IA方案治療初發(fā)AML_蘇州

1、IA方案治療初發(fā)急性髓細胞白血病療效及安全性研究（SZIA-09方案）1. 研究背景和目的研究背景：自1976年建立白血病的FAB分型以來，隨著細胞遺傳學、免疫分型、分子遺傳學以及最近開展的基因表達譜分析等領(lǐng)域的進展，使我們對急性髓細胞白血?。ˋML）的本質(zhì)認識越來越深刻。同時在臨床治療方面也取得了相當?shù)某晒?。蒽環(huán)類藥物聯(lián)合阿糖胞苷（Ara-C）是成人AML誘導治療的經(jīng)典方案，在<60歲的青壯年患者，該方案可取得65左右的完全緩解率（CR）。如何進一步提高AML誘導緩解率？成為AML誘導治療的研究熱點，目前國內(nèi)外所采用的方案有1，改進誘導化療方案；2，采用新的化療藥物，如改變化療藥物結(jié)構(gòu)

2、；3，加大化療劑量；4，加用靶向藥物如抗CD33單抗等。去甲氧柔紅霉素（IDA）是由柔紅霉素（DNR）衍生而來的一種新的蒽環(huán)類藥物，在柔紅霉素糖苷基C4位置上甲氧基團被氫原子取代而形成的新的衍生物，這一變化使IDA的親脂性增強，較其它蒽環(huán)類藥物更易被細胞攝取，在細胞內(nèi)滯留時間延長，半衰期也較DNR延長，因此IDA較DNR具有更強的抗腫瘤作用。國內(nèi)外對該藥進行了大量試驗和療效評估。國外一系列研究表明，IA方案(IDA 12 mg/ m2/d，d13，Ara-C l 00mg/ m2/d，d1-d7)能夠更有效的提高誘導緩解率、延長完全緩解時間及生存時間。英國AML協(xié)作組總結(jié)了5項臨床試驗，比較了

3、IDA與DNR以及其他蒽環(huán)類藥物治療初治AML的療效，IDA組的完全緩解率明顯高于DNR組(分別為62 和53，P<001)，應用IDA和DNR組的5年生存率分別為13和9(P<005)。Estey等比較IA(IDA+阿糖胞苷)、FA(氟達拉濱+阿糖胞苷)及TA(拓撲替康+阿糖胞苷)三種方案治療初治AML、RAEB-t和RAEB的療效。結(jié)果IA、FA和TA的完全緩解率分別為77 、59 和55 ；在緩解患者中，三者的中位無事件生存(EFS)期分別為63，4O和36周，證明IDA組療效優(yōu)于其他兩組。國內(nèi)也有不少單位嘗試應用IA方案誘導治療AML，IDA劑量大多數(shù)為610mg/ m2/

4、d×3 d。有報道IDA 6mg/ m2/d組由于劑量偏小未顯示出比DNR的優(yōu)越性，另外國內(nèi)也有2家單位報道采用足量(IDA 12 mg/ m2/d，d13，Ara-C l 00mg/ m2/d，d1-d7)誘導治療初治AML，完全緩解率分別為90.0%(共10例)和75%(28例),感染發(fā)生率相對比較高。由于中國的國情，經(jīng)濟條件落后于西方國家，另外普遍認為亞洲人群的個體耐受性的較差，采用的劑量較國外相對較少而且劑量使用不統(tǒng)一，因此有必要摸索適合國內(nèi)的IDA用量，評估IA方案對初治AML患者的誘導緩解率以及長期生存情況。對于低中危AML，以往研究證明在CR后給予中高劑量Ara-C為主

5、的強化鞏固治療可明顯提高長期生存率，氟達拉賓聯(lián)合中劑量阿糖胞苷（FLAG）方案被用于難治復發(fā)AML有較高的再誘導緩解率（華東地區(qū)為65%），為進一步的移植治療提供了契機。但尚無報道FA方案用于鞏固治療，本單位在過去2年中采用FA方案多療程鞏固治療AML患者26例，獲得了較好結(jié)果，2年無復發(fā)生存率在40%左右。因此本研究采用IA方案誘導治療初診AML，緩解后采用中高劑量FA方案鞏固，預期對低中危AML可延長無病生存時間。研究目的：本課題擬進行一項前瞻性對照研究，以IDA+ Ara-c方案代替?zhèn)鹘y(tǒng)的DA方案進行初治AML的誘導治療，同時選擇三種IDA劑量進行臨床對照研究，觀察化療后的緩解率、長期生

6、存率以及副作用，并確定合適的IDA劑量。同時觀察多療程氟達拉賓聯(lián)合中劑量阿糖胞苷用于低中危AML的鞏固治療的長期生存率。2. 試驗病例選擇及入組數(shù)初治除M3以外的AML病例200例，隨機分成2組，隨機采用兩組劑量IA方案（IDA 8mg/ m2/d， IDA 10mg/ m2/d)，進行誘導化療。有條件單位選擇性入組IDA 12mg/ m2/d。3. 病例入組時間入組時間：2009.5-2011. 5隨訪時間：2014.54預處理對于初診時高白細胞患者，WBC50×109/L者化療前行預處理，白細胞清除和羥基脲口服，并水化、堿化，WBC50×109/L開始正規(guī)誘導治療。5化

7、療相關(guān)檢查1）急性白血病的診斷流程病史反復出現(xiàn)的感染、出血/瘀斑；化療或放射線接觸史；患者有無MDS病史，有無MDS/AML的家族史體檢皮膚粘膜蒼白、感染表現(xiàn)、瘀點、瘀斑；淋巴結(jié)、齒齦、脾臟腫大；胸骨壓痛外周血計數(shù)及涂片外周血計數(shù)及涂片骨髓形態(tài)檢查+POX染色骨髓活檢白血病免疫分型T系：CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、cCD3B系：CD10、CD19、CD20、CD22、CD79a髓系： CD13 、CD14、CD15、CD33、MPONK：CD16/56、CD56干祖細胞：CD34、HLA-DR、CD117骨髓染色體分析R或G顯帶多重PCR以及定量PCR先行多重PCR篩選陽性

8、融合基因，再行特異融合基因的定量檢測FISH檢測染色體結(jié)構(gòu)沒有異常、染色體分析無分裂相、分裂相不足20個的患者(RT-PCR融合基因陽性的患者)，應進行FISH的分析證實融合基因存在?；驒z測NPM1，c-KIT，F(xiàn)LT3突變, WT1檢測2）化療前常規(guī)做生化全套，心電圖，心臟超聲檢查了解心臟EF值，化療過程中每周一次查生化全套了解肝腎功能，每次化療前查心電圖ECG，每二療程復查心臟超聲波了解心臟EF值。3）.MRD檢測: 染色體有特異易位行定量PCR或FISH檢測殘留病灶。染色體有數(shù)目異常采用FISH檢測殘留病灶，染色體無特異易位和數(shù)目異常定量PCR檢測WT1或采用流式細胞儀檢測MRD。 6

9、 誘導化療方案A IA方案(IDA 8mg/ m2/d，d13，Ara-C l 00mg/ m2/d，d1-d7)B IA方案(IDA 10mg/ m2/d，d13，Ara-C l 00mg/ m2/d，d1-d7)C 有條件單位選擇性入組(IDA 12mg/ m2/d，d13，Ara-C l 00mg/ m2/d，d1-d7)在誘導治療中于骨髓抑制期（?；熀蟮?天）、血象恢復期（?；煹?1天左右）復查骨髓以調(diào)整治療誘導治療后的骨髓監(jiān)測及對策：A：第二療程IAB：中劑量Ara-C為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案（FLAG）C：小劑量化療D：等待觀察（1）骨髓抑制期存在明顯的殘留白血病細胞（10%），進行雙

10、誘導 化療后7天（2）殘留白血病細胞10%，但無增生低下 可再給以第二療程IA（3）增生低下，殘留白血病細胞10% 等待恢復按誘導失敗對待（1）存在明顯的殘留白血病細胞（10%）化療后21天預激化療（2）殘留白血病細胞10%，但無增生低下左右 等待恢復（3）增生低下，殘留白血病細胞10%7支持治療成分輸血，粒細胞刺激因子，粒缺期真菌預防。有條件的患者在去甲氧柔紅霉素之前可用右丙亞胺保護心臟，減輕蒽環(huán)類藥物的心臟毒性。8試驗設計初治成人AML誘導IA 8mg/ m2/d 10mg/ m2/d 12mg/ m2/dPR CR NR 尋找供體IA第二療程 CR AAG FLAG （60y） （60y

11、）NR /PR CR 退出實驗 NR/PR退出實驗 無供體 同胞、無關(guān)或半相合 無供體非移植組 異基因移植組 自體移植組 低、中危組 中、高危組 低、中危組FA×4次 FA×1次 FA×4次停藥觀察或繼續(xù)FA×2次 異基因移植 自體移植 觀察5年DFS, RFS, OS, 如果FA鞏固治療過程中病情進展，退出試驗選擇其他藥物治療成人AML的診斷步驟接診病例血細胞計數(shù)、白細胞分類 (疑診AML) 骨髓穿刺 留存標本(骨髓或周血單個核細胞，備用) M I C M細胞形態(tài)學 免疫分型(流式細胞儀) 細胞遺傳學 分子生物學(盡量行病理學檢查) 確診 (多重融合基

12、因篩查) (包括NPM1，c-KIT，F(xiàn)LT3突變,WT1) 陽性 陰性染色體異常者 (特異異常，有基因異常)熒光原位雜交(FISH) （可選項） 實時定量PCR(RQ-PCR)*9試驗終點：5年（2014年）或至病人死亡隨訪時間：至少2年隨訪項目：1.CR率 2 DFS 3. RFS 4. OS 10鞏固治療 根據(jù)染色體預后不同分組分層：染色體差【包括-5/5q-或-7/7 q-；t(8;21) 伴9q-或復雜核型；inv(3q)；11q23異常；20q；21q；9q-；t(6;9)；t(9;22)；17p異常；復雜染色體核型（3條畸變）】：異基因移植或臨床試驗 染色體中等【包括正常核型；+

13、8；-Y； +6；del(12p)；其他克隆性異常（<3條染色體畸變）】：異基因移植, 多療程中、大劑量劑量Ara-C 染色體好 【包括t(8;21)不伴9q-或復雜核型；inv(16)或 t(16;16)，單一或合并有其它異?！浚憾喁煶讨小⒋髣┝縿┝緼ra-C或自體移植或標準聯(lián)合化療復查：包括形態(tài)，殘余病灶（流式細胞檢測），染色體，特定融合基因定量PCR ，每3個月復查一次。有條件單位加入分子突變的檢測，根據(jù)細胞遺傳學和分子突變AML的危險度分層-，根據(jù)危險度分層治療，方法同染色體預后不同分組治療危險分層遺傳學分子突變低危Inv(16), t(8;21)不伴9q-或復雜核型 , t(1

14、6;16)正常核型伴單獨NPM1突變中危正常, +8， -Y, t(9;11)，其他核型不在好和差組（<3異常） C-KIT 在t(8;21) 或 inv(16)高危-5/5q-或-7/7 q-；t(8;21) 伴9q-或復雜核型；inv(3q)；11q23異常；20q；21q；9q-；t(6;9)；t(9;22)；17p異常；復雜染色體核型（3種結(jié)構(gòu)+數(shù)目） 正常核型伴單獨FLT3突變11鞏固方案FA方案: 福達華 30 mg/ m2/d ivgtt (d1-3)，阿糖胞苷 2.0g/ m2/d ivgtt (d1-3)（福達華后4小時），連用46個療程。對于MRD水平高（流式法MRD

15、高于5×10-3，或者融合基因定量檢測在102以上者FA方案延長到5天）。FA方案: 福達華 30 mg/ m2/d ivgtt (d1-5)，阿糖胞苷 2.0g/ m2/d ivgtt (d1-5)。12中樞預防CR后檢查CSF并鞘內(nèi)注射Ara-C 40mg，DXM 5mg與MTX 15mg，DXM 5mg 交替，如CSF正常，每月鞏固一次，共4次；如對CSF蛋白高者或CSF找到幼稚細胞者，CSF鞘內(nèi)注射Ara-C 40mg，MTX 15mg，DXM 5mg三聯(lián)鞘內(nèi)注射，每周兩次，直至正常，再每月鞏固一次，共4次。CSF檢查：常規(guī)、生化、找幼稚細胞，對CSF蛋白高者加做相對應的融合

16、基因或流式檢測微小病灶。入選標準與排除標準入選標準 是 否1、獲得患者或家屬簽署的知情同意書。 2、初治AML患者 3、年齡14-59歲 。 4、肝、腎功能正常：血膽紅素35mol/L，AST/ALT在正常值上限2倍以下， 血肌肝150mol/L。 5、心功能正常。 6、體力評分02級（WHO標準）。 體力狀況評分（WHO標準）。 O級：活動能力完全正常，與起病前活動能力無任何差異。 級：能自由走動及從事輕體力活動，包括一般家務或辦公室工作，但不能從事較重的體力活動。 級：能自由走動及生活自理，但已喪失工作能力，日間不少于1半時間可以起 床活動。 級：生活僅能部分自理，日間一半時間臥床休息或坐

17、輪椅。 級：臥床不起。 排除標準 是 否1、復治患者。 2、化療中合并使用本方案外的其它抗瘤藥物。 3、肝腎功能明顯異常，超出入組標準。 4、嚴重心臟病，包括心肌梗塞、心功能不全。 5、同時患有其它臟器惡性腫瘤。 6、結(jié)核病患者。 7、繼發(fā)性白血病。 8、同時患有其它血液系統(tǒng)疾病。 9、懷孕或哺乳期婦女。 10、不能理解或遵從研究方案。 11、既往對同類藥物不耐受或過敏史。 12、13歲以下或60歲以上患者（含13歲與60歲）附：WHO急性和亞急性毒副反應分度標準器官和系統(tǒng)分度0度1度2度3度4度血液系統(tǒng)血紅蛋白（克）11.09.5±10.98.09.46.57.96.5白細胞（千）

18、4.03.03.92.02.91.01.91.0粒細胞（千）2.01.51.91.01.40.50.90.5血小板（萬）10.07.59.95.07.42.54.92.5出血（萬）無瘀點輕度出血嚴重出血導致衰竭胃腸道膽紅素1.25N*1.262.50N2.65.0N5.110.0N10N谷丙轉(zhuǎn)氨酶1.25N1.262.50N2.65.0N5.110.0N10N堿性磷酸酶1.25N1.262.50N2.65.0N5.110.0N10N口腔無異常紅斑，疼痛紅斑，潰瘍，可進食潰瘍，只能進不能進食惡心嘔吐無惡心暫時性嘔吐嘔吐，需治療難控制的嘔吐腹瀉無短暫（2天）能忍受（2天）不能忍受，需血性腹瀉腎、膀

19、胱尿素氨 血尿素1.25N1.262.5N2.65.0N5.110.010N肌酐1.25N1.262.5N2.65.0N5.110.010N蛋白尿無+,0.3克/100+,+,0.3+,1.0克腎病綜合征血尿無鏡下血尿嚴重血尿嚴重血尿，帶泌尿道梗阻肺無癥狀癥狀輕微活動后呼吸困難休息時呼吸困難需完全臥床發(fā)熱（藥物性）無38384040發(fā)熱伴低血壓過敏無水腫不需注射治療需注射治療皮膚無紅斑干性脫皮濕性脫發(fā)剝脫性皮炎頭發(fā)無輕度脫發(fā)中度，斑狀脫發(fā)完全脫發(fā)，可再生脫發(fā)，不能再生感染（特殊部位）無輕度感染中度感染重度感染度感染伴低血心臟節(jié)率正常竇性心動過速,單灶PVC，房多灶性PVC室性心律不齊心功能正常無癥狀，但有異短暫的心功不有癥狀，心