Nankai抗病毒藥

1、抗病毒藥物Antiviral Agents學(xué)習(xí)提要掌握藥物分類(lèi)：抗病毒藥按其作用部位的分類(lèi)。掌握藥物分類(lèi)：抗病毒藥按其作用部位的分類(lèi)。掌握代表藥物：利巴韋林、阿昔洛韋、齊多夫定的化學(xué)掌握代表藥物：利巴韋林、阿昔洛韋、齊多夫定的化學(xué)名、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及用途。名、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及用途。掌握代謝拮抗原理在抗病毒藥物中的應(yīng)用。掌握代謝拮抗原理在抗病毒藥物中的應(yīng)用。了解金剛烷胺、碘苷的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及用途。了解金剛烷胺、碘苷的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及用途。了解根據(jù)作用機(jī)制，當(dāng)前抗艾滋病藥主要分為哪幾類(lèi)？了解根據(jù)作用機(jī)制，當(dāng)前抗艾滋病藥主要分為哪幾類(lèi)？代表藥物。代表藥物。熟悉奈韋拉平、沙奎那韋和萘非那韋的結(jié)構(gòu)和用

2、途。熟悉奈韋拉平、沙奎那韋和萘非那韋的結(jié)構(gòu)和用途。了解抗病毒藥和抗艾滋病藥的發(fā)展和現(xiàn)狀。了解抗病毒藥和抗艾滋病藥的發(fā)展和現(xiàn)狀。病毒病毒 病原微生物中最小的一種病原微生物中最小的一種 利用宿主細(xì)胞的代謝系統(tǒng)進(jìn)行寄生和增殖利用宿主細(xì)胞的代謝系統(tǒng)進(jìn)行寄生和增殖 被某種因子激活，就可在動(dòng)物或人體內(nèi)產(chǎn)生毒性被某種因子激活，就可在動(dòng)物或人體內(nèi)產(chǎn)生毒性或引起疾病或引起疾病 SARS、禽流感、甲型、禽流感、甲型H1N1流感流感病毒病毒 病毒是由以一種單鏈或雙鏈的核酸(DNA或RNA)為核心，外間被稱(chēng)為衣殼的蛋白質(zhì)所包裹，形成病毒粒子。 抗病毒藥物抗病毒藥物甲型流感病毒抗病毒藥物抗病毒藥物OHOHOOHOHOH

3、OHOAcHNHOOHOHHO2COH半乳糖唾液酸 DNA病毒在進(jìn)入宿主細(xì)胞后，在宿主的細(xì)胞核中將病毒的DNA通過(guò)宿主細(xì)胞的多聚酶轉(zhuǎn)錄成mRNA，然后mRNA翻譯合成病毒特定的蛋白。 RNA病毒在宿主細(xì)胞中依賴(lài)成熟病毒粒子中的酶合成自己的mRNA或依賴(lài)病毒的RNA自身作為mRNA進(jìn)行復(fù)制。 值得關(guān)注的是，在RNA病毒中，有一類(lèi)病毒稱(chēng)為逆轉(zhuǎn)錄病毒，這些病毒與艾滋病(AIDS)，及T-細(xì)胞白血病有關(guān)?？共《舅幬锟共《舅幬锟共《舅幬锟共《舅幬?影響病毒復(fù)制周期的某個(gè)環(huán)節(jié)影響病毒復(fù)制周期的某個(gè)環(huán)節(jié) 理想：只干擾病毒復(fù)制，不影響正常細(xì)胞代謝理想：只干擾病毒復(fù)制，不影響正常細(xì)胞代謝 實(shí)際：抗病毒藥物在達(dá)到

4、治療劑量是對(duì)人體產(chǎn)生毒性，至今沒(méi)實(shí)際：抗病毒藥物在達(dá)到治療劑量是對(duì)人體產(chǎn)生毒性，至今沒(méi)有一種抗病毒藥物可達(dá)到此目的有一種抗病毒藥物可達(dá)到此目的 只是對(duì)病毒抑制，不能直接殺滅只是對(duì)病毒抑制，不能直接殺滅 一些病毒性疾病，只能用疫苗預(yù)防，沒(méi)有治療藥物一些病毒性疾病，只能用疫苗預(yù)防，沒(méi)有治療藥物研究抗病毒藥物的困難研究抗病毒藥物的困難 病毒沒(méi)有自己的代謝系統(tǒng)，必須依靠宿主細(xì)胞進(jìn)行復(fù)制病毒沒(méi)有自己的代謝系統(tǒng)，必須依靠宿主細(xì)胞進(jìn)行復(fù)制 某些病毒極易變異某些病毒極易變異抗病毒藥物抗病毒藥物12抗逆轉(zhuǎn)錄病毒抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物藥物內(nèi)容提要內(nèi)容提要抗非逆轉(zhuǎn)錄病毒抗非逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物藥物分類(lèi)分類(lèi) 第一節(jié)第一節(jié) 抗非逆

5、轉(zhuǎn)錄病毒藥物抗非逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物（Antinonretroviral Agents）u抑制病毒復(fù)制初始時(shí)期（吸附、穿抑制病毒復(fù)制初始時(shí)期（吸附、穿入）的入）的藥物藥物u干擾病毒核酸復(fù)制的干擾病毒核酸復(fù)制的藥物藥物按作用機(jī)制分類(lèi)按作用機(jī)制分類(lèi)抑制病毒復(fù)制的藥物抑制病毒復(fù)制的藥物M2蛋白蛋白抑制劑抑制劑-金剛金剛烷胺類(lèi)烷胺類(lèi)干擾素干擾素及干擾素誘導(dǎo)及干擾素誘導(dǎo)劑（了解內(nèi)容）劑（了解內(nèi)容）流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑（奧司他韋奧司他韋- -達(dá)菲達(dá)菲）1、M2蛋白抑制劑蛋白抑制劑 M2蛋白為流感病毒囊膜上的一種跨膜蛋白，以二硫鍵連接成同型四聚體，大量存在于感染宿主細(xì)胞表面。 1、M2

6、蛋白抑制劑蛋白抑制劑M2蛋白抑制劑主要通過(guò)干擾M2蛋白離子通道活性，改變宿主細(xì)胞表面電荷，抑制病毒穿入宿主細(xì)胞，抑制病毒蛋白加工和RNA的合成，干擾病毒的脫殼和成熟病毒的顆粒釋放，從而抑制了病毒的增殖，同時(shí)還能阻斷病毒的裝配。 M2蛋白抑制劑抗病毒藥物主要有，鹽酸金剛烷胺(Amantadine Hydrochloride)和鹽酸金剛乙胺(Rimantadine hydrochloride)。這類(lèi)藥物的基本結(jié)構(gòu)特征是含有飽和三環(huán)癸烷金剛烷（Adamantane）環(huán)，形成剛性籠狀結(jié)構(gòu)。金剛烷Adamantane 鹽酸金剛乙胺鹽酸金剛烷胺主要是抑制病毒顆粒進(jìn)入宿主細(xì)胞內(nèi)部，也抑制病毒復(fù)制的早期階段。

7、在臨床上對(duì)預(yù)防和治療各種A型的流感病毒。本品抗病毒譜較窄，對(duì)B型流感病毒、風(fēng)疹病毒、麻疹病毒等感染均無(wú)效。本品能穿透血腦屏障，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒副反應(yīng) 。 鹽酸金剛乙胺是鹽酸金剛烷胺的衍生物。抗A型的流感病毒的活性比鹽酸金剛烷胺強(qiáng)4-10倍而中樞神經(jīng)的副作用也比較低。NH2HCl鹽酸金剛烷胺HClH2NCH3鹽酸金剛烷胺鹽酸金剛烷胺作用機(jī)制：作用機(jī)制：抑制病毒顆粒進(jìn)入宿主細(xì)胞內(nèi)部（抑制病毒顆粒進(jìn)入宿主細(xì)胞內(nèi)部（M2M2蛋白抑制劑）蛋白抑制劑）阻斷病毒基因的脫殼及阻斷核酸轉(zhuǎn)移進(jìn)入宿主細(xì)胞阻斷病毒基因的脫殼及阻斷核酸轉(zhuǎn)移進(jìn)入宿主細(xì)胞亞洲亞洲A A2 2型流感病毒型流感病毒抗震顫麻痹（利用中抗震顫

8、麻痹（利用中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒副反應(yīng)）樞神經(jīng)系統(tǒng)毒副反應(yīng)）2、流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑、流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑 流感病毒的神經(jīng)氨酸酶（Neuraminidase, NA）又稱(chēng)唾液酸酶，是存在于流感病毒A和B表面的糖蛋白，為病毒復(fù)制過(guò)程的關(guān)鍵酶。 NA可促進(jìn)新生的流感病毒從宿主細(xì)胞的唾液酸殘基釋放，并加速流感病毒傳染其它的宿主細(xì)胞。 神經(jīng)氨酸酶水解神經(jīng)氨酸-糖蛋白復(fù)合物示意圖唾液酸OOHOO糖蛋白HOHNH3COHOOH神經(jīng)氨酸酶OOHOHOHNH3COHOOHHOHOOOHOHOHNH3COHOOHHOOOHOOHHOHNH3COHOOHHO糖蛋白 l在研究過(guò)程中通過(guò)模擬這一過(guò)渡態(tài)結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)了第

9、一個(gè)神經(jīng)氨酸酶抑制劑DANA。 DANA與唾液酸相比，前者和NA的結(jié)合能力高約1000倍，但對(duì)流感病毒NA的特異性很差，對(duì)流感病毒動(dòng)物模型研究中的效果也不理想。 扎那米韋可以特異性地抑制A、B型流感病毒NA，阻止子代病毒從感染細(xì)胞表面釋放，防止病毒呼吸擴(kuò)散，從而抑制流感病毒的復(fù)制。但本品的極性很大，口服生物利用度低，只能以靜脈注射、滴鼻或吸入給藥。OHNHOOHHOCOOHOHH3COOHNHOOHHOCOOHNHNHH2NH3CO256784DANA 扎那米韋扎那米韋 OHNHOOHHOCOOHNHNHH2NH3CO256784胍基有較強(qiáng)的親水性，口服胍基有較強(qiáng)的親水性，口服生物利用度較差，

10、用極性較生物利用度較差，用極性較小的氨基代替高極性的胍基。小的氨基代替高極性的胍基。 用烷氧基來(lái)代替甘油基，一方面可用烷氧基來(lái)代替甘油基，一方面可以增加側(cè)鏈和酶之間的疏水作用，以增加側(cè)鏈和酶之間的疏水作用，另一方面由于烷氧基的誘導(dǎo)效應(yīng)可另一方面由于烷氧基的誘導(dǎo)效應(yīng)可以降低環(huán)己烯雙鍵的電荷密度使之以降低環(huán)己烯雙鍵的電荷密度使之與氧離子六元環(huán)過(guò)渡態(tài)更接近與氧離子六元環(huán)過(guò)渡態(tài)更接近 。 扎那米韋扎那米韋 對(duì)扎那米韋進(jìn)行改造，設(shè)計(jì)并合成得到新的NA抑制劑GS4071 。OH2NHNH3CH3CH3COOHO GS4071GS4071有較強(qiáng)的抑制NA的活性，但和扎那米韋一樣口服生物利用度較低，將GS40

11、71的羧基用乙醇酯化得到奧司他韋，口服生物利用度可達(dá)80%，經(jīng)腸胃道吸收后經(jīng)體內(nèi)酯酶的代謝迅速轉(zhuǎn)化為活性的代謝產(chǎn)物GS4071，產(chǎn)生抑制流感病毒的活性。a) 唾液酸與NA的相互作用 b) GS4071與NA的相互作用 OHHOHOCO2HOHHOHOCO2EtOHOOCO2EtOMsOOCO2EtOMsOOCO2EtOMsHOOCO2EtOOCO2EtNHtBuHOOCO2EttBu-NOCO2EtN(allyl)2tBu-HNOCO2EtN(allyl)2tBu-NOCO2EtAcN(allyl)2Ac-HNOCO2EtNH2Ac-HNOCO2EtH3PO4SO2ClEtOH(Me)2C(O

12、Me)2TsOHMsClTfOHEt2COBH3KHCO3tBuNH2MgCl2MsCl(Allyl)2NHPhSO3HAc2OAcONa1) HCl, EtOH2) TFA1) NDMBA, Pb(Ac)2, Ph3P2) H3PO4(I)(II)(III)(IV)磷酸奧司他韋的合成路線(xiàn)磷酸奧司他韋的合成路線(xiàn)作用機(jī)理：作用機(jī)理： 競(jìng)爭(zhēng)性的和競(jìng)爭(zhēng)性的和DNA聚合酶或聚合酶或RNA聚合酶相結(jié)合，從而抑制酶的活聚合酶相結(jié)合，從而抑制酶的活性，干擾病毒核酸的合成。性，干擾病毒核酸的合成。核苷類(lèi)核苷類(lèi)非核苷類(lèi)非核苷類(lèi)嘧啶核苷類(lèi)嘧啶核苷類(lèi)嘌呤核苷類(lèi)嘌呤核苷類(lèi)二、影響病毒核酸復(fù)制的藥物二、影響病毒核酸復(fù)制

13、的藥物（Agents Acting on Viral Nucleic Acid Replication）天然核苷是由堿基和糖兩部分組成的，是天然核苷是由堿基和糖兩部分組成的，是組成組成DNA或或RNA鏈的基本組成部分。鏈的基本組成部分。 堿堿基基D D- -核核糖糖G CA U核核苷苷磷磷酸酸核核苷苷酸酸核核糖糖核核酸酸（R RN NA A）堿堿基基D D- -2 2- -脫脫氧氧核核糖糖G CAT脫脫氧氧核核苷苷磷磷酸酸脫脫氧氧核核苷苷酸酸脫脫氧氧核核糖糖核核酸酸（D DN NA A）1 1、核苷、核苷類(lèi)類(lèi)腺嘌呤腺嘌呤（A）鳥(niǎo)嘌呤鳥(niǎo)嘌呤（G）尿嘧啶尿嘧啶（U）胞嘧啶胞嘧啶（C）胸腺嘧啶胸腺嘧

14、啶（T）NNNHNNH2123456789HNNNHNOH2NHNNHOONNHNH2OHNNHOOCH3D-核糖核糖D-2-脫氧核糖脫氧核糖O2OHHOOHHOO2HOOHHOu通過(guò)化學(xué)修飾改變天然堿基或糖基中的基通過(guò)化學(xué)修飾改變天然堿基或糖基中的基團(tuán)后形成的核苷稱(chēng)為人工合成核苷。團(tuán)后形成的核苷稱(chēng)為人工合成核苷。u人工合成核苷為天然核苷的抑制劑，抑制人工合成核苷為天然核苷的抑制劑，抑制病毒的病毒的DNA或或RNA聚合酶活性，阻止聚合酶活性，阻止DNA或或RNA的合成，殺滅病毒。的合成，殺滅病毒。u毒性和副作用較大。毒性和副作用較大。 嘧啶核苷類(lèi)嘧啶核苷類(lèi)碘苷dioxuridine 第一個(gè)臨床

15、有效的抗病毒核苷類(lèi)藥物第一個(gè)臨床有效的抗病毒核苷類(lèi)藥物 和和胸腺嘧啶脫氧核苷胸腺嘧啶脫氧核苷競(jìng)爭(zhēng)性抑制競(jìng)爭(zhēng)性抑制DNA聚合酶，阻礙病毒聚合酶，阻礙病毒DNA的合成的合成 本身無(wú)活性，活性形式：三磷酸碘苷本身無(wú)活性，活性形式：三磷酸碘苷 對(duì)對(duì)單純皰疹病毒單純皰疹病毒、牛痘病毒牛痘病毒等等DNA病毒有效，對(duì)流感病毒等病毒有效，對(duì)流感病毒等RNA病毒無(wú)效病毒無(wú)效碘碘苷苷 其化學(xué)結(jié)構(gòu)和胸腺嘧啶脫氧核苷相似，可和胸腺嘧啶脫氧核苷競(jìng)爭(zhēng)性地抑制DNA聚合酶，阻礙病毒DNA的合成。碘苷本身無(wú)活性，它在體內(nèi)被細(xì)胞和病毒胸腺嘧啶核苷激酶磷酸化生成三磷酸碘苷(如下圖)，后者是活性形式。碘苷ONHNOOHOIOHON

16、HNOOOIOHPHOOOHONHNOOOIOHPOOOHPOHOOHONHNOOOIOHPOOOHPOOOHPOHOOH 在3次磷酸化過(guò)程中，由于單純皰疹病毒編碼的病毒胸腺嘧啶核苷激酶催化活性高于細(xì)胞內(nèi)的酶，從而造成碘苷在病毒中的濃度高于正常細(xì)胞，使其抗皰疹病毒具有選擇性。 碘苷對(duì)單純皰疹病毒和牛痘病毒等DNA病毒有效，對(duì)流感病毒等RNA病毒無(wú)效。由于毒副作用較大，且應(yīng)用范圍較窄，水溶性較小，在臨床上應(yīng)用較少。 碘苷也是胸苷磷酸化酶和胸苷酸合成酶的底物。這二個(gè)酶使得碘苷和單磷酸碘苷在體內(nèi)分別分解為5-碘代尿嘧啶和單磷酸尿苷。NHHNOOIONHNOOOIOHPHOOOH5-碘代尿嘧啶 單磷酸

17、尿苷 屈氟尿苷的作用機(jī)理和碘苷相類(lèi)似，其水溶性較大，對(duì)I型和II型單純皰疹病毒均有效。可用于治療眼睛皰疹感染和抗碘苷的病毒疾病。阿糖胞苷是胞嘧啶衍生物，能阻止脫氧胞嘧啶核苷的形成，抑制病毒DNA的合成，和碘苷的作用機(jī)理基本相同。本品在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成單磷酸酯、雙磷酸酯及三磷酸酯，從而抑制DNA多聚酶和還原酶。臨床上用于治療帶狀皰疹病毒所引起的感染。ONHNOOHOCF3OH屈氟尿苷 ONNNH2OHOOHHO阿糖胞苷 嘧啶核苷類(lèi)嘧啶核苷類(lèi)嘌呤核苷類(lèi)嘌呤核苷類(lèi) 阿糖腺苷(Vidarabine) 在體內(nèi)也是通過(guò)轉(zhuǎn)化為其三磷酸酯衍生物而干擾DNA合成的早期階段。 具有抗單純皰疹病毒（HSV1和HSV2）作

18、用，臨床上用以治療單純皰疹病毒性腦炎和免疫缺損病人的帶狀皰疹和水痘感染，但對(duì)巨細(xì)胞病毒無(wú)效。 經(jīng)靜脈滴注給藥，進(jìn)入體內(nèi)被腺苷脫氨酶脫氨生成阿拉伯糖次黃嘌呤(20-5)，抗病毒作用減弱。因此設(shè)計(jì)合成了碳環(huán)類(lèi)似物Cyclaradine ，它可以拮抗腺苷脫氨酶，并能在水中穩(wěn)定存在，具有較好的抗DNA病毒活性。NNNNOHOOHHONH2HNNNNOHOOHHOO腺苷脫氨酶NNNNHOOHHONH2阿糖腺苷 （20-5）Cyclaradine嘌呤核苷類(lèi)嘌呤核苷類(lèi)糖基修飾的核苷類(lèi)糖基修飾的核苷類(lèi) 由于腺苷類(lèi)藥物在體內(nèi)易被脫氨酶轉(zhuǎn)化成脫氨化合物而喪失活性，在尋找腺苷脫氨酶抑制劑的過(guò)程中，通過(guò)對(duì)糖基進(jìn)行修飾

19、發(fā)現(xiàn)了一些開(kāi)環(huán)的核苷有較好的抗病毒活性。 阿昔洛韋 HNNONNOHOH2N本品是開(kāi)環(huán)的鳥(niǎo)苷類(lèi)似物，為廣譜抗病毒藥，主要用于皰疹性角膜炎、生殖器皰疹、全身性帶狀皰疹和皰疹性腦炎治療，也可用于治療乙型肝炎。 缺點(diǎn)：水溶性差，口服吸收少，可產(chǎn)生抗藥性。嘌呤核苷類(lèi)嘌呤核苷類(lèi)嘌呤核苷類(lèi)嘌呤核苷類(lèi)阿昔洛韋aciclovir2-氨基氨基-1,9-二氫二氫-9-(2-羥乙氧基羥乙氧基)甲基甲基-6H-嘌呤嘌呤-6-酮酮糖環(huán)中失去糖環(huán)中失去C-2和和C-3的嘌呤核苷類(lèi)似物的嘌呤核苷類(lèi)似物作用機(jī)理作用機(jī)理： 抑制病毒編碼的抑制病毒編碼的胸苷激酶胸苷激酶和和DNA聚合酶聚合酶，從而能顯著地抑制感染細(xì)，從而能顯著地

20、抑制感染細(xì)胞中胞中DNA的合成，而不影響非感染細(xì)胞的的合成，而不影響非感染細(xì)胞的DNA復(fù)制。復(fù)制。高選擇性，靶向：高選擇性，靶向：嘌呤核苷類(lèi)嘌呤核苷類(lèi)阿昔洛韋阿昔洛韋HNNONNH2NOOH胸苷激酶皰疹病毒HNNONNH2NOO POOHOHHNNONNH2NOO POOOHPOOHOHHNNONNH2NOO POOOHPOOOHPOOHOH核苷二磷酸激酶(細(xì)胞酶系)合成合成路線(xiàn)路線(xiàn)WRONG WAYWRONG WAYNHNNHNONH2Ac2O(AcO)2ZnAcNHNNHHNONH2OOSOOOHNHNNNONHOOO水解40% CH3NH2NHNNNONH2OHOO水溶性差水溶性差前藥前

21、藥地昔洛韋地昔洛韋 伐昔洛韋伐昔洛韋嘌呤核苷類(lèi)嘌呤核苷類(lèi)阿昔洛韋阿昔洛韋 地昔洛韋在水中溶解度比阿昔洛韋大18倍，口服吸收好，毒副作用小，進(jìn)入體內(nèi)后被黃嘌呤氧化酶作用轉(zhuǎn)化為阿昔洛韋而產(chǎn)生活性。 伐昔洛韋是阿昔洛韋的纈氨酸酯前藥，胃腸道吸收好，在體內(nèi)經(jīng)腸壁或肝臟代謝生成阿昔洛韋繼而轉(zhuǎn)化為三磷酸酯而產(chǎn)生作用，克服了阿昔洛韋口服吸收生物利用度低的缺點(diǎn)。臨床用于治療急性的局部帶狀皰疹。 NNNNH2NOOH地昔洛韋 HNNONNH2NOOCH3OCH3NH2伐昔洛韋 更昔洛韋作用機(jī)制和阿昔洛韋相似。對(duì)巨細(xì)胞病毒的作用比阿昔洛韋強(qiáng)，但毒性比較大，主要用于治療巨細(xì)胞病毒引起的嚴(yán)重感染。噴昔洛韋是更昔洛韋的

22、電子等排體。和阿昔洛韋相比，具有相同的抗病毒譜，在停藥后仍可保持較長(zhǎng)時(shí)間的抗病毒活性，而阿昔洛韋停藥后其抗病毒活性會(huì)迅速消失。 泛昔洛韋是噴昔洛韋的前藥。口服后在胃腸道和肝臟中迅速被代謝產(chǎn)生噴昔洛韋，生物利用度達(dá)77%。HNNONNOHOH2NHOHNNONNHOH2NHONNNNH2NOOOCH3CH3O更昔洛韋噴昔洛韋泛昔洛韋西多福韋是合成胞嘧啶非環(huán)狀核苷類(lèi)衍生物，進(jìn)入體內(nèi)后被宿主細(xì)胞的酶轉(zhuǎn)化為活化的西多福韋二磷酸酯而發(fā)揮作用。對(duì)痤瘡病毒有較強(qiáng)的抑制作用，對(duì)耐阿昔洛韋的HSV病毒株和耐更昔洛韋的病毒株也有效。副作用較大，會(huì)引起腎小管損傷而產(chǎn)生腎毒性。阿德福韋是腺嘌呤的非環(huán)狀核苷衍生物，對(duì)嗜

23、肝病毒，逆轉(zhuǎn)錄病毒及痤瘡病毒都具有明顯的抑制作用，對(duì)拉米夫定(3TC)耐藥的病毒變異株有較好的抑制作用。臨床上用于治療慢性乙型肝炎，對(duì)晚期AIDS患者能延長(zhǎng)其存活時(shí)間，且無(wú)致畸、誘變、致癌及胚胎毒性。西多福韋NNNH2OOOHPOOHOHNNNH2OPOOHOHNN阿德福韋利巴韋林利巴韋林ribavirin1-D-呋喃核糖基呋喃核糖基-1H-1,2,4-三唑三唑-3-甲酰胺甲酰胺三氮唑核苷、病毒唑三氮唑核苷、病毒唑非核苷類(lèi)非核苷類(lèi)廣譜的抗病毒藥物，體內(nèi)外對(duì)RNA和DNA病毒都有活性，對(duì)多種病毒例如呼吸道合胞病毒，副流感病毒、單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒等有抑制作用。 本品可視為磷酸腺苷(AMP)

24、和磷酸鳥(niǎo)苷(GMP)生物合成前體氨基咪唑酰氨核苷(AICAR)的類(lèi)似物。本品與鳥(niǎo)苷的空間結(jié)構(gòu)有很大的相似性。因此本品易被細(xì)胞內(nèi)的嘌呤核苷激酶一磷酸化，繼之三磷酸化。所得利巴韋林一磷酸酯可以抑制單磷酸單磷酸次黃嘌呤核苷次黃嘌呤核苷(IMP)脫氫酶脫氫酶，從而抑制了GMP的生物合成。OOHOHHONNNNH2OOOHOHHONNNNH2OOOHOHHONNNNHONH2OOHOHHONNNNHNH2OOHOHHONNNH2NH2OAICAR鳥(niǎo)苷腺苷 本品在使用過(guò)程中有較強(qiáng)的致畸作用，故孕婦禁用。 體內(nèi)磷酸化體內(nèi)磷酸化1；病毒；病毒合成酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑合成酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑2；引起；引起細(xì)胞內(nèi)鳥(niǎo)苷三磷

25、酸的減少，損害病毒細(xì)胞內(nèi)鳥(niǎo)苷三磷酸的減少，損害病毒RNA和蛋白合成，和蛋白合成，使病毒復(fù)制傳播受抑制使病毒復(fù)制傳播受抑制缺點(diǎn)：較強(qiáng)的致畸作用、體內(nèi)消除很慢、心臟損害缺點(diǎn)：較強(qiáng)的致畸作用、體內(nèi)消除很慢、心臟損害X射線(xiàn)衍射晶體學(xué)射線(xiàn)衍射晶體學(xué)非核苷類(lèi)非核苷類(lèi)利巴韋林利巴韋林鳥(niǎo)苷腺苷AICAR非核苷類(lèi)非核苷類(lèi)利巴韋林利巴韋林OOAcOAcAcOOAcHN NNOCH3ONNNH3COOOOAcOAcAcONNNH2NOOOHOHHONH3/CH3OHH+HOPHOOOHONaOPNaOOONaOHOPHOOOHO膦甲酸(PFA )膦甲酸鈉膦乙酸(PAA )逆轉(zhuǎn)錄酶逆轉(zhuǎn)錄酶(IC50)DNA病毒的病毒

26、的DNA聚合酶聚合酶哺乳動(dòng)物哺乳動(dòng)物DNA聚合酶聚合酶PFA0.11 M1 M3050 M不抑制PAA500 M1 M3050 M不抑制l 非核苷類(lèi)抑制病毒核酸復(fù)制的藥物還有膦甲酸和膦乙酸非核苷類(lèi)抑制病毒核酸復(fù)制的藥物還有膦甲酸和膦乙酸l 焦焦磷酸的類(lèi)似物，直接作用于病毒磷酸的類(lèi)似物，直接作用于病毒DNA聚合酶的焦磷酸結(jié)聚合酶的焦磷酸結(jié)合位點(diǎn)，抑制合位點(diǎn)，抑制DNA聚合酶；抑制聚合酶；抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄病毒。具有選擇逆轉(zhuǎn)錄病毒。具有選擇性性抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物艾滋病艾滋病AIDS獲得性免疫缺陷綜合癥獲得性免疫缺陷綜合癥人免疫缺陷病毒人免疫缺陷病毒I型（型（HIV-I）RNA逆轉(zhuǎn)錄病毒逆轉(zhuǎn)錄病

27、毒逆轉(zhuǎn)錄酶逆轉(zhuǎn)錄酶病毒RNADNA正性鏈DNA互補(bǔ)鏈前病毒DNA病毒整合酶病毒整合酶進(jìn)入宿主基因組進(jìn)入宿主基因組宿主細(xì)胞基因復(fù)制、蛋白表達(dá)宿主細(xì)胞基因復(fù)制、蛋白表達(dá)蛋白酶蛋白酶第二節(jié)第二節(jié) 抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物（Antiretroviral Agents）u人們對(duì)人們對(duì)HIV復(fù)制過(guò)程病毒的兩個(gè)關(guān)鍵酶復(fù)制過(guò)程病毒的兩個(gè)關(guān)鍵酶逆轉(zhuǎn)錄逆轉(zhuǎn)錄酶和蛋白酶為靶點(diǎn)進(jìn)行了重點(diǎn)篩選抗艾滋病藥物研究酶和蛋白酶為靶點(diǎn)進(jìn)行了重點(diǎn)篩選抗艾滋病藥物研究 抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物一、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（一、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（Reverse Transcriptase Inhibitors)u核苷類(lèi)核苷類(lèi)u非核苷類(lèi)非核

28、苷類(lèi)齊多夫定zidovudine (AZT)3-疊氮基疊氮基-3-脫氧胸苷脫氧胸苷 疊氮胸苷疊氮胸苷商品名：克度、立妥威商品名：克度、立妥威逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑核苷類(lèi) 齊多夫定（AZT）在體外對(duì)HIV-有抑制作用，進(jìn)入HIV感染的細(xì)胞內(nèi)，先由宿主細(xì)胞內(nèi)的胸苷激酶，胸苷酸激酶及核苷二磷酸激酶磷酸化，生成5磷酸化AZT(AZTTP)。齊多夫定(AZT)AZTTP 生成的AZTTP可競(jìng)爭(zhēng)性抑制病毒逆轉(zhuǎn)錄酶對(duì)三磷酸胸苷(TTP)的利用，使DNA鏈中止增長(zhǎng)而阻礙病毒繁殖。AZTTP對(duì)病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶的親合性比對(duì)正常細(xì)胞DNA聚合酶強(qiáng)約100倍，因此具高選擇性的抗病毒作用。吸收迅速，口服生物利用度約

29、為60%70%。主要毒性為骨髓抑制，表現(xiàn)為貧血 。高選擇性高選擇性：1； 5-磷酸化磷酸化AZT對(duì)病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的親和力比對(duì)病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的親和力比對(duì)正常細(xì)胞對(duì)正常細(xì)胞DNA聚合酶強(qiáng)百倍聚合酶強(qiáng)百倍2；高濃度；高濃度一磷酸一磷酸AZT競(jìng)爭(zhēng)性抑制胸苷激酶的作競(jìng)爭(zhēng)性抑制胸苷激酶的作用，使三磷酸胸苷含量減少，增加抗艾滋作用用，使三磷酸胸苷含量減少，增加抗艾滋作用和細(xì)胞毒性和細(xì)胞毒性逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑齊多夫定齊多夫定 1964年年 首次合成，核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，抗癌藥首次合成，核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，抗癌藥 1972年，被用于抑制單純皰疹病毒復(fù)制的研究年，被用于抑制單純皰疹病毒復(fù)制的研究 1984年

30、，發(fā)現(xiàn)對(duì)年，發(fā)現(xiàn)對(duì)HIV的抑制作用的抑制作用 1987年，年，被被FDA批準(zhǔn)批準(zhǔn)作為第一個(gè)抗艾滋病藥物上市作為第一個(gè)抗艾滋病藥物上市逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑齊多夫定齊多夫定 扎西他濱（ddC）的作用機(jī)理與齊多夫定相同，和齊多夫定聯(lián)用時(shí)，有加合和協(xié)同的抗病毒作用。副作用為周?chē)窠?jīng)病變。 司他夫定( d4T)為脫氧胸苷的脫水脫水產(chǎn)物產(chǎn)物 ，對(duì)酸穩(wěn)定，口服吸收良好。其作用機(jī)制和AZT，ddC相似。對(duì)HIV-I和-II有同等抑制作用，對(duì)齊多夫定耐藥的HIV病毒株有抑制作用，但骨髓毒性骨髓毒性比AZT低低10倍倍以上。 OHONNNH2O扎西他濱OHOHNNOOCH3司他夫定 拉米夫定(3TC)是雙

31、脫氧硫代胞苷化合物，作用機(jī)制和AZT相似。對(duì)逆轉(zhuǎn)錄酶的親合力大于人對(duì)逆轉(zhuǎn)錄酶的親合力大于人DNA聚合酶的親和力聚合酶的親和力，具有選擇性選擇性作用?？诜樟己?，生物利用度可達(dá)72%95%。 去羥肌苷(ddI)是嘌呤核苷類(lèi)衍生物，進(jìn)入體內(nèi)后在酶的作用下生成二脫氧腺苷（DDA）的5-單磷酸酯，再在體內(nèi)磷酸化酶的作用下生成DDA的三磷酸酯，DDA的三磷酸酯在逆轉(zhuǎn)錄酶的作用下?lián)饺氲匠跎鷵饺氲匠跎鶫IV病毒的病毒的DNA中中，終止前病毒DNA的延長(zhǎng)而發(fā)揮作用。SOHONNNH2O拉米夫定OHOHNNNNOOHONNNNNH2去羥肌苷二脫氧腺苷 阿巴卡韋(Abacavir)常用其硫酸鹽，臨床上和其它藥物

32、，如AZT，3TC，d4T等合用有很好的協(xié)同作用，用于治療HIV感染的病人。本品的口服吸收好(75%)，能穿過(guò)血腦屏障(BBB)進(jìn)入腦部和脊髓液。本品的主要副作用有頭痛、惡心、嘔吐、不適和皮疹。HOHNNNNHNH2N阿巴卡韋A、T、G、C：有活性U：無(wú)活性 ？N3、F、H、2,3-雙鍵雙鍵硫代胞苷硫代胞苷5-羥基必需羥基必需酯化、醚化后活性降低或消失酯化、醚化后活性降低或消失逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑糖苷的5-羥基羥基是必需的。糖的3位位可以是疊氮、氫、氟原子取代，也可以是2，3為雙鍵?？捎秒s原子，特別是硫原子代替2，3-雙脫氧糖上的3位位次甲基。藥物結(jié)構(gòu)中的堿基堿基可用其它合適的核酸堿基來(lái)代替核酸堿基來(lái)代替，從而可以比較糖甙部分對(duì)生物活性的影響。NH CNNNOCH3 專(zhuān)一性HIV-I 逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，進(jìn)入細(xì)胞后不需磷酸化激活。 與非底物結(jié)合部位結(jié)合而抑制逆轉(zhuǎn)錄酶活性。 對(duì)其他逆轉(zhuǎn)錄酶無(wú)作用。奈韋拉平 (Nevirapinea)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑非核苷類(lèi)二、二、HIV蛋白酶抑制劑（蛋白酶抑制劑（HIV Protease Inhibitors) 蛋白酶是HIV基因產(chǎn)生的一種特異的酶，能將基因表達(dá)產(chǎn)生的多聚蛋白裂解，變成各種有活性的病毒結(jié)構(gòu)和酶。抑