6發(fā)育神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)23神經(jīng)損傷和神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)

1、第二節(jié)第二節(jié)神經(jīng)的損傷、修復(fù)與再生神經(jīng)的損傷、修復(fù)與再生 一、中樞神經(jīng)的損傷、修復(fù)與再生一、中樞神經(jīng)的損傷、修復(fù)與再生 傳統(tǒng)認(rèn)為，傳統(tǒng)認(rèn)為，只有周圍神經(jīng)系統(tǒng)損傷后能夠再生，中只有周圍神經(jīng)系統(tǒng)損傷后能夠再生，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后不能再生樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后不能再生?，F(xiàn)發(fā)現(xiàn)?，F(xiàn)發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)在合適條中樞神經(jīng)在合適條件下能夠再生件下能夠再生。 q 1928年，年，cajal斷言：斷言：cns一旦發(fā)育完成，神經(jīng)元損傷一旦發(fā)育完成，神經(jīng)元損傷后不能再生。后不能再生。q 1958年，年，liu chambers的實驗，證明了成年哺乳動的實驗，證明了成年哺乳動物的物的cns具有較大的可塑性，可以再生。具有較大的可塑

2、性，可以再生。1 1、 影響中樞神經(jīng)再生的主要因素影響中樞神經(jīng)再生的主要因素 （1）膠質(zhì)瘢痕）膠質(zhì)瘢痕(glial scar)：cns損傷后，受損神經(jīng)纖損傷后，受損神經(jīng)纖維發(fā)生潰變，星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增生，當(dāng)清除潰變產(chǎn)物維發(fā)生潰變，星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增生，當(dāng)清除潰變產(chǎn)物后，以其突起充填遺留的空隙，形成致密的后，以其突起充填遺留的空隙，形成致密的glial scar。 盡管反應(yīng)性膠質(zhì)細(xì)胞能釋放盡管反應(yīng)性膠質(zhì)細(xì)胞能釋放ngf，刺激神經(jīng)元的生長，刺激神經(jīng)元的生長和再生，但和再生，但glial scar構(gòu)成的屏障阻止軸突的生長，使再生構(gòu)成的屏障阻止軸突的生長，使再生流產(chǎn)。流產(chǎn)。 （2）缺乏誘導(dǎo)結(jié)構(gòu)）缺

3、乏誘導(dǎo)結(jié)構(gòu)：pns中的雪旺細(xì)胞有引導(dǎo)軸突生長中的雪旺細(xì)胞有引導(dǎo)軸突生長的作用。的作用。cns沒有雪旺細(xì)胞，而少突膠質(zhì)細(xì)胞有抑制神經(jīng)沒有雪旺細(xì)胞，而少突膠質(zhì)細(xì)胞有抑制神經(jīng)元突起生長的作用元突起生長的作用。 （3）產(chǎn)生神經(jīng)生長抑制因子）產(chǎn)生神經(jīng)生長抑制因子(ngi)：如少突膠質(zhì)細(xì)胞的：如少突膠質(zhì)細(xì)胞的ni-35、ni-250，星形膠質(zhì)細(xì)胞的，星形膠質(zhì)細(xì)胞的cytotactin/tenascin(ct)和和chondroitin-sulfate/keratan sulfate proteoglycan (cs/ks-pg)。2 2、cns損傷性和退行性損傷性和退行性疾病治療的主要策略疾病治療的主要策

4、略 【可能機制】【可能機制】 schwann可提供適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)營養(yǎng)因子，可提供適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)營養(yǎng)因子，可能有引導(dǎo)中樞神經(jīng)再生軸突的延伸可能有引導(dǎo)中樞神經(jīng)再生軸突的延伸。 （1）周圍神經(jīng)移植物的中樞移植）周圍神經(jīng)移植物的中樞移植：如坐骨神經(jīng)段的視：如坐骨神經(jīng)段的視網(wǎng)膜移植、脊髓移植等。網(wǎng)膜移植、脊髓移植等。 （2）中樞神經(jīng)組織的異體移植（腦移植）中樞神經(jīng)組織的異體移植（腦移植） 以供體胎腦組織為移植物，植入宿主腦內(nèi)，從而以供體胎腦組織為移植物，植入宿主腦內(nèi)，從而代替受損的神經(jīng)元。代替受損的神經(jīng)元。影響腦移植成功率的因素： 供體的胎齡供體的胎齡：胎齡越小，移植后存活率越高，：胎齡越小，移植后存活率越高，

5、最好能獲取尚未發(fā)出軸突的神經(jīng)上皮細(xì)胞群移植物，最好能獲取尚未發(fā)出軸突的神經(jīng)上皮細(xì)胞群移植物，已處于成神經(jīng)細(xì)胞階段的組織增殖力低。已處于成神經(jīng)細(xì)胞階段的組織增殖力低。 移植部位移植部位：最常用部位：最常用部位腦室腦室 三要素：三要素：a. 能使移植物易于形成血管能使移植物易于形成血管 b. 能充分接觸腦脊液能充分接觸腦脊液 c. 有足夠的生長空間有足夠的生長空間 移植方法移植方法：注射移植法：注射移植法 預(yù)制腔移植法預(yù)制腔移植法 免疫因素免疫因素：宿主對移植物的免疫排斥作用，：宿主對移植物的免疫排斥作用，同種移植同種移植弱于弱于異種移植異種移植；幼年期宿主的排斥率較；幼年期宿主的排斥率較低。低。

6、 （3）干細(xì)胞移植）干細(xì)胞移植：以具有多向分化潛能的神經(jīng)干細(xì)胞：以具有多向分化潛能的神經(jīng)干細(xì)胞(nsc)或骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞或骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(msc)作為移植物，植入作為移植物，植入cns，給以合適的條件，調(diào)控其分化為神經(jīng)元。給以合適的條件，調(diào)控其分化為神經(jīng)元。msc的優(yōu)點：的優(yōu)點： 具有多向分化潛能，可分化為成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)具有多向分化潛能，可分化為成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、成肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、胞、成肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、心肌細(xì)胞等。心肌細(xì)胞等。 免疫原性弱，具有特異的移植后免疫耐受性。免疫原性弱，具有特異的移植后免疫耐受性。 自我更新能力強，來源豐富，取材

7、方便。自我更新能力強，來源豐富，取材方便。二、周圍神經(jīng)的損傷、修復(fù)與再生二、周圍神經(jīng)的損傷、修復(fù)與再生 神經(jīng)元對損傷的反應(yīng)神經(jīng)元對損傷的反應(yīng) o 遠(yuǎn)側(cè)段神經(jīng)纖維的順行性潰變（遠(yuǎn)側(cè)段神經(jīng)纖維的順行性潰變（waller潰變）潰變）o 近側(cè)段神經(jīng)纖維的逆行性潰變（間接近側(cè)段神經(jīng)纖維的逆行性潰變（間接waller潰變）潰變）o 細(xì)胞體的變化細(xì)胞體的變化軸突反應(yīng)軸突反應(yīng)o 跨神經(jīng)元潰變跨神經(jīng)元潰變waller潰變潰變： 軸突的變化：先是線粒體的局部堆積，隨之細(xì)胞器發(fā)生軸突的變化：先是線粒體的局部堆積，隨之細(xì)胞器發(fā)生顆粒性分解，后來軸突腫脹、斷裂、溶解，最后被吸收。顆粒性分解，后來軸突腫脹、斷裂、溶解，最

8、后被吸收。 髓鞘的變化：收縮髓鞘的變化：收縮斷裂斷裂清除。清除。細(xì)胞體的變化細(xì)胞體的變化： 胞體、胞核腫脹，尼氏體溶解或消失。胞體、胞核腫脹，尼氏體溶解或消失。 周圍神經(jīng)的再生周圍神經(jīng)的再生 再生的條件再生的條件：胞體存活；軸突基膜完整，圍成神經(jīng)膜管。胞體存活；軸突基膜完整，圍成神經(jīng)膜管。 神經(jīng)上皮發(fā)育為成神經(jīng)細(xì)胞后，即失去合成神經(jīng)上皮發(fā)育為成神經(jīng)細(xì)胞后，即失去合成dna的能力，的能力，故神經(jīng)元一旦受損，不能以細(xì)胞分裂的方式進行修復(fù)，只能是故神經(jīng)元一旦受損，不能以細(xì)胞分裂的方式進行修復(fù)，只能是周圍神經(jīng)纖維再生周圍神經(jīng)纖維再生。 再生的機制再生的機制： 1、雪旺細(xì)胞增殖，形成、雪旺細(xì)胞增殖，形成

9、bungner帶帶 雪旺細(xì)胞的作用：吞噬潰變的軸突和髓鞘，合成和分泌多雪旺細(xì)胞的作用：吞噬潰變的軸突和髓鞘，合成和分泌多種種ntf，合成和分泌，合成和分泌ecm。 2、軸突的芽生、軸突的芽生第三節(jié)第三節(jié) 神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì) ngf的發(fā)現(xiàn)者的發(fā)現(xiàn)者levi-montalcini、cohen獲獲1986年諾貝爾生理學(xué)獎年諾貝爾生理學(xué)獎ntf ntf與神經(jīng)元的存活、死亡與再生與神經(jīng)元的存活、死亡與再生發(fā)育期神經(jīng)元的存活成熟神經(jīng)元的存活、死亡與再生q ntf缺乏或不足，可導(dǎo)致缺乏或不足，可導(dǎo)致cns的退行性改變，如的退行性改變，如alzheimer病、病、parkinson病病q ngf對實驗性

10、對實驗性alzheimer病大鼠，可防止病大鼠，可防止90100%的膽堿的膽堿能神經(jīng)元死亡能神經(jīng)元死亡q bfgf、egf可增強體外培養(yǎng)的胎鼠可增強體外培養(yǎng)的胎鼠da神經(jīng)元存活及生長神經(jīng)元存活及生長pcd前期：不依賴于靶區(qū)前期：不依賴于靶區(qū)pcd期：依賴于靶區(qū)產(chǎn)生的期：依賴于靶區(qū)產(chǎn)生的ntf自然死亡休止期：較少地依賴于靶區(qū)自然死亡休止期：較少地依賴于靶區(qū)一、神經(jīng)營養(yǎng)素家族一、神經(jīng)營養(yǎng)素家族1 1、神經(jīng)生長因子、神經(jīng)生長因子（ngf） 【分布】【分布】 主要集中在海馬等腦區(qū)，大部分主要集中在海馬等腦區(qū)，大部分ach能神經(jīng)元能神經(jīng)元為為ngf陽性神經(jīng)元。陽性神經(jīng)元。 【主要功能】【主要功能】 促進

11、外周感覺神經(jīng)元、交感神經(jīng)元的分化促進外周感覺神經(jīng)元、交感神經(jīng)元的分化和成熟；促進腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元的發(fā)生、存活、損傷的保和成熟；促進腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元的發(fā)生、存活、損傷的保護和修復(fù)。護和修復(fù)。2、 腦源性神經(jīng)生長因子腦源性神經(jīng)生長因子（bdnf） 【分布】【分布】 分布廣泛，是腦中含量最多的分布廣泛，是腦中含量最多的ntf。 【主要功能】【主要功能】 促進感覺神經(jīng)元、運動神經(jīng)元、促進感覺神經(jīng)元、運動神經(jīng)元、da神經(jīng)神經(jīng)元、基底前腦元、基底前腦ach能神經(jīng)元的生長、分化和存活。能神經(jīng)元的生長、分化和存活。3、 神經(jīng)營養(yǎng)素神經(jīng)營養(yǎng)素-3、4/5 【分布】【分布】 分布廣泛，分布廣泛，nt-3在海馬、小

12、腦較多，在海馬、小腦較多，nt-4/5在腦干和間腦含量最豐富在腦干和間腦含量最豐富。 【主要功能】【主要功能】 nt-3主要是促進脊神經(jīng)節(jié)感覺神經(jīng)元的主要是促進脊神經(jīng)節(jié)感覺神經(jīng)元的生長和存活；生長和存活；nt-4/5主要是促進交感神經(jīng)的生長、分化和主要是促進交感神經(jīng)的生長、分化和存活。存活。二、其他神經(jīng)營養(yǎng)因子二、其他神經(jīng)營養(yǎng)因子 【主要功能】【主要功能】 促促進大多數(shù)來源于中胚層和神經(jīng)外胚層細(xì)胞的分裂進大多數(shù)來源于中胚層和神經(jīng)外胚層細(xì)胞的分裂增殖增殖（包括成纖維細(xì)胞、神經(jīng)元等）。（包括成纖維細(xì)胞、神經(jīng)元等）。 對神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)有對神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)有營養(yǎng)營養(yǎng)活性，參與神經(jīng)元的保護和活性，參與

13、神經(jīng)元的保護和神經(jīng)纖維的再生。神經(jīng)纖維的再生。如如bfgf能能維持腦內(nèi)維持腦內(nèi)ach能能神經(jīng)元的存活。神經(jīng)元的存活。fgf-1：酸性成纖維細(xì)胞生長因子（酸性成纖維細(xì)胞生長因子（acidic fgf, afgf）fgf-2：堿性成纖維細(xì)胞生長因子（堿性成纖維細(xì)胞生長因子（basic fgf, bfgf）fgf-371 1、成纖維細(xì)胞生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子（fgf） 【主要功能】【主要功能】 刺激皮膚和中胚層細(xì)胞的生長刺激皮膚和中胚層細(xì)胞的生長 加速膠質(zhì)細(xì)胞的增殖加速膠質(zhì)細(xì)胞的增殖 細(xì)胞培養(yǎng)實驗中，能增加神經(jīng)元的存活時間，促進軸突細(xì)胞培養(yǎng)實驗中，能增加神經(jīng)元的存活時間，促進軸突生長生長。2

14、2、上皮生長因子、上皮生長因子（egf）3 3、睫狀節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子、睫狀節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子（cntf） 【主要功能】【主要功能】 促進多種神經(jīng)元（脊神經(jīng)節(jié)、睫狀神經(jīng)節(jié)、交感神經(jīng)節(jié)、促進多種神經(jīng)元（脊神經(jīng)節(jié)、睫狀神經(jīng)節(jié)、交感神經(jīng)節(jié)、脊髓前角和側(cè)角、海馬）的存活。脊髓前角和側(cè)角、海馬）的存活。 【主要功能】【主要功能】 促進腦內(nèi)單胺類神經(jīng)元的存活、生長與保護。促進腦內(nèi)單胺類神經(jīng)元的存活、生長與保護。如支持如支持黑質(zhì)黑質(zhì)da能神經(jīng)元的存活。能神經(jīng)元的存活。 營養(yǎng)腦干和脊髓運動神經(jīng)元。營養(yǎng)腦干和脊髓運動神經(jīng)元。 對其他神經(jīng)元的營養(yǎng)：大腦皮質(zhì)、海馬、內(nèi)側(cè)韁核、對其他神經(jīng)元的營養(yǎng)：大腦皮質(zhì)、海馬、內(nèi)側(cè)韁核、小

15、腦蒲肯野細(xì)胞、交感神經(jīng)元、感覺神經(jīng)元等。小腦蒲肯野細(xì)胞、交感神經(jīng)元、感覺神經(jīng)元等。4 4、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（gdnf）5 5、胰島素樣生長因子（、胰島素樣生長因子（igf） 【主要功能】【主要功能】 可能是可能是cns發(fā)育時期的重要因子。發(fā)育時期的重要因子。三、神經(jīng)營養(yǎng)活性物質(zhì)三、神經(jīng)營養(yǎng)活性物質(zhì)1、細(xì)胞因子、細(xì)胞因子（cytokine）【特點【特點】q 分子量小分子量小 多數(shù)為小于多數(shù)為小于25kd的糖蛋白的糖蛋白q 作用效能高作用效能高q 通常以旁分泌或自分泌方式作用于附近細(xì)胞或自身通常以旁分泌或自分泌方式作用于附近細(xì)胞或自身q 細(xì)胞因子之間可相互調(diào)節(jié)細(xì)胞

16、因子之間可相互調(diào)節(jié) 是指對細(xì)胞間相互作用、細(xì)胞的生長和分化有重要調(diào)節(jié)是指對細(xì)胞間相互作用、細(xì)胞的生長和分化有重要調(diào)節(jié)作用的小分子多肽。屬于細(xì)胞間信號分子系統(tǒng)之一。作用的小分子多肽。屬于細(xì)胞間信號分子系統(tǒng)之一。 （1）白細(xì)胞介素（）白細(xì)胞介素（interleukin，il）【來源】【來源】 主要由單核主要由單核-巨噬細(xì)胞和巨噬細(xì)胞和t淋巴細(xì)胞分泌產(chǎn)生，也可淋巴細(xì)胞分泌產(chǎn)生，也可來自其他組織細(xì)胞。已正式命名的有來自其他組織細(xì)胞。已正式命名的有il-115【主要功能】【主要功能】 il-1可增加可增加cns內(nèi)內(nèi)ngf mrna的表達(dá)；刺激腦組織星形膠的表達(dá)；刺激腦組織星形膠質(zhì)細(xì)胞的增生和膠質(zhì)瘢痕的形

17、成。質(zhì)細(xì)胞的增生和膠質(zhì)瘢痕的形成。 il-6可促進多種細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)神經(jīng)元的分化；刺激星形可促進多種細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)神經(jīng)元的分化；刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞合成內(nèi)啡肽。膠質(zhì)細(xì)胞合成內(nèi)啡肽。（2）轉(zhuǎn)化生長因子）轉(zhuǎn)化生長因子-（tgf-） 【主要功能】【主要功能】 促進成纖維細(xì)胞、成骨細(xì)胞、雪旺氏細(xì)胞的增殖，抑制促進成纖維細(xì)胞、成骨細(xì)胞、雪旺氏細(xì)胞的增殖，抑制上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和破骨細(xì)胞的生長。上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和破骨細(xì)胞的生長。 促進細(xì)胞外基質(zhì)促進細(xì)胞外基質(zhì)(ecm)如膠原蛋白的表達(dá)，抑制如膠原蛋白的表達(dá)，抑制ecm的的降解。降解。（3）其他細(xì)胞因子：腫瘤壞死因子）其他細(xì)胞因子：腫瘤壞死因子（tnf） 干擾素（干擾素（interferon，ifn）2、神經(jīng)細(xì)胞黏附分子、神經(jīng)細(xì)胞黏附分子 鈣黏素鈣黏素(cadherin)：在突起延伸過程中起重要作用：在突起延伸過程中起重要作用 整合素整合素