[ASH]慢性淋巴細胞白血病最新治療進展

1、ASH慢性淋巴細胞白血病中華血液學雜志 2014-04-25  文章作者：夏奕 徐衛(wèi) 李建勇新型CD20 單克隆抗體、B細胞受體（BCR）信號通路抑制劑、Bcl-2 抑制劑等新藥的出現(xiàn)為慢性淋巴細胞白血?。–LL）的治療提供了更多安全有效的選擇，我們就第55 屆美國血液學年會（ASH）CLL治療相關(guān)進展作一介紹。一、化學免疫治療德國CLL工作組（GCLLSG）的CLL10 試驗比較了氟達拉濱、環(huán)磷酰胺聯(lián)合利妥昔單抗（FCR方案）與苯達莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗（BR方案）在初治“適合（fit）”CLL患者中的作用。547 例可評估的患者中（FCR組274例，BR組273 例），兩

2、組的總反應(yīng)率（ORR）相似（均為97.8%），F(xiàn)CR 組完全緩解（CR）率較高（47.4%對38.1%），F(xiàn)CR 組和BR 組外周血微小殘留?。∕RD）陰性（<10-4）患者分別占71.7%、66.7%。FCR組2 年無進展生存（PFS）率和2 年無事件生存（EFS）率較高（85%對78.2%，82.6%對5.7%）；2 年總生存（OS）率兩組間差異無統(tǒng)計學意義。在<65 歲患者中，F(xiàn)CR 組PFS 顯著延長（未達到對36.5 個月），而在65 歲的患者中兩組PFS 相似。FCR 組嚴重的中性粒細胞減少和嚴重感染發(fā)生率較高（81.7% 對56.8%，39.0%對25.4%）。因此，

3、一線治療方案，對于年輕、“適合”患者建議FCR 方案，對于年齡較大、不太適合的患者建議BR方案。德國-法國研究協(xié)作組探索了FCR方案早期干預(yù)在無治療指征的Binet A期高危CLL患者中的價值。淋巴細胞倍增時間<12 個月、血清胸苷激酶>10 U/L、IgVH 無突變及FISH檢測有不良預(yù)后證據(jù)del（11q）、del（17p）、+124 項中2 項為高危，<2 項為低危。201 例高?；颊咧?，100 例隨機接受FCR 治療，101 例進入隨訪觀察組、低危組隨訪觀察。高危治療組的EFS顯著長于觀察組（未達到對24.5 個月），兩組間OS差異并無統(tǒng)計學意義。無論是高危治療組還是

4、觀察組，其EFS和OS都短于低危觀察組。這是迄今為止第一個探索FCR 在早期CLL 中的隨機對照試驗，提示結(jié)合臨床和實驗指標，可準確鑒別出疾病進展快、預(yù)后差的早期CLL 患者，且FCR方案對提高早期高危CLL患者的EFS可起到一定的作用，但即使提前以FCR方案干預(yù)也差于低?；颊?，所以新藥±常規(guī)治療是今后的研究方向。二、新型CD20單抗GCLLSG的CLL11 試驗第二階段頭對頭比較了GClb組GA101（Obinutuzumab）+苯丁酸氮芥和RClb 組（利妥昔單抗+苯丁酸氮芥）在初治“不適合”CLL患者中的作用。GClb組患者ORR率、CR率、PFS率及MRD率陰性均優(yōu)于RClb

5、 組（78%對65%，21%對7%，26.7 對15.2 個月，29.4%對2.5%），兩組OS差異無統(tǒng)計學意義。耐受性方面，GClb 組中3 級以上輸注相關(guān)不良反應(yīng)和中性粒細胞減少的發(fā)生率較高（20%對4%和33%，27%），但兩組感染發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。Galton b 試驗初步報道了Obinutuzumab 聯(lián)合氟達拉濱+環(huán)磷酰胺（G-FC）或聯(lián)合苯達莫司?。℅-B）作為CLL 患者一線治療的有效性和安全性。21 例G-FC 及20 例G-B患者的ORR分別為62%及90%，二者的不良反應(yīng)與傳統(tǒng)的化學免疫治療差異無統(tǒng)計學意義。單藥Ofatumumab 在低CD20表達的CLL中比利妥

6、昔單抗療效更好。英國圣詹姆斯大學報告一項比較Ofatumumab聯(lián)合苯丁酸氮芥（O+Chl）或苯丁酸氮芥單藥（Chl）一線治療“不適合”CLL 患者的全球多中心臨床試驗。447 例患者入組，O+Chl 組的PFS、ORR和CR率均顯著優(yōu)于Chl 組（22.4 對13.1 個月，82%對69%，12%對1%）。CR 患者中37%獲得MRD陰性CR。O+Chl 方案最常見的3 級以上不良反應(yīng)為中性粒細胞減少，無致死性輸注相關(guān)反應(yīng)，提示O+Chl 是一種安全有效的、針對不適合氟達拉濱治療患者的治療方案。三、BCR信號通路抑制劑1. Btk 抑制劑：Btk 抑制劑Ibrutinib 的出現(xiàn)為CLL的治

7、療帶來了革命性的進展，研究者們主要針對Ibrutinib 在高危和復發(fā)/難治CLL患者的療效進行了研究。美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）報道了Ibrutinib 單藥治療24 例17p 正常的老年（NL 17p 組）和29 例del（17p）的患者（DEL 17p 組）。NL 17p 組和DEL 17p 組的部分緩解（PR）率分別為81%和53%，伴淋巴細胞增多的PR（PRL）率分別為9%和43%。兩組間的差異主要體現(xiàn)在DEL 17p 組外周血中治療相關(guān)淋巴細胞增多的清除更為緩慢。但從臨床癥狀和疾病控制方面衡量，NL17p組和DEL 17p 組并無差異。兩組所有患者均獲得淋巴結(jié)緩解，脾臟體積平均縮

8、減40%和46%，骨髓腫瘤細胞浸潤分別減少76%和84%。治療6 個月后，80%的患者del（17p）的亞克隆較治療前減少（平均減少34%），4 例患者del（17p）克隆消失。試驗過程中，僅15%的患者出現(xiàn)3 級以上感染或中性粒細胞減少。MD Anderson 癌癥研究中心更新了Ibrutinib 聯(lián)合利妥昔單抗（iR）對高危CLL患者療效的期臨床試驗。藥物用法：Ibrutinib 420 mg，皮下注射，每日1 次；利妥昔單抗375mg/m2 ，靜脈注射，以28 d 為1 個療程，首療程每周1 次，之后每療程1 次，28 d 為1 個療程，共6 個療程。40 例高?；颊叨x為至少符合以下1

9、 項：存在del（17p）或TP53突變、一線免疫化療后PFS<36 個月或有del（11q）的復發(fā)CLL。39 例可評估的患者中，ORR為95%，87%達PR，8%達CR，其中1例MRD陰性患者CR。20 例p53 異?；颊叩腛RR 為90%。此方案安全性良好，最常見的不良反應(yīng)為感染相關(guān)并發(fā)癥。治療6 個月后生存質(zhì)量明顯提高。相對于Ibrutinib 單藥，iR可更迅速地緩解藥物引起的淋巴細胞增多，使得ORR進一步提升。但這種效應(yīng)是否可轉(zhuǎn)化為PFS和OS的獲益則需要進一步的大樣本量的復發(fā)/難治患者的Ibrutinib 或iR 隨機臨床試驗來證實。在復發(fā)/難治CLL 患者中，口服單藥Ib

10、rutinib 已取得了令人振奮的效果，預(yù)測26 個月PFS率為75%。Brown等進而探究了Ibrutinib 聯(lián)合苯達莫司汀+利妥昔單抗（BR）方案的療效和安全性。30 例復發(fā)/難治CLL/SLL 患者，接受最多6個療程BR（苯達莫司汀70 mg/m2，靜脈注射，第12 d；利妥昔單抗375 mg/m2，靜脈注射，首療程第1 d，以后每療程第1d 500 mg/m2，28 d 為1 個療程）和Ibrutinib 420 mg/d，皮下注射，每日1 次，直至疾病進展?；颊咧形荒挲g62 歲，Rai /期53%，del（17p）23%，del（11q）43%，53%出現(xiàn)大包塊（淋巴結(jié)>5

11、cm）。此方案安全性與BR方案或Ibrutinib 單藥相似，最常見的3 級以上不良反應(yīng)為中性粒細胞減少（40.0%）。在接受6 個療程BR后，無一例患者因為不良反應(yīng)或死亡而停藥。僅27%患者出現(xiàn)淋巴細胞增多。中位治療時間16 個月，ORR 為93%，另有3%達到PRL。預(yù)測的12 個月PFS 率為90%。治療效果與已知的高危因素無關(guān)。目前，Ibrutinib聯(lián)合BR方案已申請全球多中心期臨床試驗。2. PI3K 抑制劑：在最新臨床試驗環(huán)節(jié)中，F(xiàn)urman 等公布了全球多中心的Iderlalisib（IDELA，PI3K-抑制劑）聯(lián)合利妥昔單抗對復發(fā)CLL患者療效及安全性的期隨機雙盲臨床試驗的

12、前期結(jié)果。220 例患者均接受利妥昔單抗治療（首劑375 mg/m2 ；之后500 mg/m2 每2 周1 次，共4 次；之后每4 周1次，共3 次）。試驗組110 例患者每日予以IDELA 150 mg，每日2 次，對照組110 例患者予以安慰劑。入組患者中位年齡71 歲，85% CIRS>6，44%有del（17p）/TP53 突變，84%無IgVH突變。IDELA+R 組與安慰劑+R 組相比，中位PFS 更長（未達到對5.5 個月），且不受del（17p）/TP53 突變或者IgVH未突變的影響。IDELA+R 組的ORR 和淋巴結(jié)緩解率（LNR）均高于對照組（81%對13%和93

13、%對4%），且OS 也更長（HR=0.28）。IDELA+R組絕大多數(shù)不良事件為3 級以下，與安慰劑+R組差異無統(tǒng)計學意義。提示在接受過強烈化療的復發(fā)CLL患者中，IDELA+R組療效顯著，且耐受性好。IPI-145 是一種新型的口服PI3K-/抑制劑。44 例復發(fā)/難治CLL 患者入組IPI-145 的期臨床試驗，中位年齡67 歲，ECOG1 占93%，有TP53 突變或del（17p）占44%。IPI-14525 mg 每日2 次組23 例，IPI-145 75 mg 每日2 次組組21 例。藥代動力學顯示IPI-145 在25 mg 每日2 次組時即達到最大藥效。臨床上，此藥可引起迅速的

14、淋巴細胞增多，一般用藥后6 個療程可恢復至正常。用藥早期即可觀察到顯著的淋巴結(jié)縮小，且與用藥劑量無明顯相關(guān)。79%的患者在經(jīng)過2 個療程治療后獲得淋巴結(jié)緩解，ORR為52%。19例用藥量25 mg每日2 次組的患者ORR為53%，疾病晚期的患者中88%獲得淋巴結(jié)緩解，且其療效不受p53 基因異常的影響。未發(fā)現(xiàn)IPI-145 劑量相關(guān)的不良反應(yīng)。3 級以上不良反應(yīng)主要為血液學毒性。以25 mg每日2 次組為劑量的針對復發(fā)/難治CLL患者的期臨床試驗即將開展。另一種PI3K的小分子抑制劑AMG319 在復發(fā)/難治CLL患者中也取得了一定的效果。但因其在期臨床試驗中出現(xiàn)了劑量依賴性和劑量限制不良反應(yīng)

15、，AMG319的最佳劑量還有待研究。四、Bcl-2 抑制劑ABT-199（GDC-0199）是一種選擇性的口服Bcl-2 抑制劑，其期臨床試驗共入組56 例高危難治/復發(fā)CLL 患者,給藥劑量1501 200 mg?；颊咴诘? 周-3 d 或-7 d 口服ABT-199 1 次，之后自第1 周第1 天起每日口服1 次，直至疾病進展或出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)。治療組中38%的患者有del（17p），32%氟達拉濱耐藥，87%IgVH 突變陰性。中位治療時間10 個月，ORR 84%，治療反應(yīng)與del（17p）和氟達拉濱耐藥無關(guān)。共有12 例患者獲得CR，其中del（17p）組2 例，氟達拉濱耐藥組

16、3 例。8 例有可評估MRD資料的患者中，4例達到MRD 陰性包括1 例氟達拉濱耐藥并且同時具有del（17p）的患者和2 例氟達拉濱耐藥患者，另外4 例則檢測到低水平的MRD（0.05%、0.70%、0.75%各1 例，另1 例未定量檢測）。12 例患者疾病進展。3 級以上不良反應(yīng)主要包括中性粒細胞減少（41%）和腫瘤溶解綜合征（TLS，11%）等。7例出現(xiàn)劑量限制性不良反應(yīng)：5 例TLS、1 例4 級中性粒細胞減少、1 例在4 級TLS 基礎(chǔ)上的猝死。目前此項試驗仍在繼續(xù)入組以進一步優(yōu)化劑量減少TLS 風險。不良反應(yīng)針對復發(fā)CLL 患者的ABT-199 單藥、或同時聯(lián)合利妥昔單抗或Obin

17、utuzumab的期臨床試驗均已開始。五、表達嵌合抗原受體（CAR）的自體T細胞輸注賓夕法尼亞州立大學的研究者公布了為復發(fā)/難治CLL患者輸注表達嵌合抗原受體（CAR）的自體T 細胞（CTL019細胞）的期臨床試驗的前期結(jié)果。此類CAR+T 細胞含胞外抗CD19 區(qū)域、CD3 和4-1BB 信號區(qū)，可針對進展復發(fā)CLL患者誘導強有效的抗腫瘤效應(yīng)。CAR+T細胞可在體內(nèi)持續(xù)性擴增3 年以上。為研究CAR+T細胞輸注的最佳劑量，27 例入組的復發(fā)/難治CLL患者隨機進入輸注5×108或5×107轉(zhuǎn)化的CAR+T 細胞研究組。其中3 例患者T 細胞不能有效擴增。所有患者在接受CA

18、R+T細胞輸注時疾病均為活動狀態(tài)。清除淋巴細胞的預(yù)處理方案為氟達拉濱+環(huán)磷酰胺、噴他司汀+環(huán)磷酰胺或苯達莫司汀。10 例接受治療的患者未出現(xiàn)輸注相關(guān)不良反應(yīng)。中位隨訪時間3 個月，CR 2 例，PR2 例，ORR 40%。其他輸注CAR+T細胞的患者也出現(xiàn)了持續(xù)的淋巴結(jié)縮小，提示CAR+T 細胞在體內(nèi)具有持續(xù)的抗腫瘤作用。無患者疾病進展。70%患者出現(xiàn)延遲的細胞因子釋放綜合征（CRS），表現(xiàn)為高熱、惡心、肌痛、毛細血管滲漏，此現(xiàn)象與CAR+T 細胞擴增的高峰有關(guān)，并可引起血清IL-6 的顯著增高，其中2 例患者CRS需要治療。目前為止，CAR+T細胞輸注未顯示出劑量相關(guān)的療效和不良反應(yīng)，其效果需更長的隨訪期證明。此外，另一組針對初治高危CLL 患者IgVH 無突變、del（11q）或del（17p）以CAR+T 細胞輸注作為一線鞏固方案的期臨床試驗的前期結(jié)果顯