《預(yù)防用含鋁佐劑疫苗技術(shù)指導(dǎo)原則》全文及起草說(shuō)明

1、附件 1預(yù)防用含鋁佐劑疫苗技術(shù)指導(dǎo)原則一、前言為指導(dǎo)含鋁佐劑疫苗的研發(fā)，加強(qiáng)鋁佐劑及含鋁佐劑疫苗的生產(chǎn)和質(zhì)量控制，進(jìn)一步提升疫苗的安全、有效和質(zhì)量可控性，特起草本指導(dǎo)原則。佐劑是指能夠輔助抗原應(yīng)答，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)強(qiáng)度和類型的物質(zhì)。佐劑的作用包括在制品中提高抗原的免疫原性、改變免疫應(yīng)答性質(zhì)、 減少免疫成功所需的抗原量及免疫劑次數(shù)、提高免疫功能低下人群的免疫應(yīng)答等1，2。鋁佐劑是迄今為止使用最廣泛的人用疫苗佐劑，在已上市疫苗中顯示了可接受的安全性和有效性。疫苗中常用的鋁佐劑包括氫氧化鋁佐劑、磷酸鋁佐劑；此外，還包括上述鋁佐劑的混合系統(tǒng)，以及鋁佐劑與其他佐劑成分組成的佐劑系統(tǒng)，如AS04 佐劑系統(tǒng)等。

2、 目前鋁佐劑的作用機(jī)理尚未完全確定，已有的研究結(jié)果認(rèn)為可能的作用方式主要有3 ：抗原儲(chǔ)存作用；提高機(jī)體固有免疫應(yīng)答；增強(qiáng)抗原遞呈；增強(qiáng)Th2 細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答；激活 B 細(xì)胞誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生；激活補(bǔ)體作用等。含鋁佐劑的疫苗是一種較為復(fù)雜的制劑體系，其研發(fā)和生產(chǎn)控制均有較多特殊性。 必須對(duì)疫苗添加佐劑的必要性進(jìn)行嚴(yán)格論證 2 。如需添加佐劑，應(yīng)保證添加的佐劑不會(huì)引起不可接受的毒1性2， 4，5，且佐劑的使用所帶來(lái)的增強(qiáng)免疫應(yīng)答的潛在利益，必須超過(guò)其所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)2 。國(guó)際上采用法規(guī)或通則的形式明確提出了鋁佐劑的安全性限度標(biāo)準(zhǔn)， 均以鋁離子含量為單位計(jì)，世界衛(wèi)生組織及歐盟為不高于 1.25mg

3、/ 劑 6 ，美國(guó)要求為不高于0.85mg/劑7 。而目前上市疫苗鋁佐劑多為 0.30.5mg/ 劑，個(gè)別疫苗采用的0.85mg/劑是上市疫苗使用鋁佐劑的最高劑量。在我國(guó)藥典的各論中8 ，多個(gè)疫苗均以氫氧化鋁含量計(jì)算，為0.35 3.0mg/ml ，該標(biāo)準(zhǔn)以已上市疫苗鋁佐劑含量范圍擬定。 如疫苗需使用鋁佐劑，需參考國(guó)際通用的鋁佐劑上限要求、已上市疫苗大規(guī)模人群使用經(jīng)驗(yàn) （普遍選用不超過(guò) 0.5mg/ 劑）等，上述備選參考劑量只是一個(gè)推薦的參考范圍，針對(duì)具體疫苗及其適用的最優(yōu)劑量，還需要通過(guò)必要的臨床前研究和臨床研究篩選確定，以求能夠達(dá)到預(yù)期目的的最小使用劑量。既往同類品種鋁佐劑使用信息可作為鋁

4、佐劑添加的依據(jù)。含鋁佐劑疫苗的質(zhì)量評(píng)價(jià)涉及的諸多特殊考慮包括佐劑與疫苗抗原組分的相互作用及相容性、佐劑對(duì)于抗原組分檢測(cè)時(shí)產(chǎn)生的影響、整個(gè)貨架期期間的穩(wěn)定性等。含鋁佐劑疫苗均應(yīng)開(kāi)展必要的臨床前研究和臨床研究。一般在非臨床研究階段， 首先應(yīng)對(duì)鋁佐劑或鋁佐劑系統(tǒng)的類型、佐劑與抗原的劑量及疫苗安全性和有效性進(jìn)行全面系統(tǒng)的研究（包括鋁佐劑和其他佐劑聯(lián)合應(yīng)用的組合） ；初步確定擬用于臨床試驗(yàn)的制劑處方。 如果缺乏可靠的動(dòng)物模型或者免疫學(xué)指標(biāo)預(yù)測(cè)免疫效果，則應(yīng)考慮在早期臨床試驗(yàn)中完成相關(guān)的探索性研究。在研22，4， 5。發(fā)聯(lián)合疫苗時(shí)， 對(duì)于聯(lián)合疫苗的每種抗原成分均應(yīng)提供添加或者不添加鋁佐劑的充分證據(jù)。 同類

5、產(chǎn)品已有研究數(shù)據(jù)可為非臨床和臨床研究提供重要指導(dǎo)信息二、適用范圍本指導(dǎo)原則根據(jù)國(guó)內(nèi)外常見(jiàn)鋁佐劑和含佐劑疫苗的研究經(jīng)驗(yàn)和結(jié)果， 以及相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的科學(xué)共識(shí)，提出含鋁佐劑疫苗相關(guān)的藥學(xué)、 臨床前研究、 臨床研究及上市后的生產(chǎn)質(zhì)量控制等方面的技術(shù)要求。 適用于含單一類型鋁鹽或不同類型鋁鹽組合的人用預(yù)防性疫苗的研發(fā)及上市后變更，包括單價(jià)疫苗、 聯(lián)合疫苗等。對(duì)于已上市含鋁佐劑的疫苗也參照該指導(dǎo)原則， 即已上市鋁佐劑疫苗生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)參照本指導(dǎo)原則， 加強(qiáng)對(duì)鋁佐劑和含佐劑疫苗的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究和監(jiān)測(cè)， 不斷改進(jìn)和提高鋁佐劑疫苗的質(zhì)控水平，開(kāi)展佐劑質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究， 提高疫苗質(zhì)量水平。對(duì)于鋁佐劑

6、與其他佐劑成分（如，CpG、 MPL等）形成的佐劑系統(tǒng) 9 ，在借鑒本指導(dǎo)原則時(shí)還需根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)和特定佐劑的性質(zhì)開(kāi)展相應(yīng)研究。鋁佐劑及鋁佐劑疫苗的研發(fā)一般應(yīng)滿足現(xiàn)行藥典通用要求及相關(guān)指導(dǎo)原則要求。對(duì)于創(chuàng)新疫苗或改良疫苗，鋁佐劑的類型及用量等不宜簡(jiǎn)單理解和套用中國(guó)藥典 各論，還需通過(guò)充分的研究和風(fēng)險(xiǎn) -效益評(píng)估以最終確定。鋁佐劑及含鋁佐劑疫苗的生產(chǎn)應(yīng)符合現(xiàn)行GMP 的相關(guān)要求。三、藥學(xué)研究3目前疫苗中使用的鋁佐劑包括外購(gòu)和疫苗企業(yè)自行制備兩種來(lái)源， 無(wú)論何種來(lái)源， 在佐劑及疫苗研究過(guò)程中均應(yīng)參照本指導(dǎo)原則的對(duì)應(yīng)部分，對(duì)佐劑、佐劑-抗原結(jié)合物、疫苗成品，從原材料、制備工藝、質(zhì)量控制、有效性和安全性

7、進(jìn)行全面的研究分析。（一）鋁佐劑1.鋁佐劑描述應(yīng)詳細(xì)描述佐劑的性質(zhì)和化學(xué)組成。若適用， 應(yīng)提供佐劑分子式 /化學(xué)式。當(dāng)應(yīng)用一種或多種佐劑和/或佐劑含有一種以上的成分時(shí)，必須根據(jù)已獲取的產(chǎn)品知識(shí)描述每種佐劑和/或每種佐劑成分的功能 2 。不同類型的鋁佐劑在結(jié)構(gòu)形態(tài)、 抗原吸附選擇性、 體內(nèi)代謝清除時(shí)間等方面存在顯著差異。 同時(shí)，鋁佐劑的質(zhì)量特性高度依賴于生產(chǎn)工藝， 不同工藝制備出的鋁佐劑在粒徑大小和分布、 等電點(diǎn)等方面的質(zhì)量屬性也不同。 應(yīng)根據(jù)充分的研究結(jié)果， 提供鋁佐劑的相關(guān)基本信息。2.來(lái)源及制備（ 1）生產(chǎn)用原材料及質(zhì)量控制鋁佐劑制備的原材料為無(wú)機(jī)鹽，原則上應(yīng)符合中國(guó)藥典“生物制品生產(chǎn)用原

8、材料和輔料質(zhì)量控制規(guī)程”相關(guān)規(guī)定。（ 2）制備及生產(chǎn)工藝應(yīng)提供鋁佐劑生產(chǎn)工藝的詳細(xì)信息，包括但不限于工藝研究的相關(guān)數(shù)據(jù)、過(guò)程控制及工藝驗(yàn)證數(shù)據(jù)。4嚴(yán)格的質(zhì)量屬性設(shè)計(jì)和工藝參數(shù)設(shè)計(jì)是工藝開(kāi)發(fā)的重要前提。鋁佐劑的工藝開(kāi)發(fā)可參照ICH Q8 10 等國(guó)際通行原則，以鋁佐劑和 /或疫苗的候選關(guān)鍵質(zhì)量屬性確定工藝路線、工藝參數(shù)并明確工藝過(guò)程控制策略。常見(jiàn)的氫氧化鋁佐劑制備方法有氫氧化鈉法和氨水法。常見(jiàn)的磷酸鋁佐劑制備方法為鋁鹽/磷酸鹽混合液與氫氧化鈉溶液進(jìn)行反應(yīng)， 或鋁鹽和磷酸鹽進(jìn)行反應(yīng)。鋁佐劑制備可能包括鋁鹽的生成反應(yīng)、反應(yīng)終止、沉淀洗滌、鋁佐劑濃度調(diào)整、無(wú)菌處理等步驟 11 。工藝開(kāi)發(fā)階段， 應(yīng)進(jìn)行

9、各步工藝參數(shù)對(duì)鋁佐劑質(zhì)量特性影響的研究。鋁鹽生產(chǎn)反應(yīng)研究需考察的工藝參數(shù)例如：反應(yīng)溫度、pH值、物料的混合/添加速度和方式、反應(yīng)時(shí)的攪拌速度或氣體流量、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)罐容積、每批次的生產(chǎn)量等；反應(yīng)終點(diǎn)研究需考察的工藝參數(shù)例如：反應(yīng)終點(diǎn)pH 值或其他指標(biāo)等；鋁佐劑沉淀洗滌需考察的工藝參數(shù)例如：沉淀洗滌液選擇、 沉淀和洗滌液比例、洗滌次數(shù)等；鋁佐劑濃度調(diào)整需考察的工藝參數(shù)例如：稀釋劑的選擇 （如，考慮與成品的相容性等） 、鋁佐劑目標(biāo)濃度；在佐劑的無(wú)菌處理方面， 對(duì)于采用滅菌工藝的， 需關(guān)注滅菌條件、滅菌次數(shù)對(duì)佐劑質(zhì)量特性的影響； 對(duì)于采用無(wú)菌工藝制備的， 應(yīng)對(duì)佐劑制備、 使用過(guò)程的無(wú)菌保障控制進(jìn)行

10、全面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和驗(yàn)證。研發(fā)階段應(yīng)通過(guò)上述工藝參數(shù)的研究和優(yōu)化， 確立鋁佐劑的生產(chǎn)工藝。上市生產(chǎn)開(kāi)始前應(yīng)明確影響鋁佐劑制備的關(guān)鍵工藝參數(shù)，在5此基礎(chǔ)上建立充分的生產(chǎn)工藝過(guò)程控制策略， 包括關(guān)鍵及主要工藝操作參數(shù)控制、中間產(chǎn)品性能參數(shù)檢測(cè)等。上市生產(chǎn)開(kāi)始前應(yīng)參照國(guó)內(nèi)外技術(shù)指南， 通過(guò)連續(xù)生產(chǎn)批次關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵質(zhì)量屬性等指標(biāo)的評(píng)價(jià)進(jìn)行充分的工藝驗(yàn)證，證實(shí)鋁佐劑生產(chǎn)工藝連續(xù)、穩(wěn)定、可控。工藝驗(yàn)證批次除放行檢測(cè)項(xiàng)目外， 還應(yīng)包括重要的鋁佐劑質(zhì)量特性研究項(xiàng)目，如零電荷點(diǎn)等。 工藝驗(yàn)證中需關(guān)注鋁佐劑的無(wú)菌生產(chǎn)驗(yàn)證， 證實(shí)擬定的無(wú)菌處理工藝可達(dá)到預(yù)期的無(wú)菌保障， 并且不會(huì)對(duì)鋁佐劑的質(zhì)量屬性帶來(lái)不利影響。3

11、.質(zhì)量研究（ 1）質(zhì)量特性研究在鋁佐劑生產(chǎn)工藝開(kāi)發(fā)、初步的工藝確證等階段應(yīng)對(duì)鋁佐劑進(jìn)行全面特性研究，確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性（ CQA ），以作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的基礎(chǔ)。 此外，在發(fā)生重大藥學(xué)變更或進(jìn)行偏差批次溯源性研究時(shí)也應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)、 生產(chǎn)工藝等特點(diǎn)選擇適宜的檢測(cè)項(xiàng)目進(jìn)行全面的質(zhì)量特性研究。鋁佐劑質(zhì)量研究可包括但不限于： 1）化學(xué)成分，包括定性和定量檢測(cè)； 2）理化特性，如外觀、粘度、 pH、沉降率、粒徑大小及分布、 表面電荷； 3）生物化學(xué)特性 （如，吸附率等）；4）純度，如內(nèi)毒素含量、生物限度、工藝雜質(zhì)檢測(cè)。通常認(rèn)為，氫氧化鋁佐劑及磷酸鋁佐劑均需表征的質(zhì)量特性指標(biāo)包括：化學(xué)組成、鋁含量、 pH、

12、等電點(diǎn)、電鏡結(jié)構(gòu)、粒徑大小及分布、吸附率、 對(duì)相關(guān)抗原的最大吸附能力、 工藝相關(guān)雜6質(zhì)、無(wú)菌檢查等。由于兩種類型鋁佐劑性質(zhì)不同，氫氧化鋁佐劑的質(zhì)量特性研究還包括沉降率、比表面積、X 射線衍射圖譜等；磷酸鋁佐劑的質(zhì)量特性研究還包括磷 /鋁摩爾比等。鋁佐劑全面的質(zhì)量特性研究不限于上述研究項(xiàng)目， 鼓勵(lì)使用先進(jìn)方法進(jìn)行鋁佐劑質(zhì)量特性研究。（ 2）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)鋁佐劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立可參照ICH Q6A 12 和 ICHQ6B13 的相關(guān)要求。氫氧化鋁佐劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)需符合中國(guó)藥典的相關(guān)要求。此外，建議將等電點(diǎn)、 粒徑大小及分布作為工藝表征及工藝驗(yàn)證批次的檢測(cè)項(xiàng)目，并進(jìn)行日常控制。磷酸鋁佐劑的常規(guī)放行檢測(cè)項(xiàng)目通常

13、包括：外觀、鋁含量、氯化鈉含量、 pH值、無(wú)菌檢查、 內(nèi)毒素、鑒別（磷酸鹽、 鋁鹽）；根據(jù)工藝路線及工藝控制情況考慮是否納入相關(guān)重金屬、 硫酸鹽、過(guò)氧化物、砷檢測(cè)等。建議將磷 /鋁摩爾比、粒徑大小及分布、等電點(diǎn)作為工藝表征及工藝驗(yàn)證批次的檢測(cè)項(xiàng)目， 并進(jìn)行日?？刂?。4.穩(wěn)定性研究通常認(rèn)為，鋁佐劑可以在無(wú)菌密閉容器中于2 8 或室溫保存，不可冷凍。鋁佐劑的貯存時(shí)間可能影響佐劑-抗原的相互作用，因此，鋁佐劑的穩(wěn)定性研究條件應(yīng)充分考慮到貯存、運(yùn)輸及其使用的整個(gè)過(guò)程。7除常規(guī)放行指標(biāo)外， 穩(wěn)定性研究的考察項(xiàng)目需包含與佐劑結(jié)構(gòu)和抗原吸附 /結(jié)合特性相關(guān)的指標(biāo)， 如 pH 值、粒徑大小及分布、抗原吸附率、

14、免疫學(xué)活性等，鼓勵(lì)將 X- 射線衍射圖譜等新技術(shù)引入到鋁佐劑的穩(wěn)定性研究中。應(yīng)在穩(wěn)定性研究基礎(chǔ)上，結(jié)合佐劑出廠 /制備時(shí)間、轉(zhuǎn)移運(yùn)輸情況、 佐劑疫苗的整體效期及企業(yè)質(zhì)量要求， 制定佐劑母液及稀釋液的保存溫度、時(shí)間和效期。5.外購(gòu)鋁佐劑的特殊考慮對(duì)于外購(gòu)鋁佐劑， 需明確并固定佐劑的生產(chǎn)商， 建立全面的質(zhì)控體系。疫苗生產(chǎn)商需按照相應(yīng)審計(jì)要求開(kāi)展對(duì)鋁佐劑供應(yīng)商的外部審計(jì)。除外部審計(jì)外， 疫苗生產(chǎn)商需結(jié)合佐劑生產(chǎn)商提供的質(zhì)控項(xiàng)目、中國(guó)藥典相關(guān)要求及本指導(dǎo)原則制定鋁佐劑的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并進(jìn)行批放行檢驗(yàn)。在佐劑首次選用、 供應(yīng)商變更、佐劑生產(chǎn)變更（如生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)地點(diǎn)等）時(shí)，建議在常規(guī)放行檢驗(yàn)的基礎(chǔ)上，采用

15、適宜方法對(duì)鋁佐劑進(jìn)行擴(kuò)展的質(zhì)量特性研究，以積累對(duì)鋁佐劑的特性認(rèn)知，確保變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量不會(huì)產(chǎn)生負(fù)面影響，如X 射線衍射圖譜、零電荷點(diǎn)測(cè)定、比表面積等研究14 。（二）佐劑 -抗原結(jié)合物1.制劑處方開(kāi)發(fā)和吸附工藝研究含鋁佐劑疫苗的制劑處方中含有抗原、佐劑、緩沖液 /輔料、防腐劑、穩(wěn)定劑等，存在多種抗原、佐劑、緩沖液/輔料之間的8相互作用。疫苗制劑需要通過(guò)抗原配制、緩沖液配制、佐劑配制、抗原 -佐劑吸附、最終配制等多步工藝實(shí)現(xiàn)。需基于對(duì)相關(guān)機(jī)理的理解、抗原性質(zhì)和產(chǎn)品需求進(jìn)行制劑處方開(kāi)發(fā)和吸附工藝研究。（ 1）制劑處方開(kāi)發(fā)：由于不同抗原特性不同、鋁佐劑與抗原作用機(jī)理多種、在不同緩沖體系條件下鋁佐劑表面

16、微環(huán)境存在顯著差異，特定抗原吸附至特定佐劑最適制劑處方仍需基于具體問(wèn)題具體分析。應(yīng)明確制劑處方中每種組分的作用及含量，提供佐劑、緩沖液、鹽濃度、pH 以及其他輔料的選擇依據(jù)，考察其對(duì)佐劑-抗原相互作用、結(jié)合效率、免疫原性、疫苗效力及穩(wěn)定性的影響，分析抗原和佐劑的結(jié)合機(jī)理。通?？乖?、佐劑含量、抗原/佐劑配比的確定包括臨床前和臨床研究?jī)蓚€(gè)階段，臨床前主要考察不同制劑處方對(duì)成品吸附率、動(dòng)物免疫原性、生產(chǎn)工藝可控性等方面的影響，后續(xù)通過(guò)臨床試驗(yàn)以進(jìn)一步篩選和確定制劑處方。需要強(qiáng)調(diào)的是， 吸附率與免疫原性的關(guān)系因產(chǎn)品而異。佐劑吸附抗原的免疫原性受多種因素的影響：吸附率、吸附強(qiáng)度、 暴露于體內(nèi)后解吸附

17、速率等15 。因此，應(yīng)綜合工藝驗(yàn)證、臨床前/臨床研究、穩(wěn)定性等數(shù)據(jù)確定吸附率范圍。（ 2）吸附及配制工藝研究：佐劑 -抗原結(jié)合可以是半成品配制前的獨(dú)立工序（如，首先形成單價(jià)吸附原液） ，也可以與半成品配制過(guò)程同時(shí)進(jìn)行。佐劑 -抗原吸附生產(chǎn)方式主要采用抗原與制備完成的鋁佐劑9（預(yù)制或外購(gòu)） 進(jìn)行吸附， 需要研究并明確的吸附工藝參數(shù)可能包括：抗原濃度、鋁濃度、吸附的緩沖體系、鹽離子濃度、PH值、加樣順序、加樣速度、吸附時(shí)間、溫度、攪拌時(shí)間、攪拌速度等。佐劑 -抗原吸附也可采用原位吸附。由于原位吸附工藝涉及佐劑、佐劑 -抗原復(fù)合物的同時(shí)生成和控制，難以分步進(jìn)行工藝表征和生產(chǎn)過(guò)程控制，因此，如擬采用原

18、位吸附工藝方式，應(yīng)提供充分的選擇依據(jù)。 原位吸附的工藝開(kāi)發(fā)和過(guò)程控制除前述吸附工藝參數(shù)外， 還需關(guān)注更多影響抗原 -佐劑結(jié)合的工藝操作參數(shù)，如，洗滌緩沖液類型、沉淀和洗滌液比例、洗滌次數(shù)等。此外，在工藝開(kāi)發(fā)和表征過(guò)程中， 建議關(guān)注原位吸附化學(xué)反應(yīng)局部放熱對(duì)抗原 -佐劑結(jié)合物質(zhì)量屬性及免疫原性的影響。建議在制劑處方研究、 吸附工藝研究及吸附工藝驗(yàn)證中開(kāi)展抗原 -佐劑吸附動(dòng)力學(xué)的研究。通過(guò)動(dòng)力學(xué)研究確定結(jié)合速度及吸附的工藝條件（如， pH 、離子強(qiáng)度、緩沖系統(tǒng)、佐劑和抗原配比、吸附時(shí)間和吸附溫度等） 。在工藝驗(yàn)證過(guò)程中通過(guò)對(duì)吸附動(dòng)力學(xué)的研究對(duì)工藝性能進(jìn)行進(jìn)一步確證。 鼓勵(lì)采用新技術(shù)進(jìn)行相關(guān)研究。在

19、工藝確認(rèn)的基礎(chǔ)上，應(yīng)識(shí)別吸附及配制關(guān)鍵工藝步驟，建立適宜的過(guò)程控制策略，確保工藝一致性10 ?？乖妥魟┪胶蟮膯蝺r(jià)吸附原液等產(chǎn)物可作為中間產(chǎn)品在適當(dāng)條件下保存，后續(xù)進(jìn)行制劑配制和灌裝。應(yīng)對(duì)含鋁佐劑疫苗灌裝工藝進(jìn)行充分的研究，如，灌裝前中間產(chǎn)物的重懸條件、10灌裝期間產(chǎn)品均一性的保持條件（包括連續(xù)灌裝和意外情況下的中斷等），建立明確、可控的灌裝工藝參數(shù)，進(jìn)行充分驗(yàn)證以保證灌裝成品的均一性。應(yīng)明確中間產(chǎn)品的保存階段、保存條件和保存時(shí)間2 。應(yīng)對(duì)中間產(chǎn)品開(kāi)展充分的穩(wěn)定性研究。2.佐劑 -抗原結(jié)合物質(zhì)量特性研究整體上，應(yīng)評(píng)價(jià)佐劑和抗原之間、 佐劑之間 （如使用佐劑系統(tǒng)）的相容性和干擾 4 。對(duì)于佐劑

20、 -抗原結(jié)合物質(zhì)量特性研究一般需關(guān)注：佐劑 -抗原結(jié)合水平及其一致性，如，吸附后及整個(gè)貨架期的佐劑 -抗原吸附率、吸附強(qiáng)度及其保持狀態(tài)等。吸附前后結(jié)合物中的抗原完整性，如，吸附前后及解吸附后抗原結(jié)構(gòu)變化， 吸附后的抗原聚集，吸附對(duì)蛋白抗原和多糖抗原穩(wěn)定性（降解）的影響，吸附對(duì)佐劑-抗原復(fù)合物其他的理化特性影響研究，如，粒徑等理化參數(shù) 2 。鼓勵(lì)采用先進(jìn)的技術(shù)方法研究吸附對(duì)抗原結(jié)構(gòu)的影響 14 。佐劑 -抗原復(fù)合物的生物學(xué)活性（采用生物學(xué)方法的檢測(cè)）是最關(guān)鍵的綜合性指標(biāo)，尤其是在無(wú)法完全理解佐劑疫苗組分/理化特性與疫苗免疫原性/有效性相關(guān)性的情況下，可作為理化特性研究的補(bǔ)充，如進(jìn)行體內(nèi)/體外效力

21、研究，進(jìn)行總抗原/游離抗原含量及吸附強(qiáng)度對(duì)效力的影響研究等。如果疫苗是采用與佐劑預(yù)混合后共同包裝的，應(yīng)進(jìn)行成品的效力檢測(cè)；如果抗原組分、佐劑組分采用了單獨(dú)包裝，除進(jìn)行吸11附后的成品效力檢測(cè)外，還需進(jìn)行吸附前抗原中間產(chǎn)物的效力和抗原含量檢測(cè)。3.佐劑 -抗原結(jié)合物的穩(wěn)定性研究佐劑 -抗原結(jié)合物、成品的穩(wěn)定性研究可參照生物制品穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則 ，并根據(jù)產(chǎn)品自身特點(diǎn)結(jié)合保存、包裝和運(yùn)輸?shù)那闆r設(shè)計(jì)合理的研究方案。貨架期抗原解吸附可能會(huì)對(duì)產(chǎn)品的免疫原性和安全性帶來(lái)影響。因此，除常規(guī)放行指標(biāo)外，佐劑-抗原結(jié)合物的穩(wěn)定性研究應(yīng)特別關(guān)注抗原從佐劑上解離的程度、 抗原降解及完整性 （如抗原分子量變化、游離多

22、糖變化） 2， 16 、效力等方面的考察。（三）容器和密閉系統(tǒng)可參照化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 （試行）17 、化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行） 18 對(duì)選擇的包裝容器和密閉系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)估和相容性研究。在聯(lián)合疫苗的開(kāi)發(fā)過(guò)程中， 應(yīng)研究佐劑與其他組分間的相容性及對(duì)每一成分的藥效和穩(wěn)定性的影響， 從而確定組分的包裝形式，如，單一包裝還是組合包裝。（四）放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1.檢測(cè)項(xiàng)目根據(jù)疫苗的組分組成、生產(chǎn)工藝等具體情況，佐劑-抗原結(jié)合物的質(zhì)控可能包括吸附前中間產(chǎn)物的控制、吸附單價(jià)原液 （如有）、半成品和成品的質(zhì)量控制，上述各個(gè)階段的檢測(cè)是保證最12終疫苗成品

23、質(zhì)量的必要基礎(chǔ)，但具體檢測(cè)階段的檢測(cè)項(xiàng)目可根據(jù)各個(gè)階段的檢測(cè)項(xiàng)目要求、檢測(cè)方法的可行性、批簽發(fā)要求綜合考慮， 一些在成品無(wú)法檢測(cè)的項(xiàng)目 （如純度、 雜質(zhì)殘留等）可在早期階段進(jìn)行檢測(cè)。對(duì)吸附后產(chǎn)物的質(zhì)控一般包括以下幾個(gè)階段：（ 1）單價(jià)吸附原液?jiǎn)蝺r(jià)吸附原液質(zhì)控指標(biāo)可能包括但不限于抗原含量、蛋白含量、吸附率、 佐劑含量、 pH 值、細(xì)菌內(nèi)毒素、 無(wú)菌等檢定項(xiàng)目。（ 2）半成品半成品檢定一般應(yīng)至少包括無(wú)菌試驗(yàn)， 對(duì)于佐劑含量、 吸附率等檢定項(xiàng)目，可在成品中予以檢定。（ 3）成品成品質(zhì)控指標(biāo)通常包括體內(nèi)效價(jià)、 體外效價(jià)、 吸附完全性試驗(yàn)及藥典要求的其他必要項(xiàng)目。2.檢測(cè)方法鋁佐劑吸附對(duì)于抗原組分檢測(cè)將

24、產(chǎn)生特定的影響，應(yīng)研究配制后相關(guān)的檢測(cè)方法和檢測(cè)結(jié)果是否會(huì)受到影響19 ，一些特殊的關(guān)注點(diǎn)列舉如下：鋁吸附后成品無(wú)法準(zhǔn)確的進(jìn)行一些工藝相關(guān)雜質(zhì)的檢測(cè)，如，殘留 DNA 、宿主細(xì)胞蛋白等。應(yīng)在適宜的敏感步驟予以檢測(cè)。鋁吸附后成品的一些檢測(cè)項(xiàng)目（如，體外效價(jià)檢測(cè)等）往往需要進(jìn)行解吸附的處理，需要進(jìn)行相應(yīng)的方法學(xué)研究和方法學(xué)驗(yàn)證。解吸附方法建立在對(duì)抗原佐劑吸附機(jī)制的理解基礎(chǔ)之上，應(yīng)13選用適宜、 可行的解吸附方法， 方法學(xué)驗(yàn)證應(yīng)包括解吸附過(guò)程對(duì)抗原構(gòu)象的影響、解吸附后的抗原回收率等研究。對(duì)于含鋁佐劑的疫苗， 成品體外效力試驗(yàn)主要反映抗原對(duì)成品效力的影響，因此， 通常成品應(yīng)進(jìn)行佐劑含量檢測(cè)、 吸附率檢

25、測(cè)及體內(nèi)效力檢測(cè)。 上市后可通過(guò)足夠批次的體內(nèi)和體外效力數(shù)據(jù)及其與臨床批次的對(duì)比分析， 評(píng)價(jià)體外效力代替體內(nèi)效力的可行性。（五）聯(lián)合疫苗本原則應(yīng)與 聯(lián)合疫苗臨床前和臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則聯(lián)合考慮。聯(lián)合疫苗可包含多種佐劑-抗原結(jié)合物，其制劑研發(fā)應(yīng)綜合考慮抗原、佐劑、緩沖體系、輔料的相容性以及對(duì)檢測(cè)方法的影響等多個(gè)方面。 應(yīng)研究佐劑與其他組分間的相容性及對(duì)每種組分的吸附能力?？紤]多個(gè)組分同時(shí)吸附時(shí)的吸附效率和動(dòng)力學(xué)16 。若有配制前不進(jìn)行吸附的抗原組分，需評(píng)估佐劑對(duì)這種非吸附抗原的影響（如配制后是否會(huì)被吸附）、以及這種非吸附抗原對(duì)佐劑 -抗原復(fù)合物的影響 （如已吸附的組分在配制后是否有解吸附）2 ，

26、 16。聯(lián)合疫苗制劑的研發(fā)過(guò)程中，需選用對(duì)各個(gè)抗原-佐劑吸附產(chǎn)物均適用的緩沖體系。 建議采用矩陣分析的方法，研究不同制劑處方對(duì)于各個(gè)抗原的吸附、競(jìng)爭(zhēng)以及相互作用等方面，可能產(chǎn)生的影響。聯(lián)合疫苗生產(chǎn)過(guò)程中不同抗原成分的混合策略主要有共同吸附、順序吸附、平行分別吸附，需根據(jù)工藝可控程度和抗原競(jìng)142 。爭(zhēng)程度選擇適宜的混合策略，以保證聯(lián)合疫苗各抗原較好的免疫原性及生產(chǎn)的可重復(fù)性。（六）含多種佐劑組分的疫苗疫苗制劑中可能存在多種佐劑，如，不同抗原組分采用不同佐劑、采用佐劑系統(tǒng)（如已上市的AS 佐劑系統(tǒng)等） 6 、雖采用一種鋁佐劑但在制劑處方中實(shí)際以幾種鋁佐劑的形式存在等。此類佐劑系統(tǒng)中鋁佐劑藥學(xué)研究

27、部分可參照本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容。對(duì)于鋁佐劑以外的其他佐劑成分，相關(guān)藥學(xué)研究可參照國(guó)外新佐劑相關(guān)技術(shù)指南等要求，申報(bào)資料格式及內(nèi)容可參考藥用輔料研究要求。除上述每種佐劑的單獨(dú)藥學(xué)研究外， 對(duì)于含有佐劑系統(tǒng)的疫苗，還需對(duì)佐劑間的相互結(jié)合及干擾 4 、每種佐劑與每個(gè)抗原的相互干擾、佐劑 -抗原結(jié)合物間的相互干擾情況進(jìn)行研究，應(yīng)通過(guò) pH 變化等考察指標(biāo)證明制劑中佐劑已經(jīng)達(dá)到化學(xué)平衡，或后續(xù)的平衡不影響產(chǎn)品品質(zhì)， 并保證整個(gè)貨架期期間上述相互作用處于持續(xù)的穩(wěn)定狀態(tài)。四、非臨床研究整體上，非臨床研究需采用相關(guān)動(dòng)物模型研究佐劑/抗原的適宜比例、免疫程序、免疫途徑等影響疫苗有效性、安全性的因素。理想的相關(guān)動(dòng)物

28、模型應(yīng)能對(duì)病原體 （感染性疾?。?的致命性攻擊表現(xiàn)出保護(hù)作用。 如果沒(méi)有相關(guān)動(dòng)物模型， 可選擇一種可以誘導(dǎo)與預(yù)期的人類免疫反應(yīng)類似的動(dòng)物模型15非臨床有效性關(guān)注疫苗的免疫原性、 效價(jià)及保護(hù)力等方面的作用；非臨床安全性對(duì)于確定合適的佐劑 /抗原比例和安全劑量、免疫程序與途徑， 以及確定臨床試驗(yàn)初期需檢測(cè)的未知或潛在不良反應(yīng)非常重要。 由于抗原、 佐劑以及疫苗成品均有可能導(dǎo)致安全問(wèn)題，佐劑疫苗的安全性評(píng)價(jià)應(yīng)包括佐劑和疫苗成品的毒性研究。非臨床安全性研究應(yīng)按藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范 （ GLP ）進(jìn)行。對(duì)于傳統(tǒng)鋁佐劑一般不要求進(jìn)行單獨(dú)佐劑的非臨床有效性、安全性和藥代動(dòng)力學(xué)研究。鋁佐劑與目標(biāo)抗原組合

29、的非臨床研究應(yīng)符合疫苗藥理學(xué)和安全性研究的相關(guān)指導(dǎo)原則。 為了降低臨床人群使用的風(fēng)險(xiǎn)， 根據(jù)鋁佐劑與抗原的特性， 基于 “具體情況具體分析 ”的原則， 科學(xué)評(píng)價(jià)鋁佐劑的安全性和有效性。1.對(duì)于不改變已上市疫苗所含鋁佐劑與抗原的疫苗：首先應(yīng)進(jìn)行與已上市疫苗對(duì)比的免疫原性、 效價(jià)及保護(hù)力等研究； 如鋁佐劑與抗原類型及含量與上市疫苗相同， 可進(jìn)行局部耐受性、 過(guò)敏性等安全性研究，并與已上市疫苗進(jìn)行對(duì)比。2. 對(duì)于與已上市疫苗相比，鋁佐劑類型和 /或含量、抗原含量發(fā)生改變的疫苗： 應(yīng)進(jìn)行與已上市疫苗對(duì)比的免疫原性、 效價(jià)及保護(hù)力、局部耐受性、過(guò)敏性等研究，并與已上市疫苗進(jìn)行對(duì)比；若有可能增加安全性的風(fēng)

30、險(xiǎn)時(shí)， 應(yīng)考慮進(jìn)行重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)。3.對(duì)于鋁佐劑與新抗原結(jié)合的疫苗：應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)的非臨床安16全性與有效性研究， 包括添加佐劑的必要性、 佐劑與疫苗的配比、免疫原性（包括探索免疫程序及免疫途徑等）、效價(jià)及保護(hù)力等有效性研究， 及免疫毒性、 一種敏感動(dòng)物種屬的單次與重復(fù)給藥毒性、局部耐受性及過(guò)敏性安全性研究等。 根據(jù)抗原作用機(jī)制與適應(yīng)人群， 判斷開(kāi)展生殖毒性試驗(yàn)的必要性。 如果抗原存在心血管、呼吸及神經(jīng)系統(tǒng)的安全性風(fēng)險(xiǎn)時(shí)， 需進(jìn)行相關(guān)安全藥理學(xué)研究。五、臨床研究預(yù)防用含鋁佐劑疫苗的臨床試驗(yàn)應(yīng)符合我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范 （ Good Clinical Practice ， GCP）以及疫苗通

31、用技術(shù)指導(dǎo)原則的相關(guān)要求 20-22 。盡管鋁佐劑與疫苗抗原組合使用有多年的人用經(jīng)驗(yàn)， 但目前尚無(wú)可直接應(yīng)用的選擇和 /或配制模式適用于所有疫苗；合理的佐劑 -抗原篩選和優(yōu)化疫苗配方是改進(jìn)疫苗免疫應(yīng)答和提高保護(hù)效力的關(guān)鍵。由于每種佐劑 -抗原組合是獨(dú)特的，研發(fā)含鋁佐劑疫苗應(yīng)首先通過(guò)充分的非臨床研究， 了解各類佐劑的作用機(jī)制及對(duì)免疫應(yīng)答的影響。 一般在非臨床研究階段， 應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品分類對(duì)鋁佐劑的類型、鋁佐劑 - 抗原的最佳劑量配比及疫苗安全性和有效性進(jìn)行相應(yīng)的研究，并確定擬用于臨床試驗(yàn)的制劑配方。如果缺乏可靠的動(dòng)物模型或者免疫學(xué)指標(biāo)預(yù)測(cè)免疫效果，則應(yīng)考慮在早期臨床試驗(yàn)中完成相關(guān)的探索性研究23 。

32、在研發(fā)多聯(lián) /多價(jià)疫苗時(shí)，對(duì)于其中每種抗原成分均應(yīng)提供添加或者不添加鋁佐劑的充分證據(jù)。17含鋁佐劑疫苗在臨床研究中各類鋁佐劑與疫苗抗原應(yīng)作為一個(gè)整體進(jìn)行安全性和有效性評(píng)價(jià)。 在研發(fā)含鋁佐劑疫苗時(shí)， 應(yīng)考慮加入鋁佐劑后可以提高免疫應(yīng)答， 同時(shí)不會(huì)明顯增加接種局部和全身的不良反應(yīng)， 即鋁佐劑的使用所帶來(lái)的增強(qiáng)免疫應(yīng)答的潛在獲益， 必須超過(guò)其所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)； 且安全性風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于臨床可以接受。含鋁佐劑疫苗的關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)應(yīng)遵循隨機(jī)、 盲法、對(duì)照的原則；應(yīng)根據(jù)抗原和佐劑成分的特性進(jìn)行設(shè)計(jì)。 對(duì)于大多數(shù)可采用免疫原性替代終點(diǎn)評(píng)價(jià)有效性的疫苗， 臨床試驗(yàn)需要重點(diǎn)評(píng)價(jià)與保護(hù)相關(guān)的免疫原性指標(biāo)。 如果不能采用免疫原

33、性作為替代終點(diǎn)，則需要對(duì)含鋁佐劑疫苗的臨床保護(hù)效力進(jìn)行評(píng)價(jià)。鼓勵(lì)在目標(biāo)人群中進(jìn)行免疫原性與保護(hù)效力之間的相關(guān)性評(píng)價(jià)。 如果年齡組的跨度較大， 在研究設(shè)計(jì)時(shí)， 應(yīng)事先進(jìn)行分層或者進(jìn)行多個(gè)獨(dú)立的臨床試驗(yàn)。在本指導(dǎo)原則中， 研發(fā)含鋁佐劑疫苗可按以下分類考慮臨床2試驗(yàn)設(shè)計(jì)： 1）鋁佐劑與已上市抗原結(jié)合的疫苗，包括不改變苗相比，對(duì)抗原含量、鋁佐劑類型和 /或含量進(jìn)行增減、替換的疫苗；2）鋁佐劑與新抗原結(jié)合研發(fā)的疫苗。 具體關(guān)注以下方面：1.對(duì)于研發(fā)鋁佐劑與已上市抗原結(jié)合的疫苗，若不改變已上市疫苗抗原與佐劑種類及含量配比，通常含鋁佐劑疫苗在臨床研究期間不需要單獨(dú)對(duì)鋁佐劑與抗原配方進(jìn)行劑量探索研究，鋁佐劑

34、-抗原的配方和劑量范圍參考已上市同類產(chǎn)品。18如需對(duì)鋁佐劑含量進(jìn)行增減調(diào)整或改變鋁佐劑類型進(jìn)行替換，應(yīng)根據(jù)實(shí)際變化情況，在臨床前研究數(shù)據(jù)支持的前提下，通過(guò)臨床試驗(yàn)證實(shí)變更后的佐劑用量與抗原組合配方的合理性。在研究鋁佐劑對(duì)抗原免疫應(yīng)答的影響時(shí)，包括考慮不同類型的鋁佐劑（如氫氧化鋁、磷酸鋁等）及其緩沖體系對(duì)含鋁佐劑疫苗的有效性和安全性影響。2.對(duì)于研發(fā)鋁佐劑與新抗原結(jié)合的疫苗， 或已上市抗原 /多種抗原疫苗中擬加入鋁佐劑時(shí)， 由于含鋁佐劑疫苗的臨床前研究難以充分預(yù)測(cè)對(duì)人體獲益的免疫效果， 則考慮在設(shè)計(jì)臨床研發(fā)計(jì)劃時(shí)應(yīng)包含必要的對(duì)比性研究，如是否添加佐劑、不同佐劑- 抗原配比含量、 不同佐劑類型等，

35、 以探索和證實(shí)加入鋁佐劑的必要性和佐劑 -抗原配比的合理性。對(duì)于研發(fā)已上市抗原擬添加鋁佐劑組合的疫苗，應(yīng)選擇已上市抗原疫苗作為對(duì)照，有效性應(yīng)獲得優(yōu)效的結(jié)果，且未增加安全性風(fēng)險(xiǎn)， 經(jīng)利弊權(quán)衡后需體現(xiàn)臨床優(yōu)勢(shì)。如果使用鋁佐劑的目的是為了滿足公共衛(wèi)生的迫切需求，在特定條件下減少抗原的需要量，即應(yīng)用有限的抗原劑量接種使盡可能多的人群達(dá)到免疫保護(hù)，可以考慮接受非劣效性設(shè)計(jì)的臨床結(jié)果。在含鋁佐劑疫苗的臨床試驗(yàn)中， 應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)化方法收集和提供重要的安全性研究數(shù)據(jù)24 ， 25。不良反應(yīng)通常應(yīng)關(guān)注接種相關(guān)的局部反應(yīng)， 如疼痛、紅腫、硬結(jié)、肉芽腫炎癥、 無(wú)菌性膿腫等，以及全身反應(yīng)，如發(fā)熱、過(guò)敏反應(yīng)等。還應(yīng)關(guān)注含

36、鋁佐劑疫苗其他未知或潛在的不良反應(yīng)，如潛在的免疫介導(dǎo)性疾?。╬IMD ）19等。在疫苗上市后應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行長(zhǎng)期的安全性監(jiān)測(cè)。在研究鋁佐劑對(duì)免疫應(yīng)答的影響和長(zhǎng)期安全性時(shí)，應(yīng)結(jié)合臨床前研究結(jié)果，綜合評(píng)估和闡明佐劑組分對(duì)抗原的作用。對(duì)于與鋁佐劑系統(tǒng)或其他新型佐劑組合的含佐劑疫苗 （包括已上市抗原或多種抗原與佐劑的組合） 的臨床研究， 同樣應(yīng)參考疫苗臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則 、聯(lián)合疫苗臨床前和臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則等 20 ， 21國(guó)內(nèi)外指導(dǎo)原則相關(guān)要求。六、已上市疫苗鋁佐劑的變更已上市疫苗鋁佐劑的原材料供應(yīng)商、 生產(chǎn)場(chǎng)地、 制備工藝或外購(gòu)鋁佐劑供應(yīng)商發(fā)生變更， 可能會(huì)對(duì)疫苗的安全性、 有效性產(chǎn)生不良影響。 對(duì)

37、于產(chǎn)品和工藝知識(shí)的全面認(rèn)知是控制變更風(fēng)險(xiǎn)的重要基礎(chǔ)。上市批準(zhǔn)后，應(yīng)持續(xù)監(jiān)測(cè)鋁佐劑生產(chǎn)工藝， 通過(guò)對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)及產(chǎn)品質(zhì)量特性的監(jiān)測(cè)以確保產(chǎn)品質(zhì)量及生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性， 并不斷提高對(duì)鋁佐劑生產(chǎn)工藝及其對(duì)鋁佐劑、 疫苗成品質(zhì)量影響的理解。 在疫苗日常生產(chǎn)時(shí)， 建議結(jié)合鋁佐劑和疫苗質(zhì)量的趨勢(shì)分析對(duì)鋁佐劑質(zhì)量穩(wěn)定性進(jìn)行定期分析， 結(jié)合實(shí)際生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)確保鋁佐劑質(zhì)量特性和終產(chǎn)品有效性之間的相關(guān)性。對(duì)鋁佐劑發(fā)生的變更應(yīng)參照相關(guān)技術(shù)指南進(jìn)行充分評(píng)估并展開(kāi)可比性研究。 除對(duì)變更前后的鋁佐劑質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估外， 更為重要的是需對(duì)佐劑變更給吸附產(chǎn)物、 疫苗成品帶來(lái)的影響進(jìn)行可比性研究，以證明鋁佐劑的變更未對(duì)吸附產(chǎn)物及疫苗成

38、品的安全、有效、質(zhì)量可控性產(chǎn)生不良影響。如質(zhì)量可比性研究結(jié)果不能證明質(zhì)量可比，變更可能影響產(chǎn)20品的有效性和/或安全性，則需要開(kāi)展與變更前產(chǎn)品對(duì)比的動(dòng)物安全有效性研究?？筛鶕?jù)不同疫苗的特點(diǎn)，選擇安全性、有效性的評(píng)價(jià)方法和/或指標(biāo)，有效性方面可考慮進(jìn)行擴(kuò)展的免疫原性試驗(yàn)，安全性方面通?？紤]進(jìn)行局部耐受性及過(guò)敏性試驗(yàn)，必要時(shí)開(kāi)展重復(fù)給藥毒性研究26 。如上述臨床前研究結(jié)果不能證實(shí)鋁佐劑變更未對(duì)疫苗有效性和 /或安全性產(chǎn)生不利影響，則需開(kāi)展必要的橋接臨床研究，進(jìn)一步驗(yàn)證變更前后含鋁佐劑疫苗的安全性和有效性。名詞解釋佐劑：是指能夠輔助抗原應(yīng)答， 調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)強(qiáng)度和類型的物質(zhì)。佐劑系統(tǒng)：是指由多種免疫調(diào)

39、控分子和遞呈系統(tǒng)組合形成的特定組合，通過(guò)有效調(diào)整先天免疫或 /和獲得性免疫反應(yīng)，獲得針對(duì)特定病原體及目標(biāo)人群更好、更廣的疫苗保護(hù)效力。鋁佐劑：指發(fā)揮佐劑作用的鋁鹽或者鋁鹽混合物， 如，氫氧化鋁、磷酸鋁、無(wú)定型羥基磷酸鋁以及上述鋁佐劑的混合系統(tǒng)等。含鋁佐劑系統(tǒng)： 是指以鋁佐劑為基礎(chǔ)， 與其他佐劑成分或遞呈系統(tǒng)（如， CpG 、MPL 、脂質(zhì)體、 QS21 等）共同形成的復(fù)合佐劑系統(tǒng)，如， AS04 佐劑系統(tǒng)。含鋁佐劑疫苗： 是指鋁佐劑以吸附、 結(jié)合或混合等方式與抗原一起配制形成的疫苗。 疫苗中除鋁佐劑外， 可能同時(shí)包括佐劑21系統(tǒng)，但本指南中 “含鋁佐劑疫苗 ”除特殊注明外， 僅針對(duì)鋁佐劑和抗原

40、配制形成的疫苗。共同吸附： 多種抗原與佐劑共同混合進(jìn)行吸附。 該方法生產(chǎn)步驟簡(jiǎn)單，但可能因不同抗原間的吸附競(jìng)爭(zhēng)導(dǎo)致部分抗原吸附率較低并可能影響批間一致性。順序吸附： 在鋁佐劑及緩沖液中順序加入單個(gè)抗原。 抗原加入順序可能對(duì)各抗原的吸附率產(chǎn)生影響。平行分別吸附：?jiǎn)我豢乖謩e與佐劑吸附， 然后混合， 或與不需事先吸附的抗原混合。 該方法可以較好控制單個(gè)抗原的吸附程度，減少吸附率的批間差異；單獨(dú)吸附的佐劑 -抗原結(jié)合物穩(wěn)定性較好并按需使用。但需要更多的過(guò)程控制和放行檢驗(yàn)。參考文獻(xiàn)：1 王軍志 .疫苗的質(zhì)量控制與評(píng)價(jià)， 北京：人民衛(wèi)生出版社， 2013：166-175.2EMA. GUIDELINE

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47、臨床試驗(yàn)的不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則（修訂中）2005.26NMPA. 疫苗生產(chǎn)場(chǎng)地變更質(zhì)量可比性研究技術(shù)指導(dǎo)原則.2014.24附件 2預(yù)防用含鋁佐劑疫苗技術(shù)指導(dǎo)原則起草說(shuō)明一、起草背景近年來(lái)， 企業(yè)申報(bào)量較大的新型疫苗均為含鋁佐劑疫苗，如人乳頭瘤病毒吸附疫苗（以下簡(jiǎn)稱HPV 疫苗）、肺炎結(jié)合疫苗、組分百日咳疫苗等，包括氫氧化鋁和磷酸鋁佐劑，目前含鋁佐劑疫苗占我國(guó)已上市和研發(fā)佐劑疫苗中的80%以上。國(guó)家藥監(jiān)局組織對(duì)相關(guān)受理品種及共性問(wèn)題進(jìn)行梳理，發(fā)現(xiàn)存在早期研發(fā)過(guò)程中對(duì)鋁佐劑生產(chǎn)和質(zhì)控同步研發(fā)重視不夠的普遍問(wèn)題，同時(shí)通過(guò)調(diào)研了解到由于各疫苗生產(chǎn)企業(yè)的鋁佐劑制備工藝不同，鋁佐劑質(zhì)量特性存在較大差

48、異，且質(zhì)控水平也存在差異，需要進(jìn)一步加強(qiáng)。國(guó)家藥監(jiān)局組織藥審中心起草預(yù)防用含鋁佐劑疫苗技術(shù)指導(dǎo)原則， 旨在指導(dǎo)含鋁佐劑疫苗的研發(fā)、 加強(qiáng)鋁佐劑及含鋁佐劑疫苗的生產(chǎn)過(guò)程和質(zhì)量控制， 進(jìn)一步加強(qiáng)含鋁佐劑疫苗的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。二、指導(dǎo)思想和定位以國(guó)家頒布的相關(guān)法規(guī)及技術(shù)指導(dǎo)原則為基礎(chǔ)，立足國(guó)內(nèi)預(yù)防性疫苗鋁佐劑的發(fā)展現(xiàn)狀，借鑒發(fā)達(dá)國(guó)家的先進(jìn)管理理念，結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究進(jìn)展和技術(shù)要求，本著科學(xué)性、 可操作性、 前25瞻性和先進(jìn)性相結(jié)合原則起草。本指導(dǎo)原則著眼于解決較為急迫的傳統(tǒng)疫苗鋁佐劑相關(guān)問(wèn)題的同時(shí)，也考慮申報(bào)較為集中的含鋁佐劑新型疫苗的技術(shù)要求，如組分百日咳疫苗、肺炎結(jié)合疫苗、 HPV

49、疫苗等。根據(jù)業(yè)內(nèi)研發(fā)和生產(chǎn)過(guò)程中存在的突出問(wèn)題， 細(xì)化相關(guān)技術(shù)要求。 以達(dá)到提升已上市疫苗質(zhì)量、 規(guī)范后續(xù)疫苗研究、 提高指導(dǎo)原則可操作性等目的。該技術(shù)指導(dǎo)原則立足于原則性指導(dǎo)， 而并非強(qiáng)制性規(guī)定，即著眼于技術(shù)指導(dǎo)作用。起草期間， 根據(jù)專家意見(jiàn)及業(yè)界反饋， 將指導(dǎo)原則題目確定為 “預(yù)防用含鋁佐劑疫苗技術(shù)指導(dǎo)原則 ”。本指導(dǎo)原則基于現(xiàn)階段對(duì)鋁佐劑及含鋁佐劑疫苗的認(rèn)識(shí)，本指導(dǎo)原則亦將隨科學(xué)技術(shù)發(fā)展和經(jīng)驗(yàn)積累而逐步完善。 對(duì)于人用疫苗的其他新型佐劑、 治療用疫苗佐劑等相關(guān)的技術(shù)指南， 將在今后逐步起草。三、起草過(guò)程藥審中心于 2018 年 4 月起針對(duì)鋁佐劑進(jìn)行了調(diào)研，并經(jīng)過(guò)多次內(nèi)部討論完成了指導(dǎo)原則初稿。 結(jié)合國(guó)內(nèi)外企業(yè)和專家會(huì)的意見(jiàn)對(duì)指導(dǎo)原則框架、初稿內(nèi)容、整體技術(shù)要求等進(jìn)行修訂后，于 2018