云南白藥氣霧劑。31 吸入粉霧劑：是微粉化藥物或和載體以膠囊、泡囊、多劑量儲庫的形式，采用特殊的干粉吸入裝置，由患者主動吸入霧化至肺部的制劑，吸入粉霧劑的藥物微粒大小應(yīng)控制在10um以下，大部分在5um以下。 非吸入粉霧劑：是藥物或和載體以膠囊或泡囊的形式，采用特制的干粉給藥裝置，將霧化藥物噴至腔道粘膜的制劑。如胰島素溶液的鼻粘膜給藥。3233 可再充填的干粉吸入器343536373839 膜劑（films）系指藥物溶解或均勻

11、分散于成膜材料中加工成的薄膜制劑。膜劑可供口服、口含、舌下給藥，也可用于眼結(jié)膜囊內(nèi)或陰道內(nèi)。 外用可作皮膚和粘膜創(chuàng)傷、燒傷或炎癥表面的覆蓋。根據(jù)膜劑的結(jié)構(gòu)類型分類，有單層膜、多層膜（復(fù)合）與夾心膜等。膜劑的形狀、大小和厚度等視用藥部位的特點和含藥量而定。一般膜劑的厚度為0.10.2m,面積為1cm2的可供口服, 0.5cm2的供眼用。40 膜劑的特點有工藝簡單，生產(chǎn)中沒有粉末飛揚；成膜材料較其它劑型用量?。?含量準確；穩(wěn)定性好；吸收起效快； 膜劑體積小，質(zhì)量輕，應(yīng)用、攜帶及運輸方便。采用不同的成膜材料可制成不同釋藥速度的膜劑，即可制備速釋膜又可制備緩釋或恒釋膜劑。 缺點是載藥量小，只適合于小劑

12、量的藥物，膜劑的重量差異不易控制，收率不高。41 理想的成膜材料應(yīng)具有下列條件： 生理惰性，無毒、無刺激。 性能穩(wěn)定，不降低主藥藥效，不干擾含量測定，無不適臭味。 成膜、脫膜性能好，成膜后有足夠的強度和柔韌性。 用于口服、腔道、眼用膜劑的成膜材料應(yīng)具有良好的水溶性，能逐漸降解、吸收或排泄；外用膜劑應(yīng)能迅速、完全釋放藥物。 來源豐富、價格便宜。 42 天然的或合成的高分子化合物。天然的高分子材料有明膠、蟲膠、阿拉伯膠、瓊脂、淀粉、糊精等；此類成膜材料多數(shù)可降解或溶解，但成膜性能較差，故常與其它成膜材料合用。43 聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA） 是由聚醋酸乙烯酯經(jīng)醇解而成的

13、結(jié)晶性高分子材料。 PVA對眼粘膜和皮膚無毒、無刺激，是一種安全的外用輔料?？诜笤谙乐泻苌傥?，80%的PVA在48小時內(nèi)隨大便排出。PVA載體內(nèi)不分解亦無生理活性。44 乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）：是兩種材料的共聚物，EVA的性能和其分子量和醋酸乙烯的含量有密切的關(guān)系。 在分子量相同的情況下醋酸乙烯比例越大，材料的溶解度、柔韌性和透明度越大。 EVA 無毒、無刺激性、對人體有較好的組織相容性，不溶于水、成膜性能好膜強度大。45 （一）膜劑一般組成 主藥 070%（W/W） 膜材料（PVA等） 30%100% 增塑劑（甘油、山梨醉等） 020% 表面活性劑（聚山梨酯80、 十二烷基硫酸、豆磷脂等） 1%2% 填充劑（CaCO3、 SiO2、淀粉） 020% 著色劑（色素， TiO2等） 02%（W/W） 脫膜劑（液體石蠟） 適量46 勻漿制膜法 本法常用于以PVA為載體的膜劑，其工藝過程為：將成膜材料溶解于水，濾過，將主藥加入，充分攪拌溶解。 不溶于水的主藥可以預(yù)先制成微晶或粉碎成細粉，用攪拌或研磨等方法均勻分散于漿液中，脫去氣泡。 小量制備時頃于平板玻璃上涂成寬厚一致的涂層， 大量生產(chǎn)可用涂膜機（圖5-11）涂膜。烘干后根據(jù)主藥含量計算單劑量膜的面積，剪切成單劑量的小格。4748將藥