2016年度who中樞神經(jīng)系統(tǒng)分類簡(jiǎn)述

1、2016who 中樞神經(jīng)系統(tǒng)分類簡(jiǎn)述譯者按： “ 2016 年版 WHO 中樞神經(jīng)分類概述”于 5 月 9日在 Acta Neuropathol 雜志在線發(fā)表。我們?cè)诘谝粫r(shí)間將中文翻譯版本推送，希望能夠給神經(jīng)腫瘤臨床工作者提供一點(diǎn)幫助。由于翻譯團(tuán)隊(duì)都是神經(jīng)外科醫(yī)生，文中部分病理診斷名詞的翻譯可能與臨床實(shí)踐有部分出入，同時(shí)表格內(nèi)的診斷專有名詞未全文編譯，敬請(qǐng)諒解。摘要2016 世界衛(wèi)生組織(WHO) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類是2007 版本概念和實(shí)踐上的進(jìn)一步推進(jìn)。新的中樞神經(jīng)系統(tǒng)WHO 分類系統(tǒng)首次針對(duì)大多數(shù)腫瘤在組織學(xué)分型基礎(chǔ)上增加了分子分型來(lái)分類，從而建立了分子時(shí)代CNS 腫瘤診斷的新概念。

2、2016 CNS WHO 分類主要在彌漫型膠質(zhì)瘤、髓母細(xì)胞瘤和其它胚胎性腫瘤中進(jìn)行了重分類，這之中包含了結(jié)合組織學(xué)和分子學(xué)特征的新名稱定義原則，包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤-IDH野生型和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤-IDH 突變型；彌漫型中線膠質(zhì)瘤-H3K27M 突變型；RELA 融合陽(yáng)性室管膜瘤；髓母細(xì)胞瘤-WNT激活型和髓母細(xì)胞瘤-SHH 激活型；胚胎性腫瘤伴有多層細(xì)胞菊形團(tuán)-C19MC 激活等。2016 版增加了部分新的腫瘤，刪除了部分不再與診斷和生物學(xué)相關(guān)的名稱、變化和形式等。其它需要指出的變化還包括在非典型性腦膜瘤中增加腦侵犯作為一個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)，在新的單獨(dú)神經(jīng)纖維瘤/血管外皮細(xì)胞瘤聯(lián)合體中引入了軟組織類型分級(jí)系

3、統(tǒng)，這種分型系統(tǒng)不同于其它 CNS 分型系統(tǒng)?？傊?，希望2016 CNS WHO 分類系統(tǒng)能使臨床、實(shí)驗(yàn)室研究和流行病學(xué)的研究更便利，并且改善腦腫瘤患者的生存。前言過(guò)去的一個(gè)世紀(jì)中，腦腫瘤的分類很大程度上基于腫瘤組織學(xué)發(fā)生的概念，腫瘤根據(jù)微觀中的相似和不同之處來(lái)假定其細(xì)胞起源和分化水平。這些組織學(xué)的特征主要依賴于光學(xué)顯微鏡下 H-E 染色， 免疫組織化學(xué)染色顯示相關(guān)蛋白質(zhì)和部分超微結(jié)構(gòu)特征。比如， 2007 版中將星形細(xì)胞表型的腫瘤與少突細(xì)胞表型的腫瘤區(qū)別開來(lái)，而不論這些不同的星形細(xì)胞腫瘤臨床上是否相似或不同。過(guò)去 20 年，關(guān)于這些常見或罕見腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)基礎(chǔ)逐步闡明，這些都有助于針對(duì)腫瘤

4、的分類。一些基因改變?cè)?007 版的時(shí)候就已經(jīng)熟知了，但是當(dāng)時(shí)并沒有認(rèn)為這些變化可能會(huì)用來(lái)定義特定的病變，不過(guò)，它們還是在傳統(tǒng)組織學(xué)為基礎(chǔ)的分類下提供了預(yù)后或預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)。2014 年在荷蘭哈勒姆舉行的國(guó)際神經(jīng)病理聯(lián)合會(huì)議上建立了如何將分子病理結(jié)果加入腦腫瘤診斷的指南，并建立了2007 版分類修訂的路線圖。新版的（2016） CNS WHO 分類打破了完全基于顯微鏡下診斷的百年診斷原則，將分子變量加入到CNS 腫瘤分類中來(lái)。這些工作依賴于來(lái)自20 個(gè)國(guó)家 117 名貢獻(xiàn)者的國(guó)10 個(gè)國(guó)家 35 名神經(jīng)病理和神經(jīng)腫瘤專家和學(xué)者針對(duì)最具爭(zhēng)議的問(wèn)題進(jìn)行了為期3 天的討論。本綜述將簡(jiǎn)述 2007 和 20

5、16 兩版本分類的主要變化。分類2016 CNS WHO 分類見表1，官方定義為2007 第 4 版修訂版不是正式的第五版。所以第五版的WHO 藍(lán)皮書并沒有出版，不過(guò)鑒于該領(lǐng)域的一致性進(jìn)展，血液/淋巴和CNS 腫瘤卷被許可更新。2016 版較 2007 版有大量的更新，重要的不同點(diǎn)在表2 中體現(xiàn)，并在下文中體現(xiàn)，腫瘤分級(jí)概要見表3。總的原則和挑戰(zhàn)CNS 腫瘤分類中“整合”表型和基因型參數(shù)的方法在客觀性上提高了一個(gè)水平。這種客觀性的增加有助于增加診斷的均質(zhì)性，出現(xiàn)更準(zhǔn)確的定義，最終導(dǎo)致更準(zhǔn)確的診斷并改善病人的管理，提高診療的精確性。不過(guò)，這將會(huì)出現(xiàn)一大部分不符合這些限定性高的診斷群體，這部分群體

6、需要有進(jìn)一步的研究和新的分類標(biāo)準(zhǔn)。其中，引人注目的例子就是有關(guān)少突星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤的診斷， 這一診斷通常很難界定，研究者之間有很多的不同意見，在部分中心很常見，但是在部分中心很少見。應(yīng)用表型和基因型（ IDH 突變和 1p/19q 聯(lián)合缺失狀態(tài)）聯(lián)合的診斷方法來(lái)診斷包括星形細(xì)胞瘤、少突星形細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的整體來(lái)說(shuō)，很少會(huì)見到包含有組織學(xué)和遺傳學(xué)截然不同的星形細(xì)胞（IDH-突變，ATRX-突變，1p/19q-未缺失）和少突膠質(zhì)細(xì)胞（IDH-突變，ATRX-野生，1p/19q-聯(lián)合缺失）成分的“純”的少突星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤。因此更常見的星形細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的組成將變得更為均一。2016 C

7、NS WHO 分類中，先前診斷的少突星形細(xì)胞瘤和間變少突星形細(xì)胞瘤被定義為 NOS 分類，原因是這些診斷可能出現(xiàn)在缺乏分子診斷的部分或極少數(shù)的雙基因型少突星形細(xì)胞瘤。應(yīng)用組織學(xué)和分子基因特征的診斷提高了不一致結(jié)果出現(xiàn)的可能性。例如：彌漫型膠質(zhì)瘤出現(xiàn)組織學(xué)上星形細(xì)胞成分但是卻具有IDH 突變和 1p/19q 聯(lián)合缺失，或者腫瘤光鏡表現(xiàn)為少突膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)但是具有IDH, ATRX 和 TP53 突變及1p/19q 未缺失。需要指出的是，在這些情況下，基因型表型勝過(guò)組織學(xué)表型，前述第一例診斷為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤IDH 突變和 1p/19q 聯(lián)合缺失，第二例診斷為彌漫型星形細(xì)胞瘤IDH突變。星形細(xì)胞瘤、少

8、突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和少突星形細(xì)胞瘤的分類標(biāo)準(zhǔn)帶來(lái)一個(gè)問(wèn)題：是否基因?qū)W診斷可以單獨(dú)執(zhí)行，而不依賴于組織學(xué)診斷。目前來(lái)說(shuō)，這是不可能實(shí)現(xiàn)的。病例依舊需要診斷為彌漫型膠質(zhì)瘤（而不是其它腫瘤類型），通過(guò)這個(gè)了解疾病的分類和基因變化的臨床意義。此外，WHO 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)依舊以組織學(xué)分類為基礎(chǔ)。另外一個(gè)，表型依舊很必要的原因是部分腫瘤仍不能完全符合這種具體的表型和基因型的定義。例如，部分少見的表型分類為彌漫星形細(xì)胞瘤者缺乏明顯的IDH 和 ATRX 等基因型特征。無(wú)論如何，將來(lái)的WHO 分型依舊需要保留彌漫型膠質(zhì)瘤，更深更廣的基因型設(shè)置，可能需要更少的組織學(xué)評(píng)價(jià)，或許只需要診斷為“彌漫型膠質(zhì)瘤”就足夠了。目前， 2

9、016 CNS WHO 建立了基于聯(lián)合表型和基因型的診斷標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)入“整合”診斷時(shí)代最后，非常重要的一點(diǎn)是更改包含基因型的診斷依據(jù)可能會(huì)對(duì)病理檢測(cè)和報(bào)告帶來(lái)挑戰(zhàn)。這些挑戰(zhàn)包括：基因分型或替代基因分型檢測(cè)的可用性和選擇；沒有能力達(dá)到分子技術(shù)或免疫組化技術(shù)的單位獲得結(jié)果的途徑； “整合”診斷的標(biāo)準(zhǔn)格式。盡管如此，聯(lián)合表型和基因型的診斷方式在一些大的中心實(shí)現(xiàn)，伴隨著更多的免疫組化替代分子基因方法的逐步發(fā)展，在不久的將來(lái)，這部分挑戰(zhàn)將被很容易的克服。命名法聯(lián)合組織病理和分子特征的診斷需要盡可能使用標(biāo)準(zhǔn)化的診斷術(shù)語(yǔ)?？偟膩?lái)說(shuō)，2016 CNS WHO 標(biāo)準(zhǔn)參照血液/淋巴系統(tǒng)診斷體系。CNS 診斷包含組織病

10、理診斷加基因特征，如：彌漫星形細(xì)胞瘤，IDH 突變和髓母細(xì)胞瘤，WNT 激活型。具有超過(guò)一個(gè)表型者，在名稱中加上表型：少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，IDH 突變和 1p/19q 聯(lián)合缺失。如果腫瘤缺乏基因突變，則描述為野生型，如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH 野生型。但是，需要指出的是，缺乏突變檢測(cè)應(yīng)該被診斷為 NOS 分類。一些特殊的基因型中， “陽(yáng)性”表明這種分子表性存在，如室管膜瘤RELA 融合陽(yáng)性。缺乏分子診斷測(cè)試被定義為NOS （非其它分類）。NOS分類表明沒有足夠的證據(jù)分到其它特定的診斷。在本文中，NOS多數(shù)指腫瘤沒有充分的檢測(cè)相關(guān)基因參數(shù)，但是其它一些較少的情況也包括腫瘤經(jīng)過(guò)檢測(cè)，但是并沒有發(fā)現(xiàn)診斷相關(guān)

11、的基因型選項(xiàng)。換句話說(shuō)，NOS 并不是限定一個(gè)整體：而是指不能分類進(jìn)入任何限定的腫瘤分類組中。因此， NOS 分類代表一類我們沒有足夠的病理學(xué)、基因?qū)W和臨床特征的診斷，需要進(jìn)一步的研究來(lái)細(xì)化其分類。對(duì)于格式和字體。斜體字被用來(lái)指示基因符號(hào)（ATRX） ，但是不包括基因家族（IDH ， H3） 。最后，WHO 分級(jí)用羅馬字（I, II, III和IV）而不是阿拉伯?dāng)?shù)字。彌漫型膠質(zhì)瘤在彌漫型膠質(zhì)瘤中，疾病分類的改變基于表型和基因型（圖1） 。最顯著的變化是，過(guò)去所有星形細(xì)胞瘤歸于一類，而新的分類將所有彌漫浸潤(rùn)性膠質(zhì)瘤（無(wú)論是星形細(xì)胞還是少突膠質(zhì)細(xì)胞）歸于一組，這樣分類不僅僅是基于生長(zhǎng)方式和行為表現(xiàn)

12、，更多的是基于IDH1 和 IDH2 基因共同的驅(qū)動(dòng)突變。從發(fā)病機(jī)制角度看，這提供了一種基于表型和基因型的動(dòng)態(tài)分類；從預(yù)后的角度，將具有相似預(yù)后標(biāo)志物的腫瘤歸為一組；從病人管理角度，新的分類將對(duì)生物學(xué)和基因?qū)W相似的腫瘤指導(dǎo)治療（傳統(tǒng)的或者靶向的）。在新分類，彌漫型膠質(zhì)瘤包括WHO 分級(jí) II 級(jí)和 III 級(jí)的星形細(xì)胞瘤，II 級(jí)和 III 級(jí)的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，IV 級(jí)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，以及兒童相關(guān)的彌漫型膠質(zhì)瘤（詳見下文）。這種分類使得那些具有局限生長(zhǎng)方式的、缺乏 IDH 基因家族突變以及頻繁伴隨BRAF 突變（毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤，多形性黃色星形細(xì)胞瘤）或 TSC1/TSC2 突變 （室管膜下巨

13、細(xì)胞星形細(xì)胞瘤）者顯著區(qū)分于彌漫型膠質(zhì)瘤。換句話說(shuō)，彌漫型星形細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤在疾病分類上比彌漫型星形細(xì)胞瘤和毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤之間更類似；疾病的譜系圖已經(jīng)改寫。彌漫型星形細(xì)胞瘤和間變型星形細(xì)胞瘤WHO II 級(jí)彌漫型星形細(xì)胞瘤和WHO III 級(jí)間變型星形細(xì)胞瘤現(xiàn)在都各自分為IDH 突變型，IDH 野生型和NOS 三類。對(duì)于 II 級(jí)和 III 級(jí)腫瘤， 如果檢測(cè)IDH ， 絕大部分都屬于IDH突變型。如果免疫組織化學(xué)顯示IDH1 R132H 蛋白突變以及基因測(cè)序IDH1 位點(diǎn) 132 和 IDH2 位點(diǎn) 172 基因突變均為陰性， 或者單純基因測(cè)序結(jié)果為陰性，則該病變?cè)\斷為IDH 野生

14、型。值得注意的是，盡管對(duì)于彌漫型星形細(xì)胞瘤，IDH 野生型是比較少見的，但是這種診斷需要與更低級(jí)別的病變仔細(xì)鑒別以免誤診，比如節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤；而間變型星形細(xì)胞瘤IDH 野生型也是相當(dāng)罕見的，絕大部分這種腫瘤將與IDH 野 生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的基因改變高度相似。最后，對(duì)于彌漫型星形細(xì)胞瘤或間變型星形細(xì)胞瘤，如果 IDH 檢測(cè)沒法實(shí)現(xiàn)或者完成不好（比如，免疫組織化學(xué)顯示陰性但缺乏基因測(cè)序） ，導(dǎo)致診斷分別為彌漫型星形細(xì)胞瘤，NOS 或者間變型星形細(xì)胞瘤，NOS。傳統(tǒng)上， WHO II 級(jí)彌漫型星形細(xì)胞瘤和WHO III 級(jí)間變型星形細(xì)胞瘤的預(yù)后差別是非常顯著的。但是，最近的一些研究提出IDH 突變的

15、WHO II 級(jí)彌漫型星形細(xì)胞瘤和IDH突變的 WHO III 級(jí)間變型星形細(xì)胞瘤的預(yù)后差別并沒有那么顯著。 然而， 這一點(diǎn)并沒有在所有的研究中受到關(guān)注。當(dāng)前，對(duì)于 IDH 突變和 IDH 野生型的星形細(xì)胞瘤仍然推薦保留WHO 分級(jí)，雖然在WHO II 級(jí)和 III 級(jí)星形細(xì)胞瘤，IDH 突變的預(yù)后更佳。對(duì)此，2016 分類增加了注意標(biāo)識(shí)。需要注意的是，2 個(gè)彌漫型星形細(xì)胞瘤的變種已從WHO 分類中刪除：原漿型星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤，這個(gè)診斷之前的定義含糊，現(xiàn)在幾乎不用，因?yàn)榫哂性撔徒M織學(xué)表現(xiàn)的腫瘤往往表現(xiàn)為其它更精細(xì)的病變；纖維型星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤，因?yàn)檫@個(gè)診斷幾乎與所有標(biāo)準(zhǔn)彌漫型星形細(xì)胞瘤重疊。因此，

16、只有與彌漫型星形細(xì)胞瘤，IDH 突變顯著不同的肥胖型星形細(xì)胞瘤得以保留。大腦膠質(zhì)瘤病作為一個(gè)獨(dú)立的診斷也從2016 CNS WHO 分 類中刪除，而是作為一種生長(zhǎng)模式，見于多種膠質(zhì)瘤中，包括 IDH 突變的星形細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤以及IDH 野生型的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。因此，腦內(nèi)廣泛侵及包括3 個(gè)或更多腦葉，通常雙側(cè)生長(zhǎng)和經(jīng)常突入幕下結(jié)構(gòu)的原先大腦膠質(zhì)瘤病現(xiàn)在作為多種彌漫型膠質(zhì)瘤亞型的特殊類型。對(duì)于那些不常見的廣泛侵潤(rùn)的膠質(zhì)瘤的生物學(xué)基礎(chǔ)有待更多的研究。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤2016 年 WHO 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分型將膠質(zhì)母細(xì)胞瘤分為（1）膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH-野生型（約占90%的患者），其與臨床所定義的原

17、發(fā)或新發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相一致，主要發(fā)生于55 歲以上的患者；（ 2）膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH- 突變型（約占10%的患者） ， 其近似于臨床所定義的繼發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，具有彌漫型較低級(jí)別膠質(zhì)瘤病史且常見于相對(duì)年輕的患者；以及（3）膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，NOS,特指那些未能對(duì)IDH進(jìn)行全面評(píng)價(jià)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。對(duì) IDH 進(jìn)行全面評(píng)價(jià)能夠區(qū)分老年患者的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、青年患者的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤以及WHOII、田級(jí)的彌漫型膠質(zhì)瘤：對(duì)于后者，若 R132H IDH1免疫組化染色提示為陰性則強(qiáng)烈推薦行IDH 基因測(cè)序，然而55歲以上的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者幾乎沒有R132H IDH1 和 IDH2的突變，因此對(duì)于此類患者若R132

18、H IDH1 免疫組化染色為陰性則無(wú)需行IDH 基因測(cè)序。增加了一個(gè)新的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤分型：上皮樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。其在 IDH- 野生型的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中混有巨細(xì)胞樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和膠質(zhì)肉瘤。上皮樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤以大的上皮樣細(xì)胞為特征，其富含嗜酸性的胞漿，染色質(zhì)呈泡狀，核仁明顯（常類似于黑色素瘤細(xì)胞）， 表現(xiàn)出各種不同的橫紋肌樣細(xì)胞（圖2） 。其常見于兒童及青年患者，常表現(xiàn)為大腦皮層或間腦的病變，常含有BRAF V600E 的突變（可由免疫組化檢測(cè)）。一系列橫紋肌樣的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤缺乏INI1 的表達(dá)從而有別于同樣具有上皮樣表現(xiàn)的其它腫瘤。IDH 野生型的上皮樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤同樣缺乏傳統(tǒng)成人IDH 野生型膠

19、質(zhì)母細(xì)胞瘤的相關(guān)分子特性，例如EGFR 的擴(kuò)增和10 號(hào)染色體的缺失；相反其常有ODZ3 半合子的缺失。這些病例可能具有相關(guān)低級(jí)別膠質(zhì)瘤的病史，其常具有多形性黃色星形細(xì)胞瘤的特性（并非全部）。具有原始神經(jīng)元成分的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤為其另外一種分型。而這種分型之前文獻(xiàn)報(bào)道被認(rèn)為具有PNET 成分的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，其常由各個(gè)級(jí)別的彌漫型星形細(xì)胞瘤組成（少數(shù)病例還具有少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤成分），具有界限清楚的結(jié)節(jié)包含原始細(xì)胞并具有神經(jīng)分化作用（例如，Homer Wright rosettes,突觸素呈陽(yáng)性表達(dá)而GFAP 表達(dá)缺失）而有時(shí)具有MYC 或MYCN 的擴(kuò)增； 這些腫瘤具有全腦全脊髓播散的趨勢(shì)。其中1/4

20、 的患者具有較低級(jí)別膠質(zhì)瘤的病史，該亞組的R132HIDH1 在神經(jīng)膠質(zhì)和原始神經(jīng)成分均具有免疫活性。從臨床角度來(lái)看，對(duì)于該類型的認(rèn)識(shí)可能會(huì)促使對(duì)全腦全脊髓的評(píng) 估從而排除腫瘤的播散。仍然具有小細(xì)胞膠質(zhì)母細(xì)胞瘤/星形細(xì)胞瘤和顆粒細(xì)胞膠質(zhì)母細(xì)胞瘤/星形細(xì)胞瘤的分型,前者以統(tǒng)一的平淡小細(xì)胞為特征，類似于少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，且常具有EGFR 的擴(kuò)增，后者具有巨噬細(xì)胞樣的顆粒，富含溶酶體的腫瘤細(xì)胞。上面這兩個(gè)例子都具有膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣的不良預(yù)后，即使病理缺乏典型的微血管擴(kuò)增或壞死。少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和間變型少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的診斷需要IDH基因家族突變和1p19q 聯(lián)合缺失證實(shí)。當(dāng)IDH1 R132H

21、 免疫組化陽(yáng)性突變?nèi)笔r(shí)，需要IDH1 132 密碼子和IDH2 172 密碼子測(cè)序。當(dāng)檢測(cè)缺失或無(wú)確切的基因結(jié)果時(shí)，組織學(xué)上典型的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤應(yīng)診斷為NOS。 在沒有基因診斷結(jié)果的間變型少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，應(yīng)仔細(xì)評(píng)估膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的基因特征。而且證實(shí)兒童組織學(xué)與少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤相似的腫瘤，往往無(wú) IDH 基因家族突變和1p19q 聯(lián)合缺失。這些腫瘤在分子水平被更好的認(rèn)識(shí)之前，應(yīng)該包含在少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，NOS分類里。但應(yīng)仔細(xì)排除組織學(xué)表現(xiàn)像毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤、胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤和透明細(xì)胞室管膜瘤。少突星形細(xì)胞瘤在 2016 中樞神經(jīng)系統(tǒng)WHO 分類中， 少突星形細(xì)胞瘤的診斷存在很大爭(zhēng)議。幾乎

22、所有組織學(xué)特征顯示星形和少突2 種成分的腫瘤應(yīng)用基因檢測(cè)均可分類至星形細(xì)胞瘤或少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中的一種。因此WHO II 級(jí)和 WHO III 級(jí)少突星形細(xì)胞瘤的診斷應(yīng)歸為NOS， 提示只有適當(dāng)?shù)姆肿硬±碓\斷缺失時(shí)才能如此。值得注意的是，具有明確少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和星形細(xì)胞瘤表型和基因型成分的“真的”少突星形細(xì)胞瘤極少在文獻(xiàn)中報(bào)道。在進(jìn)一步報(bào)道證實(shí)這些腫瘤獲得作為下一版WHO 分類部分的評(píng)估之前，均應(yīng)包含在先前的少突星形細(xì)胞瘤 NOS 或間變型少突星形細(xì)胞瘤NOS 中。此外在這種背景下，由于輔助技術(shù)問(wèn)題所致的異質(zhì)性，如ATRX 免疫染色假陰性或1p19q 聯(lián)合缺失FISH 結(jié)果假陽(yáng)性，需特殊關(guān)注來(lái)避

23、免誤解。兒童彌漫型膠質(zhì)瘤在過(guò)去，盡管知道組織學(xué)相似的兒童和成人膠質(zhì)瘤生物學(xué)行為不同，兒童彌漫型膠質(zhì)瘤仍與成人分組相似。兒童彌漫型膠質(zhì)瘤明確的基因異常使得一些亞型從組織學(xué)相似的成人亞型分開。以組蛋白H3 基因 H3F3A 或更為少見的相關(guān)HIST1H3B 基因 K27M 突變?yōu)樘卣鞯囊粋€(gè)狹義的兒童原發(fā)腫瘤組（偶見于成人），呈彌漫型生長(zhǎng)，且位于中線結(jié)構(gòu)（如丘腦、腦干和脊髓）。該新定義的組命名為彌漫型中線膠質(zhì)瘤， H3 K27M 突變以及包含先前提到的彌漫內(nèi)生型腦橋膠質(zhì)瘤（ DIPG） 。這些腫瘤分子表型的鑒別提供了一種對(duì)抗這些突變效果治療方法的理論基礎(chǔ)。其它星形細(xì)胞瘤間變型多形性黃色星形細(xì)胞瘤，W

24、HO III 級(jí)，作為一個(gè)明確分型加入2016 年中樞神經(jīng)系統(tǒng)WHO 分類， 代替過(guò)去具有間變特征多形性黃色星形細(xì)胞瘤的描述。多形性黃色星形細(xì)胞瘤分級(jí)為間變型要求每10 個(gè)高倍鏡視野5 或更多個(gè)有絲分裂像；可能出現(xiàn)壞死，但當(dāng)沒有評(píng)估有絲分裂活性時(shí)壞死的重要性尚不清楚。與WHO II 級(jí)多形性黃色星形細(xì)胞瘤患者相比，這部分患者生存時(shí)間更短。毛細(xì)胞粘液樣星形細(xì)胞瘤的分級(jí)也發(fā)生了改變。盡管以前將其分為 WHO II 級(jí)，最近的研究顯示在毛細(xì)胞粘液樣星形細(xì)胞瘤和毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤存在廣泛的組織學(xué)和基因重疊，部分前者在一定時(shí)間后成熟轉(zhuǎn)變?yōu)楹笳撸€有可能的是相比更為經(jīng)典的鞍上毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤，毛細(xì)胞粘液

25、型表現(xiàn)為侵襲性更強(qiáng)的進(jìn)展過(guò)程。因?yàn)檫@些原因，是否應(yīng)該將毛細(xì)胞粘液樣星形細(xì)胞瘤自動(dòng)的歸為WHO II 級(jí)尚不清楚，在進(jìn)一步研究清楚他們的生物行為之前建議應(yīng)降低毛細(xì)胞粘液樣星形細(xì)胞瘤的分級(jí)。室管膜瘤目前依照現(xiàn)有的WHO 標(biāo)準(zhǔn)很難對(duì)室管膜瘤進(jìn)行分級(jí)，其臨床的應(yīng)用價(jià)值亦值得懷疑，一個(gè)能夠有效判斷預(yù)后并具有可重復(fù)性的分類及臨床分級(jí)尚有待探究。因此很難將臨床意義反映到室管膜瘤的組織病理分級(jí)中，因此在分級(jí)章節(jié)對(duì)室管膜瘤和間變室管膜瘤的組織病理分級(jí)進(jìn)行了討論。盡管如此，人們期望對(duì)室管膜瘤分子特性的進(jìn)一步研究能夠提供更多精確、客觀的方法從而對(duì)此類腫瘤進(jìn)行分型，以助于更加確切的定義這些腫瘤。與此同時(shí)，一個(gè)由基因定

26、義的室管膜瘤亞型已經(jīng)獲得認(rèn)可：室管膜瘤，RELA 融合基因陽(yáng)性。該變體約占絕大多數(shù)的兒童幕上腫瘤。該變體免疫組化染色發(fā)現(xiàn)具有特異性的L1CAM 表達(dá)，但尚有待進(jìn)一步的闡明。最后， 1 個(gè)室管膜瘤的變體，即細(xì)胞型室管膜瘤從經(jīng)典的分型中被刪除，他被認(rèn)為與標(biāo)準(zhǔn)的室管膜瘤具有廣泛的重疊。神經(jīng)元與混合型神經(jīng)元-膠質(zhì)腫瘤新命名的分型：彌漫型軟腦膜膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤，在既往的文獻(xiàn)中亦有類似的詞組，其中最引人注意的是小兒侵潤(rùn)性少突膠質(zhì)細(xì)胞樣的軟腦膜腫瘤。這類腫瘤以彌漫的軟腦膜疾病為特征，有或沒有可辨認(rèn)的薄壁組織（通常在脊髓），好發(fā)于兒童和青少年，組織學(xué)發(fā)現(xiàn)具有膠質(zhì)形態(tài)的單一透明細(xì)胞，類似于少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤（圖5）

27、，但其除了表達(dá)OLIG2 和S-100 之外還表達(dá)突觸素。在一部分的病例中可以額外的檢測(cè)到神經(jīng)元成分。這些病變常具有BRAF 基因的融合以及染色體 1p 的缺失，同樣單獨(dú)或聯(lián)合有19q 的缺失。然而并不存在 IDH 的突變。 但是到目前為止這些腫瘤的疾病分類尚不明確，一些病理和基因?qū)W特性提示其與毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤或膠質(zhì)神經(jīng)元混合腫瘤具有一定關(guān)系。該類型患者預(yù)后是多變的，腫瘤往往生長(zhǎng)緩慢但繼發(fā)性腦積水的發(fā)病率較高。新近發(fā)現(xiàn)其形態(tài)學(xué)上具有多發(fā)結(jié)節(jié)并有囊泡形成，可能與神經(jīng)節(jié)細(xì)胞腫瘤相關(guān)。以好發(fā)于小腦的多發(fā)結(jié)節(jié)以及囊泡形成為特征。其病變由多發(fā)結(jié)節(jié)以及顯著的囊泡組成，腫瘤細(xì)胞為神經(jīng)膠質(zhì)和/或神經(jīng)元分化，在

28、部分病例中還具有神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。要想進(jìn)一步描述這些疾病就必須理解其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤疾病分類中的位置。髓母細(xì)胞瘤髓母細(xì)胞瘤的分型由于聯(lián)合組織學(xué)和分子分型引起最大的概念挑戰(zhàn)。臨床應(yīng)用存在長(zhǎng)期建立的組織學(xué)分型（如促結(jié)締組織增生型/結(jié)節(jié)型，廣泛結(jié)節(jié)型，大細(xì)胞和間變型），而且現(xiàn)在被廣泛接受的4 種基因亞型：WNT 活化型，SHH 活化型，組3、組4。這些與組織學(xué)和基因亞型相關(guān)的預(yù)后和治療存在明顯差異。不是提供一長(zhǎng)列許多可能的組織學(xué)-分子聯(lián)合體，而是明確的基因定義和組織學(xué)定義亞型分類，期望病理學(xué)家有能力分子分型從而產(chǎn)生一個(gè)包含分子分組和組織學(xué)亞型的聯(lián)合診斷。在這方面，強(qiáng)調(diào)存在一個(gè)與臨床最相關(guān)的集成診斷組，見

29、表5。這種模塊和集成方法對(duì)診斷是新穎的，隨著對(duì)腫瘤基因和表型 -基因型了解的增加，這可能代表一種更為普遍的方法?？膳c預(yù)見隨著知識(shí)的擴(kuò)展這種集成方法使將來(lái)的分型有更大的彈性。其它胚胎源性腫瘤髓母細(xì)胞瘤外的胚胎源性腫瘤在分型上也經(jīng)歷重要改變，將PNET 從診斷詞條中刪除。許多重新分類基于承認(rèn)許多這些少見腫瘤顯示19 號(hào)染色體 （ 19q13.42） C19MC 區(qū)域的擴(kuò)增。C19MC 擴(kuò)增腫瘤包括先前所知的病變?nèi)鏓TANTR （存在大量神經(jīng)纖維網(wǎng)和真性菊形團(tuán)的胚胎源性腫瘤，但也包括多層菊形團(tuán)的神經(jīng)源性腫瘤）、室管膜母細(xì)胞瘤和一些髓上皮瘤。在 2016 年中樞神經(jīng)系統(tǒng)WHO 分類中，C19MC 擴(kuò)增

30、的出現(xiàn)導(dǎo)致多層菊形團(tuán)（ETMR ） 、 C19MC 改變的胚胎源性腫瘤的診斷。當(dāng)C19MC 擴(kuò)增的缺失時(shí)，組織學(xué)特征與ETANTR/ETMR 組織學(xué)一致的腫瘤應(yīng)診斷為多層菊形團(tuán)神經(jīng)源性腫瘤，NOS, 一個(gè)具有髓上皮瘤組織學(xué)特征的腫瘤應(yīng)診斷為髓上皮瘤（承認(rèn)一些明顯的真正的髓上皮瘤沒有C19MC 擴(kuò)增） 。非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤（AT/RT）現(xiàn)在以INI 1或者非常罕見的 BRG1 突變來(lái)定義。這些突變可以用免疫組織化學(xué)檢測(cè)相應(yīng)的蛋白來(lái)評(píng)估，伴有相關(guān)基因改變的核表達(dá)缺少（需有精確的對(duì)照表達(dá)）。如果一個(gè)腫瘤具有AT/RT 的組織學(xué)特點(diǎn)但是不具有基因突變，只能描述性地診斷為具有橫紋肌樣特征的 CNS

31、 胚胎源性腫瘤；換句話說(shuō)，AT/RT 的診斷需要明確的特征性分子檢測(cè)。對(duì)于其它胚胎源性腫瘤的理解正在改變，期望分子標(biāo)記物可以使得這些腫瘤及其亞型的診斷更精確。同時(shí)，2016CNSWHO 為 CNS 胚胎源性腫瘤留下了可能是“垃圾簍”類別的分類，即NOS,包括先前診斷為 CNS PNET。神經(jīng)鞘瘤中樞神經(jīng)和外周神經(jīng)鞘瘤的分類與2007 CNS WHO 分類類似，不過(guò)還是有一點(diǎn)小的變化。黑色素性神經(jīng)鞘瘤的診斷區(qū)別于傳統(tǒng)的施旺氏細(xì)胞瘤的依據(jù)同時(shí)來(lái)自臨床（顯著的惡性表現(xiàn)）和基因?qū)W（與Carney復(fù)合體和PRKARIA 基因有關(guān)）現(xiàn)在把它單獨(dú)列為一個(gè)獨(dú)立診斷，而不是一個(gè)部分?；旌仙窠?jīng)鞘瘤納入到2016

32、CNS WHO 分類是因?yàn)檫@種腫瘤在各種各樣的組合中越來(lái)越多地被認(rèn)可，正因?yàn)槿绱耍@一版的分類中將它列為一個(gè)單獨(dú)診斷，盡管它代表的是一類腫瘤而不是一個(gè)單獨(dú)的分類。最后，2016 CNS WHO 制定兩種惡性的外周神經(jīng)鞘瘤（MPNST） ：上皮型MPNST 和 MPNST 伴神經(jīng)束膜分化。這些都充分考慮不同的臨床因素來(lái)進(jìn)行診斷，其它的亞類如MPNST 伴不同的分化僅代表組織學(xué)形態(tài)。腦膜瘤除了增加將腦侵犯作為非典型腦膜瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)外，腦膜瘤的分級(jí)沒有發(fā)生變化。一般來(lái)說(shuō)，出現(xiàn)腦侵犯的WHO-I 級(jí)腦膜瘤更多地與WHO-II 級(jí)腦膜瘤存在一樣的復(fù)發(fā)和死亡率。之前的WHO 分級(jí)將腦侵犯作為一個(gè)階段分類因

33、素而不是分級(jí)因素。2016 分級(jí)中， 腦侵犯聯(lián)合大于4 個(gè)核分裂像作為組織組織學(xué)特征可以單獨(dú)診斷WHO-II 級(jí)非典型性腦膜瘤。在過(guò)去，非典型性腦膜瘤可以診斷的依據(jù)為下列5 條中滿足 3 條標(biāo)準(zhǔn)：自發(fā)性壞死，片狀生長(zhǎng)，核仁明顯，高密度細(xì)胞和小細(xì)胞。孤立性纖維性腫瘤和血管外皮瘤在過(guò)去十年間，軟組織病理診斷從界定血管外皮瘤開始進(jìn)步了很多，在孤立性纖維性腫瘤分類下，神經(jīng)病理專家保留了血管外皮瘤，這依據(jù)于其歷史理解和明確的臨床病理相關(guān)性，如更高的復(fù)發(fā)率和長(zhǎng)期系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。盡管如此，孤立性纖維性腫瘤和血管外皮細(xì)胞瘤，包括軸內(nèi)病變，都具有12q13 倒置， NAB2 和 STAT6 融合， 融合導(dǎo)致了STAT6 在核內(nèi)表達(dá)，這可以被免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)到。因此如果沒有單獨(dú)的診斷條目，可能孤立性纖維性腫瘤和血管外皮細(xì)胞瘤會(huì)診斷重疊。由于這個(gè)原因，2016 CNS WHO