混雜偏倚-效應(yīng)修正

1、混雜偏倚的識別與控制混雜偏倚的識別與控制一、混雜偏倚的概念一、混雜偏倚的概念在病因研究中，當(dāng)對所關(guān)心的某種暴露因在病因研究中，當(dāng)對所關(guān)心的某種暴露因素素(E)(E)與某種疾病與某種疾病(D)(D)之間的關(guān)聯(lián)進行定量估之間的關(guān)聯(lián)進行定量估計時，由于其他因子計時，由于其他因子(F)(F)的影響，致使的影響，致使E E和和D D 之間關(guān)聯(lián)的真實性被歪曲，關(guān)聯(lián)強度被放大之間關(guān)聯(lián)的真實性被歪曲，關(guān)聯(lián)強度被放大或縮小，這種歪曲關(guān)聯(lián)真實性的作用被稱作或縮小，這種歪曲關(guān)聯(lián)真實性的作用被稱作混雜作用混雜作用(confounding effect)(confounding effect)，起到混雜，起到混雜作用的

2、因子被稱為混雜因子作用的因子被稱為混雜因子(confounder(confounder或或confounding factor,F)confounding factor,F)。 混雜偏倚本質(zhì)混雜偏倚本質(zhì) 一種人為造成的偏倚一種人為造成的偏倚 是在研究的設(shè)計階段未對混雜因子加以控制是在研究的設(shè)計階段未對混雜因子加以控制 或資料分析時未能進行正確校正所致或資料分析時未能進行正確校正所致 是完全可以避免和控制的一種系統(tǒng)誤差是完全可以避免和控制的一種系統(tǒng)誤差 混雜因子成立的條件混雜因子成立的條件 (1) (1)必須是所研究疾病的危險因素或保護性因素必須是所研究疾病的危險因素或保護性因素 (2) (2)

3、必須和暴露因素之間存在統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)必須和暴露因素之間存在統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián) (3) (3)一定不是暴露因素與疾病因果鏈上的中間變量一定不是暴露因素與疾病因果鏈上的中間變量二、混雜偏倚產(chǎn)生的機理二、混雜偏倚產(chǎn)生的機理 例例: :氡氣與肺癌的定群研究氡氣與肺癌的定群研究 以以RRRR值描述暴露于氡氣人群與不暴露于值描述暴露于氡氣人群與不暴露于氡氣人群在肺癌發(fā)生頻率之間的關(guān)聯(lián)強氡氣人群在肺癌發(fā)生頻率之間的關(guān)聯(lián)強度。度。 肺癌肺癌患者患者(D+)(D+)未患肺未患肺癌者癌者(D(D) ) 暴露于氡暴露于氡氣的人群氣的人群(E)(E)a ab ba+ba+b未暴露于氡未暴露于氡氣的人群氣的人群( ( ) )c c

4、d dc+dc+d a / (a+b) RR = - c / (c+d)以四格表的數(shù)據(jù)計算關(guān)聯(lián)強度指標(biāo)以四格表的數(shù)據(jù)計算關(guān)聯(lián)強度指標(biāo)RRRR值值 RR值的真實性評價值的真實性評價此此RRRR值是否真實地反映了氡氣與肺癌之間的值是否真實地反映了氡氣與肺癌之間的 關(guān)聯(lián)強度，完全取決于下述條件：關(guān)聯(lián)強度，完全取決于下述條件： (1)(1)氡氣暴露人群（氡氣暴露人群（E E）和未暴露人群（）和未暴露人群（）之）之 間在產(chǎn)生肺癌的易感性方面是否可比間在產(chǎn)生肺癌的易感性方面是否可比 (2)(2)導(dǎo)致肺癌的其它危險因素在兩組人群之間導(dǎo)致肺癌的其它危險因素在兩組人群之間 的分布頻率是否可比。的分布頻率是否可比

5、。 “a “a”例肺癌的歸因可能性例肺癌的歸因可能性( (來自暴露人群來自暴露人群) )： （A A）由氡氣所致）由氡氣所致 （B B）由吸煙所致）由吸煙所致 （研究者已知道的致肺癌（研究者已知道的致肺癌 因素）因素） （C C）由其它未知因素所致）由其它未知因素所致 “c”c”例肺癌的歸因可能性例肺癌的歸因可能性( (來自非暴露人群來自非暴露人群) )： （B B）由吸煙所致）由吸煙所致 （C C）由其它未知因素所致）由其它未知因素所致對對RR值的解讀值的解讀 此相對危險度此相對危險度RRRR在本項研究中包含有三種效應(yīng)：在本項研究中包含有三種效應(yīng)： （A A）氡氣的致癌效應(yīng)）氡氣的致癌效應(yīng)

6、（B B）吸煙的致癌效應(yīng)）吸煙的致癌效應(yīng) （C C）其它未知因素的致癌效應(yīng)）其它未知因素的致癌效應(yīng)RR值產(chǎn)生混雜偏倚的條件值產(chǎn)生混雜偏倚的條件 （B B）吸煙的致癌效應(yīng)）吸煙的致癌效應(yīng)RRRRS S11 （C C）其它未知因素的致癌效應(yīng)）其它未知因素的致癌效應(yīng)RRRRU U11 當(dāng)當(dāng)吸煙的致癌效應(yīng)吸煙的致癌效應(yīng)RRS11時時 下述情況下吸煙可導(dǎo)致該研究產(chǎn)生混雜偏倚：下述情況下吸煙可導(dǎo)致該研究產(chǎn)生混雜偏倚： 研究設(shè)計階段：未保證吸煙者在兩人群中研究設(shè)計階段：未保證吸煙者在兩人群中 的均衡性的均衡性 分析階段：未先將兩人群按吸煙和未吸煙分析階段：未先將兩人群按吸煙和未吸煙 分層，然后再按每一層去確

7、定氡氣暴露和分層，然后再按每一層去確定氡氣暴露和 肺癌之間的關(guān)聯(lián)肺癌之間的關(guān)聯(lián)該研究中混雜偏倚產(chǎn)生的機理：該研究中混雜偏倚產(chǎn)生的機理： 是因為導(dǎo)致肺癌產(chǎn)生的另一因素吸煙在兩是因為導(dǎo)致肺癌產(chǎn)生的另一因素吸煙在兩 組人群中分布不均衡。組人群中分布不均衡。三、混雜偏倚和混雜因子的判別三、混雜偏倚和混雜因子的判別 根據(jù)專業(yè)知識確定研究中可能存在的混雜根據(jù)專業(yè)知識確定研究中可能存在的混雜 因子因子 在流行病學(xué)研究中，混雜因子可分為兩類：在流行病學(xué)研究中，混雜因子可分為兩類： 1. 1. 人口統(tǒng)計學(xué)因子人口統(tǒng)計學(xué)因子: : 年齡、性別、種族、職業(yè)、經(jīng)濟收入、文年齡、性別、種族、職業(yè)、經(jīng)濟收入、文 化水平等

8、人口統(tǒng)計學(xué)指標(biāo)，是經(jīng)常遇到的化水平等人口統(tǒng)計學(xué)指標(biāo)，是經(jīng)常遇到的 混雜因子。混雜因子。 2. 2. 暴露因素以外的其它危險因子：暴露因素以外的其它危險因子： 研究中混雜因子廣泛存在，表現(xiàn)形式多樣，研究中混雜因子廣泛存在，表現(xiàn)形式多樣， 常常在隱匿中起到混雜作用。常常在隱匿中起到混雜作用。 利用分層分析進行定量判別利用分層分析進行定量判別 以定群研究為例以定群研究為例 分層分析：將研究人群按是否暴露于可疑分層分析：將研究人群按是否暴露于可疑 混雜因子混雜因子F F分類分類 （最簡單可分為暴露與不（最簡單可分為暴露與不 暴露兩組），然后再做單因素分析。暴露兩組），然后再做單因素分析。 未分層資料的

9、分析未分層資料的分析 cRR 暴露人群暴露人群(E)(E)aba+b未暴露人群未暴露人群( ( ) )cdc+d患者患者(D+)(D+)非患者非患者(D(D- -) )暴露人暴露人群群(E)(E)a1b1未暴露未暴露人群人群( () )c1d1患者患者(D+)(D+)非患者非患者(D-)(D-) aRR1 aRR2 分層資料的分析分層資料的分析 a2b2c2d2患者患者(D+)(D+)非患者非患者(D-)(D-) 暴露第三因子暴露第三因子F F 未暴露第三因子未暴露第三因子F FD+D E+a1b1Ec1d1D+D E+a2b2Ec2d2D+D E+abEcdcRRaRR1aRR2F+F 用簡

10、單公式描述：用簡單公式描述：1. cRR = aRR1. cRR = aRR2 2 或或 aRRaRR1 1： F F不是混雜因子，不是混雜因子，cRRcRR值不存在值不存在F F的混雜偏倚。的混雜偏倚。2. cRR 2. cRR aRRaRR2 2 或或 aRRaRR1 1： F F是混雜因子，是混雜因子，cRRcRR值存在值存在F F的混雜偏倚。的混雜偏倚。 上述分析也可適用于病例對照的上述分析也可適用于病例對照的OROR值分析。值分析。 四、混雜偏倚的方向四、混雜偏倚的方向 根據(jù)偏倚的產(chǎn)生機理，當(dāng)混雜因子對暴露與疾根據(jù)偏倚的產(chǎn)生機理，當(dāng)混雜因子對暴露與疾 病之間的關(guān)聯(lián)產(chǎn)生歪曲時，混雜偏倚

11、具有一定病之間的關(guān)聯(lián)產(chǎn)生歪曲時，混雜偏倚具有一定 的方向性和大小。其方向可正可負，其作用可的方向性和大小。其方向可正可負，其作用可 大可小，取決于大可小，取決于E E、F F和和D D之間的關(guān)系。之間的關(guān)系。 正混雜：正混雜：cRR cRR 或或 cOR cOR 被放大，高于真實值被放大，高于真實值 負混雜：負混雜：cRR cRR 或或 cOR cOR 被縮小，低于真實值被縮小，低于真實值五、混雜偏倚的控制五、混雜偏倚的控制 ( (一一) ) 在設(shè)計階段進行控制在設(shè)計階段進行控制 1. 1. 限制。限制。 2. 2. 隨機分配：隨機分配又可細分為簡單隨機分配隨機分配：隨機分配又可細分為簡單隨機

12、分配 和分層隨機分配（和分層隨機分配（stratified randomizationstratified randomization） 兩種方式。兩種方式。 3. 3. 匹配（匹配（matchingmatching）：匹配是最經(jīng)常用于控制混）：匹配是最經(jīng)常用于控制混 雜因子的方法。雜因子的方法。 群體頻數(shù)匹配群體頻數(shù)匹配指混雜因子發(fā)生的頻度在不同組應(yīng)大致平橫；指混雜因子發(fā)生的頻度在不同組應(yīng)大致平橫； 個體匹配個體匹配 指按一個至數(shù)個混雜因子分層，為病例選擇同層指按一個至數(shù)個混雜因子分層，為病例選擇同層 的對照，一個病例配的對照數(shù)多為的對照，一個病例配的對照數(shù)多為1-41-4個。個。 匹配的好

13、處匹配的好處 可以有效地控制混雜因子的作用，提高研究可以有效地控制混雜因子的作用，提高研究 結(jié)果的真實性；結(jié)果的真實性； 在減少總樣本數(shù)的情況下得到結(jié)論，提高研在減少總樣本數(shù)的情況下得到結(jié)論，提高研 究的效率。究的效率。 匹配的缺點匹配的缺點: (A) (A) 難以對匹配掉的混雜因子及交互作用做深難以對匹配掉的混雜因子及交互作用做深 入分析；入分析； (B) (B) 在病例對照調(diào)查中，用匹配的方法控制混在病例對照調(diào)查中，用匹配的方法控制混 雜經(jīng)常低估暴露對疾病的作用，嚴重時會雜經(jīng)常低估暴露對疾病的作用，嚴重時會 引起過度匹配（引起過度匹配（overmatchingovermatching）的問

14、題，）的問題， 掩蓋暴露的真實作用。掩蓋暴露的真實作用。 (C) (C) 過分苛刻的匹配，會使得部分病例找不到過分苛刻的匹配，會使得部分病例找不到 對照，致使信息浪費，使研究的效率反而對照，致使信息浪費，使研究的效率反而 降低。降低。 ( (二二) ) 在分析階段控制混雜在分析階段控制混雜 1. 1. 分層分析：分層分析： 分層分析是按混雜因素分層后，分別就暴露分層分析是按混雜因素分層后，分別就暴露 對疾病的關(guān)聯(lián)做分析，可以使用對疾病的關(guān)聯(lián)做分析，可以使用Mantel-Mantel- Haenszel Haenszel方法在分析階段控制混雜因子。方法在分析階段控制混雜因子。 可以評價在各層中暴

15、露與疾病的關(guān)聯(lián)；可以評價在各層中暴露與疾病的關(guān)聯(lián)； 可整體估價用分層技術(shù)排除混雜后的暴露可整體估價用分層技術(shù)排除混雜后的暴露 與疾病總的關(guān)聯(lián)強度。與疾病總的關(guān)聯(lián)強度。例：食管癌病因研究例：食管癌病因研究病例對照研究設(shè)計病例對照研究設(shè)計因素因素病例病例對照對照年齡（歲）年齡（歲） 25-111535-919045-4616755-7616665-5510675+1331均值均值60.050.2標(biāo)準差標(biāo)準差9.214.3酒精（克酒精（克/天）天） 0-2938640-7528080-5187120+4522均值均值84.944.4標(biāo)準差標(biāo)準差48.431.9 食管癌病例組和對照組暴露因素分布食管癌

16、病例組和對照組暴露因素分布 對資料進行初步審查對資料進行初步審查 (1) (1) 對照組年輕人比重大于病例組對照組年輕人比重大于病例組 (2) (2) 在病例組中，飲酒消耗量的均值大于對照在病例組中，飲酒消耗量的均值大于對照 組，且重度飲酒者的比例大于對照組組，且重度飲酒者的比例大于對照組 (3) (3) 年齡和飲酒之間呈現(xiàn)輕度的負相關(guān)年齡和飲酒之間呈現(xiàn)輕度的負相關(guān) 根據(jù)上述資料和已往醫(yī)學(xué)知識，即食管癌在年根據(jù)上述資料和已往醫(yī)學(xué)知識，即食管癌在年 齡大者中多見，推測年齡這一因素可能對判斷齡大者中多見，推測年齡這一因素可能對判斷 飲酒與食管癌之間的關(guān)聯(lián)起一定的混雜作用。飲酒與食管癌之間的關(guān)聯(lián)起一

17、定的混雜作用。飲酒飲酒(E)食管癌食管癌(D)年年齡齡(F) 計算未分層時總的比值比計算未分層時總的比值比 cOR 飲酒飲酒不飲酒不飲酒計計 食管癌病例食管癌病例96(a)104(b)200(n1) 對照對照109(c)666(d)775(n0) 計計205(m1)770(m0)975(N)cOR=ad/bc=(96x666)/(104x109)=5.64(ad-bc)0.5N2(N1)X2=-n0m0n1m1=108.11df=1,P 0.0001 cOR cOR的的9595可信限區(qū)間估計公式為：可信限區(qū)間估計公式為：lnORU,lnORL=EXPlnOR1.96x(Var(lnOR)1/2

18、 式中：式中：Var(lnOR)=1/a+1/b+1/c+1/dlnORu,lnORL=1.73 0.34, 即：即：ORL=4.02,ORu=7.93年齡年齡（歲）（歲）組別組別每日飲酒量每日飲酒量aORi80克克0-79克克25-病例病例對照對照190 106 35-病例病例對照對照42651645.0545-病例病例對照對照2529211385.6755-病例病例對照對照4227341396.3665-病例病例對照對照191836882.5875+病例病例對照對照50831 按可疑的混雜因子年齡分層計算每層比值比按可疑的混雜因子年齡分層計算每層比值比aOR 比較比較 cOR 和和 aOR

19、 發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)cORcOR與多組與多組aORiaORi有較大不一致，提示年齡可能有較大不一致，提示年齡可能 起了一定混雜作用。起了一定混雜作用。 用用 Mantel-Haenszel Mantel-Haenszel 方法方法 計算調(diào)整年齡這一混雜因子影響后總的計算調(diào)整年齡這一混雜因子影響后總的ORmh。 (ai di / Ni) ORM-H = - (bi ci / Ni)(aidi/Ni)ORM-H=-(bici/Ni)(1x106/116)+(4x164/199)+(5x31/44)ORM-H=-(0 x9/116)+(2x26/199)+(8x0/44)=5.158 對分層后總的對分層后總的

20、ORmh= 5.158做做X2檢驗檢驗 確定這一樣本來自確定這一樣本來自O(shè)R=1OR=1的總體的概率，計算公的總體的概率，計算公 式為：式為： (ai Ai 1/2)2 X2 - Var (ai ; OR = 1) 式中：式中：a ai i為各年齡組中第一小格內(nèi)的實際觀察值為各年齡組中第一小格內(nèi)的實際觀察值A(chǔ) Ai i為各年齡組中第一小格內(nèi)理論值，其估計公式為：為各年齡組中第一小格內(nèi)理論值，其估計公式為： m1i n1i Ai - (1) Ni Var(aVar(ai i; OR=1); OR=1)為來自總體為來自總體OR=1OR=1的樣本分層后各層的樣本分層后各層暴露病例數(shù)暴露病例數(shù)a ai

21、 i的方差，其計算公式為：的方差，其計算公式為： m1i n1i m0i n0iVar(ai; OR = 1) = - (2) Ni2 (Ni 1)An1-Am1-An0-m1+An1n0m0m1 在特定的無效假設(shè)下，即在特定的無效假設(shè)下，即H H0 0：OR=1OR=1時，可根據(jù)時，可根據(jù) 前述公式前述公式(1)(1)計算理論值計算理論值A(chǔ) A： m1i n1i Ai - Ni 計算每一層內(nèi)第一小格理論值計算每一層內(nèi)第一小格理論值A(chǔ) Ai i的結(jié)果如下：的結(jié)果如下： 25-25-歲組：歲組：A A1 1 = =（10 x 110 x 1）/ 116 = 0.086/ 116 = 0.086

22、35- 35-歲組：歲組：A A2 2 = (30 x 9 ) / 199 = 1.356 = (30 x 9 ) / 199 = 1.356 75+ 75+歲組：歲組：A A7 7 = (5 x 31) / 44 = 1.477 = (5 x 31) / 44 = 1.477 每層的方差按述前公式每層的方差按述前公式(2)(2)計算計算Var(a1; OR = 1)Var(a1; OR = 1)如下：如下： 25-25-歲組：歲組： Var(a1; OR=1)=(10 x106x1x115)/116 Var(a1; OR=1)=(10 x106x1x115)/1162 2X(116-1) X

23、(116-1) =0.079 =0.079 35- 35-歲組：歲組： Var(a2; OR=1)=(30 x169x9x190)/199 Var(a2; OR=1)=(30 x169x9x190)/1992 2X(199-1)X(199-1) =1.106 =1.106 75+ 75+歲組：歲組： Var(a7; OR=1)=(5x39x13x31)/44 Var(a7; OR=1)=(5x39x13x31)/442 2X(44-1)X(44-1) =0.944 =0.944 每層的每層的 Ai Ai 值和值和 Var(ai;OR=1)Var(ai;OR=1)值見下表：值見下表：年齡（歲）年

24、齡（歲）aiAiVar(ai;OR=1)25- 1 0.086 0.07935- 4 1.356 1.10645-2511.663 6.85855-4221.668 10.67065-1912.640 6.44975+ 5 1.477 0.944 9648.89026.106代入上述代入上述X X2 2公式，得：公式，得：(9648.8901/2)2X2=-=83.2226.106df=1,P aRR2 負交互作用：負交互作用：aRR1 aRR2年齡年齡（歲）（歲）組別組別每日飲酒量每日飲酒量aORi80克克0-79克克25-病例病例對照對照190106 35-病例病例對照對照42651645

25、.0545-病例病例對照對照2529211385.6755-病例病例對照對照4227341396.3665-病例病例對照對照191836882.5875+病例病例對照對照50831 第三因子年齡分層后計算的每層比值比第三因子年齡分層后計算的每層比值比aORaOR 各層各層aORaORi i值不太一致，提示年齡可能是效應(yīng)修正因子值不太一致，提示年齡可能是效應(yīng)修正因子 通過一致性通過一致性2 2檢驗，確定層間差異是否有統(tǒng)計學(xué)意義檢驗，確定層間差異是否有統(tǒng)計學(xué)意義 aORaORi i一致性一致性2 2檢驗公式為：檢驗公式為： 0111iimhiinmAAORnmAA221;IiimhiimhVara

26、ORAa OR 式中理論值式中理論值A(chǔ) Ai i(OR(ORmhmh) )，是根據(jù)，是根據(jù)ORORmhmh的值通過計算每個的值通過計算每個 年齡組相應(yīng)的四格表中年齡組相應(yīng)的四格表中a ai i的理論值所獲得，其值的的理論值所獲得，其值的 計算可按下述公式解一元二次方程：計算可按下述公式解一元二次方程：0111iimhiinmAAORnmAA1;1111imhiiiiVara ORCABD( (本例中本例中ORORmhmh 5.1585.158，為調(diào)整混雜效應(yīng)后總的，為調(diào)整混雜效應(yīng)后總的OROR值值) ) 25-3425-34歲組：歲組： A1 ( 115 10 + A1 ) = ( 1 A1 ) ( 10 A1 ) x 5.158 即：即：4.158 A12 161.738 A1 + 51.58 = 0 解解A A1 1得：得： A1 = 0.32 35-44 35-44歲組：歲組： A2 ( 190 30 + A2 ) = ( 9 A2 ) ( 30 A2 ) x 5.158 解解A A2 2得