ICU 患者肺部真菌感染

1、手把手教你治療 ICU 患者肺部真菌感染2014-12-30 11:24來(lái)源：丁香園作者：jennifer_jjy字體大小-|+美國(guó)梅奧診所 Limper 博士近期發(fā)表綜述，詳細(xì)介紹了 ICU 患者常見(jiàn)肺部真菌感染的治療。文章發(fā)表在 2014年 12 月 1 日出版的 chest 雜志上。現(xiàn)全文翻譯如下：肺部真菌感染很常見(jiàn)， 但是肺部真菌感染的診斷和治療在臨床上都很困難。隨著免疫功能低下患者人數(shù)的增加，真菌感染的發(fā)病率也在不斷增長(zhǎng)。因此需要提高對(duì)肺部真菌感染的認(rèn)識(shí)，對(duì)診斷方法

2、加以改進(jìn)。新型抗真菌制劑已可以應(yīng)對(duì)這一問(wèn)題。這篇綜述會(huì)詳細(xì)介紹 ICU 患者常見(jiàn)肺部真菌感染的治療。傳統(tǒng)和新型抗真菌制劑過(guò)去十年中，有大量新型抗真菌制劑問(wèn)世（表 1）。當(dāng)選擇抗真菌制劑時(shí)，需權(quán)衡不同藥物之間的優(yōu)缺點(diǎn)以及患者疾病的臨床表現(xiàn)和感染特點(diǎn)。一般情況下，制定抗真菌治療方案時(shí)需首先明確致病菌。同時(shí)通過(guò)真菌感染的嚴(yán)重程度及患者感染的特點(diǎn)來(lái)制定個(gè)體化的治療方案。表 1：目前抗真菌藥物的作用機(jī)制分類相關(guān)藥物作用機(jī)制多烯類 兩性霉素B脫氧膽酸鹽兩性霉素B脂質(zhì)體結(jié)合麥角甾醇，導(dǎo)致真菌細(xì)胞膜孔隙的形成三唑類氟康唑 伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑抑制

3、真菌C-14-去甲基酶介導(dǎo)的羊毛甾醇向麥角甾醇轉(zhuǎn)化合成棘白菌素卡泊芬靜 阿尼芬靜 米卡芬靜抑制真菌細(xì)胞壁上的-1,3-D-葡聚糖合成酶1、多烯類藥物（1）兩性霉素 B：多烯類抗真菌藥物的原型就是兩性霉素 B 脫氧膽酸鹽。盡管毒性較大，但是這類藥物仍舊是重癥真菌感染的首選，特別是那些危及生命的重癥感染，包括：侵襲性曲霉菌病、部分全身念珠菌病和隱球菌病、重癥組織胞漿菌病、芽生菌病、球孢子菌病和毛霉菌病。多烯類抗真菌藥物與真菌細(xì)胞膜中的麥角甾醇相結(jié)合，誘導(dǎo)細(xì)胞缺陷，增加細(xì)胞通透性，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。兩性霉素 B 脫氧膽酸鹽必須靜脈使用

4、。應(yīng)用期間，需密切隨訪肌酐、尿素氮（BUN）、血鉀、血鎂、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)（CBC）和肝功能?？偟膩?lái)說(shuō)，使用兩性霉素 B 時(shí)，需密切隨訪患者各項(xiàng)指標(biāo)（每天一次或每?jī)商煲淮危?。兩性霉?#160;B 導(dǎo)致的腎毒性可突然出現(xiàn)。很多醫(yī)生為了避免應(yīng)用兩性霉素 B 后出現(xiàn)發(fā)熱和寒戰(zhàn)，會(huì)在應(yīng)用前給予患者使用解熱鎮(zhèn)痛劑、抗組胺類藥物、抗吐劑或哌替啶。兩性霉素 B 需緩慢靜脈滴注，一般滴注時(shí)間要超過(guò) 2-6 小時(shí)；因?yàn)榭焖凫o滴會(huì)導(dǎo)致威脅生命的高鉀血癥和心律失常的出現(xiàn)。當(dāng)和其他腎毒性藥物聯(lián)用時(shí)（如：氨基糖苷類），腎毒性作用會(huì)增

5、加。兩性霉素 B 的腎毒性是劑量相關(guān)的。對(duì)于重癥免疫缺陷患者、腎功能受損患者、使用其他腎毒性藥物的患者、使用兩性霉素 B 劑量1.0mg/kg/d 的患者，強(qiáng)烈建議使用兩性霉素脂質(zhì)體來(lái)避免腎毒性的高發(fā)病率。肝毒性也會(huì)發(fā)生，但是比較罕見(jiàn)。（2）兩性霉素脂質(zhì)體：目前為止已有數(shù)種兩性霉素脂質(zhì)體制劑問(wèn)世，包括：兩性霉素 B 脂質(zhì)體、兩性霉素 B 脂質(zhì)體復(fù)合物和兩性霉素B 膽固醇硫酸鈉復(fù)合物。相比兩性霉素 B 脫氧膽酸鹽，這些脂質(zhì)體制劑可以顯著降低腎毒性。在美國(guó)、加拿大和歐洲大部分地區(qū)

6、，兩性霉素 B 脂質(zhì)體已經(jīng)在很大程度上取代了兩性霉素 B 的應(yīng)用，特別是在免疫功能低下的患者中。但是在發(fā)展中國(guó)家，兩性霉素 B 脫氧膽酸鹽的應(yīng)用正變得越來(lái)越多。目前幾乎沒(méi)有研究能證實(shí)，兩性霉素脂質(zhì)體的療效要好于兩性霉素 B 脫氧膽酸鹽。應(yīng)進(jìn)行平行對(duì)照研究來(lái)了解兩性霉素 B 和兩性霉素 B 脂質(zhì)體的副作用。動(dòng)物模型研究指出，相比兩性霉素 B脫氧膽酸鹽，兩性霉素脂質(zhì)體制劑中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）濃度更高。但是尚無(wú)人體試驗(yàn)?zāi)茏C實(shí)這一點(diǎn)。2、三唑類抗真菌藥物唑類抗真菌藥物具有

7、口服活性，包括：伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑和泊沙康唑。三唑類藥物通過(guò)抑制真菌 C-14- 去甲基酶介導(dǎo)的羊毛甾醇向麥角甾醇轉(zhuǎn)化合成來(lái)發(fā)揮作用。已有研究指出，唑類藥物與人類細(xì)胞色素P450 酶之間存在相互作用。因此對(duì)于免疫抑制患者，唑類藥物的應(yīng)用是一個(gè)挑戰(zhàn)，特別是對(duì)于同時(shí)接受多種藥物治療的患者，如：移植患者和艾滋病毒（HIV）感染患者。當(dāng)唑類藥物與環(huán)孢素、笨二氮卓類藥物、他汀類藥物和某些抗 HIV 藥物同時(shí)應(yīng)用時(shí)，會(huì)產(chǎn)生藥物互相作用，導(dǎo)致細(xì)胞色素 P450 酶活性和代謝率的改變。此外，所有唑類藥物都會(huì)延長(zhǎng) QTc&#

8、160;間期，應(yīng)用時(shí)必須特別注意；特別是當(dāng)與其他可能導(dǎo)致 QT 間期延長(zhǎng)的藥物聯(lián)用時(shí)。早期制劑，如：酮康唑，是咪唑類藥物，對(duì)激素水平和腎上腺皮質(zhì)功能會(huì)產(chǎn)生較明顯的副作用，目前已被新型三唑類制劑所取代?？诜颠驎?huì)導(dǎo)致腎上腺副作用和嚴(yán)重肝毒性，隨著毒性較低和作用更好的三唑類藥物問(wèn)世，酮康唑應(yīng)該不再用于一線治療。此外唑類藥物是 C 類藥物，不能用于孕婦。相反的是，兩性霉素 B 是 B 類藥物，可以用于孕婦；所以在重癥感染時(shí)，首先考慮應(yīng)用兩性霉素 B。（1）伊曲康唑：伊曲康唑有一個(gè)親脂的尾端，可以增強(qiáng)抗真菌活性

9、，如：曲霉菌株。伊曲康唑能有效治療部分曲霉菌感染、粘膜念珠菌感染、組織胞漿菌病、芽生菌病和球孢子菌病。但是伊曲康唑與蛋白結(jié)合率極高，幾乎無(wú)法滲透入腦脊液，因此不能用于治療 CNS 感染。伊曲康唑有口服膠囊和口服溶液兩種制劑?？诜苿┬枰谟形杆岬沫h(huán)境中進(jìn)行吸收，因此口服膠囊應(yīng)與食物或酸性飲料同時(shí)服用。應(yīng)避免在使用伊曲康唑時(shí)，同時(shí)應(yīng)用抑酸劑和質(zhì)子泵抑制劑。為了使伊曲康唑吸收更穩(wěn)定，伊曲康唑口服液中含有環(huán)糊精。伊曲康唑口服液應(yīng)空腹時(shí)服用。當(dāng)使用伊曲康唑時(shí)，需常規(guī)監(jiān)測(cè)伊曲康唑血藥濃度。對(duì)于腎功能受損的患者，不需要調(diào)整口服伊曲康唑劑量。伊曲康唑在肝臟進(jìn)行代謝，對(duì)于嚴(yán)重肝功能受損患者

10、應(yīng)慎用。伊曲康唑的副作用較少，包括：外周水腫、皮疹、腹瀉和惡心。嚴(yán)重的副作用發(fā)生更罕見(jiàn)，包括：充血性心力衰竭、Stevens-Johnson 綜合癥和肝損傷。和其他唑類藥物一樣，伊曲康唑與很多細(xì)胞色素 P450 代謝相關(guān)的藥物同時(shí)服用時(shí)會(huì)產(chǎn)生相互作用。（2）伏立康唑：伏立康唑有靜脈和口服制劑兩種，目前廣泛應(yīng)用于治療侵襲性曲霉菌病和其他真菌感染中。和大多數(shù)唑類藥物一樣，當(dāng)與其他細(xì)胞色素 P450 代謝及通路（包括：CYP34A、CYP2C9 和 CYP3A4）相關(guān)藥物聯(lián)用時(shí)，需注意藥物間的相互作用。對(duì)于肝硬化患者，伏立康唑應(yīng)慎

11、用。靜脈伏立康唑制劑中含有環(huán)糊精，因此腎功能受損患者應(yīng)慎用；因?yàn)榄h(huán)糊精會(huì)在腎臟中累積?？诜⒖颠蛑苿┲袥](méi)有環(huán)糊精，必要時(shí)可以替代靜脈制劑應(yīng)用。對(duì)于輕中度腎功能受損患者，不需要調(diào)整伏立康唑劑量。如果必須要在腎功能受損患者中應(yīng)用靜脈伏立康唑，需密切監(jiān)測(cè)患者血肌酐水平。一般情況下，伏立康唑不應(yīng)用于嚴(yán)重肝功能受損患者中；除非沒(méi)有其他藥物選擇、綜合評(píng)估后獲益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，尚可應(yīng)用。伏立康唑有光敏性，所以應(yīng)用時(shí)應(yīng)避免日光直射。隨著伏立康唑越來(lái)越多的預(yù)防性應(yīng)用于嚴(yán)重免疫缺陷患者中，出現(xiàn)了不少慢性光敏反應(yīng)的病例。應(yīng)用伏立康唑后也有不少非黑色素瘤皮膚癌的報(bào)道。但是免疫抑制患者本身就有不少皮膚癌的危險(xiǎn)因素。最近研

12、究指出，應(yīng)用伏立康唑并不是導(dǎo)致皮膚惡性腫瘤的唯一危險(xiǎn)因素。盡管因此，臨床醫(yī)生仍需關(guān)注這類患者皮膚病變和惡性腫瘤（包括黑色素瘤）的情況。伏立康唑的副作用還包括：惡心、嘔吐、皮疹和肝功能異常。目前嚴(yán)重肝功能異常的副作用已很少見(jiàn)。應(yīng)用伏立康唑后確實(shí)會(huì)出現(xiàn)外周水腫，但是相比伊曲康唑其發(fā)生率顯著下降。大約 1/3 的患者會(huì)出現(xiàn)視覺(jué)異常。但這一并發(fā)癥通常只持續(xù)數(shù)小時(shí)，然后逐漸消散；一般數(shù)天到數(shù)周后，可恢復(fù)正常。伏立康唑藥物代謝情況因人而異，因此需定期監(jiān)測(cè)血藥水平。（3）泊沙康唑：泊沙康唑可以作為侵襲性真菌感染的有效預(yù)防性用藥，包括：免疫缺陷患者的曲霉菌病和播散性念珠菌病；也可有效治療&

13、#160;HIV 患者的口咽念珠菌病以及對(duì)于伏立康唑和伊曲康唑耐藥的重癥口咽念珠菌感染。對(duì)于重癥免疫缺陷患者，泊沙康唑作為二線用藥有效治療該難治性曲霉菌感染及球孢子菌病。泊沙康唑也可有效治療毛霉菌病。常見(jiàn)副作用包括：腹部不適和腹瀉。嚴(yán)重毒性作用包括：偶發(fā)肝功能異常。泊沙康唑會(huì)達(dá)到吸收飽和，因此為了取得最佳吸收效果，需要有充分的膳食脂肪。對(duì)于中重度肝功能或腎功能受損患者，不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。當(dāng)對(duì)藥物毒性進(jìn)行臨床監(jiān)測(cè)時(shí)，需包括肝功能檢測(cè)。泊沙康唑現(xiàn)在已有口服控釋片問(wèn)世，可以取代之前吸收較差的口服混懸液。此外，靜脈制劑也已問(wèn)世，這可以推動(dòng)泊沙康唑在重癥真菌感染患者中的應(yīng)用。（4）氟康唑：氟

14、康唑是一種低脂溶性藥物，應(yīng)用方便，能有效治療白色念珠菌。氟康唑常用于預(yù)防和治療粘膜念珠菌病和侵襲性念珠菌病，對(duì)球孢子菌病和隱球菌病也有效。對(duì)于腎功能不全的患者需調(diào)整劑量。當(dāng)肌酐清除率 < 50mL/min 時(shí)，氟康唑劑量需減少至 50%。接受血液透析患者在血透后需要給予全量。相比其他唑類抗真菌制劑，如：伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑，氟康唑與其他藥物間的相互作用是相對(duì)較少的，比伏立康唑還要少（伏立康唑是一個(gè)對(duì) P450 和相關(guān)通路較弱的抑制劑）。副作用相對(duì)較少，但是也可以出現(xiàn)皮疹、皮膚瘙癢、頭痛、惡心、嘔吐和轉(zhuǎn)氨酶水平的增高。其他新興唑類藥

15、物：針對(duì)新興唑類抗真菌藥物（如：雷夫康唑、艾莎康唑、阿巴康唑）的臨床研究正在進(jìn)行中。這些藥物的臨床有效性和適應(yīng)癥尚未完全確定。3、棘白菌素類這類藥物通過(guò)抑制質(zhì)膜上的-1,3-D- 葡聚糖合成酶、破壞真菌細(xì)胞壁來(lái)發(fā)揮作用。（1）卡泊芬靜：卡泊芬靜對(duì)白色念珠菌有殺菌作用，對(duì)曲霉菌有抑菌作用?？ú捶异o最初主要應(yīng)用于治療白色念珠菌感染。但卡泊芬靜也可用于治療中性粒細(xì)胞減少患者的發(fā)熱，可作為侵襲性曲霉菌肺炎治療中的一部分。未經(jīng)美國(guó)食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)通過(guò)的適應(yīng)癥還包括：經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用于疑似侵襲性真菌感染患者中、預(yù)防性應(yīng)用于重癥免疫缺陷患者中?；A(chǔ)研究指出，卡泊芬靜可有效治療卡什肺孢子蟲感染

16、。但是目前尚無(wú)確切的臨床研究能明確：棘白菌素是否可有效治療卡什肺孢子蟲肺炎患者。因此，棘白菌素不應(yīng)作為卡什肺孢子蟲感染的一線或單藥治療方案。由于細(xì)胞壁黑化作用，所以隱球菌對(duì)卡泊芬靜是天然耐藥的?？ú捶异o有靜脈制劑，在肝臟代謝，所以當(dāng)肝功能受損時(shí)需調(diào)整劑量。當(dāng)患者存在肝功能受損、懷孕、或同時(shí)使用環(huán)孢霉素時(shí)，需慎用卡泊芬靜。有趣的是，卡泊芬靜和其他棘白菌素類藥物不會(huì)影響細(xì)胞色素酶系統(tǒng)。但是當(dāng)和環(huán)孢霉素、他克莫司、利福平和特定抗 HIV 藥物聯(lián)用時(shí)，藥物間的相互作用仍會(huì)發(fā)生。其他副作用包括：肝酶升高、面部腫脹、頭痛、皮膚瘙癢和惡心。過(guò)敏反應(yīng)很少見(jiàn)。極個(gè)別患者會(huì)對(duì)所有棘白菌素類藥物

17、出現(xiàn)過(guò)敏。（2）阿尼芬靜：阿尼芬靜可用于治療念珠菌血癥、侵襲性念珠菌病和念珠菌性食道炎。阿尼芬靜也能有效治療曲霉菌感染。有時(shí)阿尼芬靜還能經(jīng)驗(yàn)性的用于疑似念珠菌血癥的非中性粒細(xì)胞減少患者中。阿尼芬靜耐受性較好。常見(jiàn)副作用包括：低鉀血癥和腹瀉。臨床常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括：深靜脈血栓形成（DVT）以及極罕見(jiàn)的肝毒性。（3）米卡芬靜：米卡芬靜可用于治療念珠菌和曲霉菌感染；獲準(zhǔn)用于治療侵襲性念珠菌病、預(yù)防性應(yīng)用于接受造血干細(xì)胞移植患者以避免侵襲性念珠菌病的出現(xiàn)，預(yù)防性治療念珠菌性食道炎。副作用包括：皮疹、腹部不適伴惡心、嘔吐、腹瀉和黃疸。注射部位可發(fā)生靜脈炎。目前所有 3 種批準(zhǔn)上市的棘

18、白菌素對(duì)念珠菌感染都應(yīng)視為是同樣有效的肺部真菌感染的臨床特點(diǎn)真菌感染可發(fā)生在免疫功能正常和免疫功能抑制 / 缺陷個(gè)體中。臨床醫(yī)生需關(guān)注那些可能提示為真菌感染的臨床體征，如：持續(xù)性肺部浸潤(rùn)，伴或不伴縱隔淋巴結(jié)腫大（表 2）。部分患者也可表現(xiàn)為肺部和脾臟彌漫性鈣化肉芽腫，特別是那些組織胞漿菌病患者。這些浸潤(rùn)病灶對(duì)常用抗生素治療無(wú)效。表 2：提示真菌感染的相關(guān)因素因素發(fā)熱伴肺部浸潤(rùn)，使用常用抗生素治療無(wú)效明顯中性粒細(xì)胞減少患者（中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù) < 500/L，病程 > 21天），血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者，接受造血干細(xì)胞移植患者，

19、接受實(shí)體器官患者，惡性腫瘤患者接受化療患者存在免疫抑制狀態(tài)（慢性激素應(yīng)用，新的免疫抑制劑應(yīng)用，腎功能不全，COPD，糖尿病，肝硬化）近期至地方性真菌病好發(fā)地區(qū)旅行肺門和/或縱隔淋巴結(jié)腫大（可能存在也可能不存在）相關(guān)皮膚病變（結(jié)節(jié)性紅斑、麻疹樣或毒性皮疹），關(guān)節(jié)炎，骨病變，CNS播散免疫缺陷患者的真菌感染主要是由于念珠菌血流感染和侵襲性曲霉菌的組織感染，包括：侵襲性曲霉菌肺炎。但是其他真菌感染，包括：地方性真菌?。ㄇ蜴咦泳　⒔M織胞漿菌病和芽生菌病，取決于地理區(qū)域的不同）和卡什肺囊蟲肺炎，也往往會(huì)出現(xiàn)在免疫缺陷患者中。需引起重視的是，除了白色念珠菌以外，其他念珠菌病的感染發(fā)生率正在不斷增加。更耐

20、藥的真菌感染發(fā)生率，包括：毛霉菌和絲孢菌感染，也在不斷增加中。地方性真菌病的治療方法地方性真菌病包括組織胞漿菌病、芽生菌病和球孢子菌病。這些真菌感染可發(fā)生在免疫功能正常和免疫功能低下 / 缺陷個(gè)體中。隱球菌肺炎和隱球菌腦膜炎也是常見(jiàn)的真菌感染。地方性真菌病的有效診斷需要：明確不同感染的地區(qū)差異、臨床特征、相關(guān)血清學(xué)檢測(cè)、聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)、支氣管鏡檢查以及必要是的腰椎穿刺術(shù)。這些感染的臨床診斷已在其他綜述中詳細(xì)介紹。地方性真菌病治療方案取決于患者的免疫狀態(tài)。一般情況下，非重癥真菌感染選用廣譜唑類藥物；重癥感染首先選擇兩性霉素脂質(zhì)體，待患者病情穩(wěn)定后，選擇長(zhǎng)期使用廣譜唑類藥物。

21、針對(duì)具體地方性真菌病和隱球菌病感染應(yīng)制定個(gè)體化的臨床治療方案。1、組織胞漿菌病和相關(guān)后遺癥莢膜組織胞漿菌可引起的感染包括：伴或不伴淋巴結(jié)腫大的孤立性肺結(jié)節(jié)、支氣管結(jié)石癥、縱隔肉芽腫和纖維化、有癥狀的或播散型肺組織胞漿菌?。òǎ航M織胞漿菌相關(guān)的急性呼吸窘迫綜合征ARDS和慢性肺組織胞漿菌病）。臨床癥狀較輕、免疫功能正常的肺結(jié)節(jié)或孤立支氣管結(jié)石癥患者，通常不需要唑類藥物的治療。有癥狀的或活動(dòng)性組織胞漿菌病結(jié)節(jié)狀浸潤(rùn)，伴或不伴明顯淋巴結(jié)腫大患者，通常需使用伊曲康唑治療同時(shí)預(yù)防后遺癥的出現(xiàn)（如：纖維性縱隔炎），劑量為 200mg bid，療程 3 個(gè)月。但是，目前尚無(wú)研

22、究可證實(shí)：抗真菌治療可以降低纖維性縱隔炎的發(fā)生率?？v隔肉芽腫伴隨大量淋巴結(jié)腫大患者，若血清學(xué)或尿液抗原檢測(cè)陽(yáng)性，提示存在近期或活動(dòng)性感染，可給予伊曲康唑治療，劑量為 200mg bid，首先治療 12 周。若臨床癥狀有所改善，可以繼續(xù)治療至 12 個(gè)月。不幸的是，大多纖維性縱隔炎使用那個(gè)唑類藥物治療無(wú)效。抗纖維化藥物和全身激素應(yīng)用也不能有效治療纖維性縱隔炎。纖維性縱隔炎可導(dǎo)致嚴(yán)重的血管或氣道變形，需要植入血管內(nèi)或支氣管內(nèi)支架，接受支氣管成形術(shù)或進(jìn)行其他外科手術(shù)干預(yù)。支氣管結(jié)石癥是由于組織胞漿菌病感染淋巴結(jié)，淋巴結(jié)鈣化所導(dǎo)致，可能會(huì)進(jìn)入支氣管腔內(nèi)

23、。當(dāng)支氣管結(jié)石癥合并咯血或肺不張時(shí)，可行支氣管鏡檢查評(píng)估病情，經(jīng)支氣管鏡或外科手術(shù)行取石術(shù)。當(dāng)進(jìn)行支氣管鏡取石時(shí)，必須小心謹(jǐn)慎，避免大出血的發(fā)生。輕中度有癥狀的肺組織胞漿菌病肺炎患者，一般首選伊曲康唑治療，療程 12 周。但是對(duì)于重癥組織胞漿菌病患者，如果有危及生命的肺部感染伴嚴(yán)重氣體交換異常（圖 1），應(yīng)首選兩性霉素脂質(zhì)體治療，直到臨床癥狀有所改善。圖 1：進(jìn)行性播散型組織胞漿菌病患者的 CT 影像。這是一名 72 歲有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的老年女性，正在接受阿達(dá)木單抗和氨甲喋呤免疫抑制治療。這名婦女出現(xiàn)進(jìn)行性的氣體交

24、換異常，CT 顯示有廣泛播散的粟粒樣結(jié)節(jié)浸潤(rùn)。支氣管鏡檢查 BAL 中發(fā)現(xiàn)有組織胞漿菌，尿組織胞漿菌抗原陽(yáng)性，從而得到確診。然后選用伊曲康唑作為維持治療，劑量 200mg bid，療程至少為 3 個(gè)月。對(duì)于那些慢性肺組織胞漿菌病患者（常伴空洞），可選用伊曲康唑治療，劑量 200mg bid，療程為 12 到 24 個(gè)月。免疫缺陷 / 抑制的組織胞漿菌病患者治療時(shí)往往需要調(diào)整藥物的劑量。例如：免疫功能缺陷 / 抑制的、有癥狀的、輕中度組織胞漿菌病患

25、者通常首選伊曲康唑治療，開(kāi)始 3 天劑量為 200mg tid，隨后調(diào)整為 200mg bid，維持 12 個(gè)月。重癥免疫功能低下（如：AIDS）伴進(jìn)行性播散型組織胞漿菌病患者，應(yīng)首選靜脈兩性霉素脂質(zhì)體，直到患者臨床癥狀相對(duì)穩(wěn)定。然后可使用口服伊曲康唑，200mg bid；直到有效免疫重建，CD 4+ 計(jì)數(shù) > 200/L。持續(xù)免疫缺陷 / 抑制患者需要終身維持治療。對(duì)于部分免疫缺陷 / 抑制患者伴重癥肺組織胞漿菌病和彌漫性肺損傷，可以給予輔助激素治療，建議用量為潑尼松

26、 40 到 60mg/d，持續(xù) 1 到 2 周，可使這些患者臨床癥狀有所改善。2、芽生菌病感染皮炎芽生菌，是雙相型真菌，好發(fā)于美國(guó)中部和東南部，會(huì)導(dǎo)致急性、亞急性和慢性肺部感染。到目前為止，芽生菌病相關(guān)的 ARDS 和重癥彌漫性肺炎病例報(bào)道的數(shù)量很少。皮芽生菌感染更常見(jiàn)表現(xiàn)為非重癥感染，如：大葉性肺炎、大面積實(shí)變病灶、肺結(jié)節(jié)和慢性纖維空洞性病變。皮膚播散最常發(fā)生。有時(shí)也會(huì)累及骨關(guān)節(jié)、很少累及 CNS。對(duì)于輕中度免疫缺陷 / 抑制患者，一般首選口服伊曲康唑治療，200 mg b

27、id，療程為 6 個(gè)月。但是，對(duì)于骨關(guān)節(jié)芽生菌病患者，伊曲康唑療程需延長(zhǎng)至 12 個(gè)月。對(duì)于重癥肺芽生菌病患者，如：彌漫性肺損傷或全身重癥病變，應(yīng)首選靜脈兩性霉素 B 治療，直到臨床癥狀緩解。然后繼續(xù)口服伊曲康唑 6 個(gè)月，200mg bid。體外實(shí)驗(yàn)和少量臨床研究提示，也可選用伏立康唑治療，200mg bid。激素輔助治療對(duì)于部分重癥芽生菌病 ARDS 患者有效。免疫缺陷 / 抑制合并輕中度肺芽生菌病患者，若不伴 CNS 受累，可口服伊曲康唑 

28、200mg bid，療程至少在 12個(gè)月以上。但是對(duì)于重癥肺芽生菌病不伴 CNS 累及的患者，應(yīng)首選兩性霉素脂質(zhì)體治療，直到達(dá)到臨床穩(wěn)態(tài)。然后改用口服伊曲康唑治療，療程至少 12 個(gè)月。AIDS 患者需要終身持續(xù)口服伊曲康唑 200mg/d，或服用至免疫功能重建為止。肺芽生菌病合并 CNS 感染患者，應(yīng)首選兩性霉素 B 脂質(zhì)體治療（5mg/kg/d），直到達(dá)到臨床穩(wěn)態(tài)。在停用靜脈兩性霉素 B 后，應(yīng)繼續(xù)使用伊曲康唑，療程至少 12 個(gè)月。也可選用

29、伏立康唑來(lái)替代伊曲康唑治療，劑量為200mg bid。合并 CNS 感染的 AIDS 患者應(yīng)終身口服伏立康唑 400mg/ 天，或服用至免疫功能恢復(fù)。3、球孢子菌病球孢子菌病是因?yàn)槲牒蜴咦泳膲m埃而感染，好發(fā)于美國(guó)加利福尼亞州圣金華河谷、亞利桑那州中南部和墨西哥西北部。很多球孢子菌病感染癥狀輕微。部分感染可出現(xiàn)類似社區(qū)獲得性肺炎的肺部癥狀。急性肺球孢子菌病和細(xì)菌性社區(qū)獲得性肺炎的不同點(diǎn)包括：一般抗菌治療無(wú)效、同時(shí)合并肺門淋巴結(jié)腫大、外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多、疲勞、盜汗、皮膚病變（部分患者可出現(xiàn)多形性紅斑或結(jié)節(jié)性紅斑）。急性原發(fā)性肺球

30、孢子菌病經(jīng)常是自限性的。絕大多數(shù)免疫缺陷 / 抑制合并原發(fā)性肺球孢子菌病患者，如果沒(méi)有全身播散的危險(xiǎn)因素，不需要治療。但是必須對(duì)每位患者全身播散危險(xiǎn)因素進(jìn)行仔細(xì)評(píng)估。這些危險(xiǎn)因素在表 3 中做了詳細(xì)討論。表 3：球孢子菌病播散的危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素免疫抑制/缺陷患者HIV/AIDS血液系統(tǒng)惡性腫瘤，包括淋巴瘤慢性激素應(yīng)用使用免疫抑制劑治療，如：腫瘤壞死因子-拮抗劑糖尿病晚期妊娠男性黑人或菲律賓裔患者此外，某些疾病狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致重癥肺部感染出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)增高，包括：慢性阻塞性肺部疾病（COPD）和其他結(jié)構(gòu)性肺部疾病、腎功能衰竭和充血性心力衰竭。免疫功能正常合

31、并中重度肺球孢子菌病患者，治療首選伏立康唑（400mg/d）或伊曲康唑（400mg/d），療程至少為 6 個(gè)月；如果臨床癥狀或影像學(xué)表現(xiàn)無(wú)明顯改善，則治療時(shí)間需進(jìn)一步延長(zhǎng)。泊沙康唑也能有效治療球孢子菌感染，可用于治療耐藥病例。只有球孢子菌相關(guān)肺結(jié)節(jié)患者，可首先觀察 1 年，不需要抗真菌治療。但是當(dāng)合并重度免疫抑制狀態(tài)（如：化療、全身激素治療、CD4 計(jì)數(shù) < 200/L）時(shí)，可以給予應(yīng)用伊曲康唑或伏立康唑。治療原發(fā)性肺球孢子菌病時(shí)不能忽視全身播散的風(fēng)險(xiǎn)（表 3）?？山o予伏立康唑（400mg/d）或伊曲康唑（400mg/

32、d）。球孢子菌相關(guān)肺結(jié)節(jié)若合并全身播散危險(xiǎn)因素、合并空洞型病變伴或不伴咯血時(shí)，可以使用伏立康唑或伊曲康唑治療。對(duì)于那些有癥狀的慢性肺結(jié)節(jié)或慢性肺空洞型球孢子菌病患者，病程超過(guò) 3 個(gè)月的，可給予唑類藥物治療，療程需延長(zhǎng)到 12 到 18 個(gè)月或更長(zhǎng)，直到肺空洞或臨床癥狀穩(wěn)定。彌漫性肺球孢子菌病合并彌漫性肺損傷和氣體交換障礙患者，首選兩性霉素 B 治療。待臨床癥狀改善后，改用伏立康唑（400mg/d）或者伊曲康唑（400mg/d）治療，療程至少為 1 年。免疫抑制 / 缺陷患者需要接受持續(xù)唑類藥物治療直到免疫功能恢復(fù)。球孢子菌病可以從肺部播散至骨頭、關(guān)節(jié)、皮膚、CNS 等。對(duì)于不存在腦膜播散患者，可給予伏立康唑（400mg/d）或伊曲康唑（400mg/d）治療，療程至少為