第一章藥理學總論

1、l藥物：能影響（改變）機體生理、生化功能或病理過程的化合物l藥品：是指用于預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機能并規(guī)定有適應癥或者功能主治、用法和用量的產(chǎn)（商）品l特征：安全、有效、可控 （1）闡明藥物與機體相互的作用及其規(guī)律(作用機制)，為臨床合 理用藥、發(fā)揮藥物最佳療效、防治不 良反應提供理論依據(jù)；（2）研究開發(fā)新藥，發(fā)現(xiàn)藥物新用途； （3）為其他生命科學的研究探索提供重要 的科學依據(jù)和研究方法。l1.藥劑學階段-藥物崩解，釋放和溶解l2.藥代學ADMEl藥物吸收（Absorption、分布（Distribution)l生物轉(zhuǎn)化（Metabolism) 排泄（Excretion

2、)l3藥效學階段 l4臨床癥狀改善l l l 靶組織l l l肝（生物轉(zhuǎn)化） 腎排泄 組織蓄積 血藥血藥給藥部位藥物崩解，釋放臨床療效非靶組織副作用藥理作用發(fā)展史發(fā)展史 宏觀-微觀-宏觀 系統(tǒng)、器官-分子水平-系統(tǒng)、器官 單克隆技術、基因重組技術及基因敲除技術；生物基因靶向治療技術；定點給藥技術l藥物基因組（Pharmacogenetics)l有同一病癥的患者用同種同劑量藥產(chǎn)生不同的結(jié)果：l不同療效和不同的不良反應，甚至醫(yī)源性疾病lUK：1/15因藥物不良反應需住院治療lUS：因藥物不良反應死亡10.6萬/年；220萬受到傷害。l機體對藥物處置，特別代謝藥物的酶P450-對藥物消除能力差異l藥

3、物作用的靶位，如受體、轉(zhuǎn)運體、酶、離子通道-效應差異。l基因表達多態(tài)性-功能表達不同l新藥：新藥： 是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品。已上市藥品改變劑型、改變給藥藥品。已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應證亦屬新藥范圍途徑、增加新適應證亦屬新藥范圍l第一階段：臨床前研究（GLP）l1.新化合物的設計和合成，結(jié)構確證、質(zhì)量控制和穩(wěn)定性考察l2.動物藥效學研究l3.動物藥代學研究l4.安全性評價（急性和長期毒性，致畸形、致突變和致癌性研究、生殖毒性研究），局部毒性、刺激性和過敏試驗研究l擴大使用后，療效和不良反應繼續(xù)觀察l今后的藥物l 對使用對象的針對性很強，個

4、性化用藥l中醫(yī)的靈魂-辨證施治，同病異治和異病同治l更多藥物作用新靶位發(fā)現(xiàn)l對某一個體（群體）的針對性更強-個性化用藥明顯l毒副作用越來越少l需要了解更多的有關的分子生物學信息l研究機體對藥物處置（disposition）過程，并用數(shù)學模型的方式給予表達吸收absorption)、分布（Distribution)、代謝（metabolism)和排泄（excretion)即(ADME)。l動力學過程，用數(shù)學模型描述ADMEl目的 指導合理用藥、新藥研究，刑事游離藥物與血漿蛋白結(jié)合藥物給藥部位藥物肝，首過消除口服生物轉(zhuǎn)化Km前藥活化腎排泄靶組織組織藥物蓄積吸收Ka分布排泄Kr藥物體內(nèi)過程藥物體內(nèi)過

5、程組織，細胞組織，細胞D DP給給藥藥部部位位 D排排泄泄血液血液DP 吸吸收收分布分布代謝代謝D=游離型藥物游離型藥物DP=蛋白結(jié)合型藥物蛋白結(jié)合型藥物l藥物分子在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運都要通過具有復雜分子結(jié)構與生理功能的生物膜（包括細胞膜和各種細胞器的亞細胞膜）l細胞膜主要由磷脂、蛋白質(zhì)和少數(shù)糖類所組成l脂質(zhì)層，不流動水層、膜孔，載體l在中間形成膜的疏水區(qū)，脂質(zhì)分子的親水頭部分分別在膜的內(nèi)外側(cè).l膜上分布有許多帶電荷的小孔，水能自由通過，在膜的結(jié)構中還存在許多特殊的載體與酶促系統(tǒng)，能與某些物質(zhì)專一性結(jié)合，進行物質(zhì)轉(zhuǎn)運。被動被動轉(zhuǎn)運轉(zhuǎn)運簡單擴散簡單擴散 濾過濾過易化擴散易化擴散主動主動轉(zhuǎn)運轉(zhuǎn)運脂溶性脂溶

6、性水溶性水溶性細胞內(nèi)細胞內(nèi)細胞外細胞外l由高濃度向低濃度的轉(zhuǎn)運（不耗能）1.濾過-細胞膜水性 通道水溶性小分子，為被動轉(zhuǎn)運2.簡單 擴散-跨膜轉(zhuǎn)運-脂溶性分子不需要載 體，無飽和 ，無競爭需要載體-易化擴散（facilitated diffusion）轉(zhuǎn)運快，飽和現(xiàn)象 和競爭抑制主動轉(zhuǎn)運（Active transport）需載體，耗能，l胞飲作用（pinocytosis）,內(nèi)吞，l需載體的轉(zhuǎn)運有部位特點和對轉(zhuǎn)運物的選擇，有飽和性和競爭抑制現(xiàn)象。l藥物跨膜轉(zhuǎn)運速率主要與膜兩側(cè)藥物濃度差成正比。l1藥物的脂溶性/水溶性l通常藥物以簡單擴散透過脂質(zhì)雙分子層膜時，首先在膜內(nèi)形成高藥物濃度，因此藥物必須

7、有高脂溶性：較高的油/水分配系數(shù)，由于膜存在不流動水層，因此也應有一定水溶性。l2藥物的解離/非解離型比l非解離型藥物：大多數(shù)藥物以弱酸/弱堿形成的鹽出現(xiàn)，在體液以解離和非解離兩種形式出現(xiàn)，由于“離子障”存在，解離型藥物脂溶性較低，不容易跨膜，而非解離型藥物有較高的脂溶性，容易跨膜； 當膜兩側(cè)當膜兩側(cè)pHpH不同時：不同時： 只有非解離型的藥物只有非解離型的藥物（HAHA或或B B）能夠通過脂膜）能夠通過脂膜 這些非解離型藥物這些非解離型藥物（HAHA或或B B）在膜兩側(cè)的濃度相同）在膜兩側(cè)的濃度相同 在膜兩側(cè)，非解離型藥物在膜兩側(cè)，非解離型藥物（HAHA或或B B）與解離型藥物（分別）與解離

8、型藥物（分別為為A A- - 或或BHBH+ +）依據(jù)藥物的解離常數(shù)）依據(jù)藥物的解離常數(shù)KaKa和環(huán)境和環(huán)境pHpH形成化學平衡形成化學平衡 因此因此： 當達到平衡時，膜兩側(cè)的總藥物濃度是不同的當達到平衡時，膜兩側(cè)的總藥物濃度是不同的 膜一側(cè)膜一側(cè)pHpH的變化將使藥物在膜兩側(cè)的分布發(fā)生變化的變化將使藥物在膜兩側(cè)的分布發(fā)生變化 3. 弱酸（堿）性藥物在偏酸（堿）的環(huán)境下以非離子型為主，容易跨膜轉(zhuǎn)運； 弱酸（堿）性藥物在偏堿（酸）的環(huán)境下以離子型為主，不容易跨膜轉(zhuǎn)運； 平衡時弱酸（堿）性藥物在偏堿（酸）測濃度較高弱酸性藥物弱酸性藥物HAH+ + A-Ka=A-HA= 10pH-pKa當當pH=p

9、Ka，HA = A-弱酸性藥物：弱酸性藥物：pKa=3.4在胃在胃液：液：=10A-HApH-pKa=101.4-3.4=1100在血在血液：液：A-HA=107.4-3.4=110000血漿血漿胃液胃液PH 7.4PH 1.4HAA-+H+A-+H+HA1 10.010.0110000100001 110001100011.011.01弱酸性藥物在酸性的環(huán)境中弱酸性藥物在酸性的環(huán)境中解離少解離少, ,容易透過細胞膜容易透過細胞膜 , ,在堿性的環(huán)境中解離多在堿性的環(huán)境中解離多, ,不不容易透過細胞膜容易透過細胞膜 弱堿性藥物在酸性的環(huán)境中弱堿性藥物在酸性的環(huán)境中解離多解離多, ,不容易透過細

10、胞膜不容易透過細胞膜 , ,在堿性的環(huán)境中解離少在堿性的環(huán)境中解離少, ,容容易透過細胞膜易透過細胞膜 l一藥物的吸收l藥物從給藥部位進入血循的過程。l藥物吸收的程度和速度影響藥物作用的起效時間、最大作用出現(xiàn)時間和維持時間，也影響藥物作用的強度，甚至毒性。l口服l肌肉注射 (IM)l靜脈注射(IV)l吸入l腦池(IC)l腦室(ICV)l表面有效濃度有效濃度效效應應達峰濃度達峰濃度CmaxCmax潛伏期潛伏期達峰時間達峰時間持續(xù)時間持續(xù)時間一次用藥后一次用藥后的時效曲線的時效曲線作用殘留時間2 2、影響藥物吸收的因素、影響藥物吸收的因素 1）藥物理化性質(zhì)藥物理化性質(zhì)分子量、脂溶性、解離度、極性分

11、子量、脂溶性、解離度、極性2）給藥途徑給藥途徑 腹腔注射腹腔注射 吸入吸入 舌下舌下 直腸直腸 肌注肌注 皮注皮注 口服口服 皮膚皮膚l是最常用的給藥方式，小腸是藥物吸收的主要部位。l吸收面積，血液供應，停留時間，但小腸與結(jié)腸結(jié)構不同，吸收特點不同。l藥物因素：藥物的脂溶性和pKa藥物的穩(wěn)定性藥物溶出速度l劑型粒徑和溶解度影響主藥物釋放（藥物的崩解和溶解程度和速度）l控釋劑和緩釋劑腸是藥物胃腸吸收的主要部位，胃的排空速率直接影響藥物到達小腸的速度，影響吸收胃排空加快，多數(shù)藥物吸收加快，少數(shù)部位特殊主動轉(zhuǎn)運的藥物如V-B2 吸收不利，對胃內(nèi)不穩(wěn)定的藥物吸收有利。l胃內(nèi)容物少、粘度低、滲透壓低而溫

12、度較高，一般胃排空速率大。l食物中脂肪和脂肪酸比例高減慢胃排空l精神和藥物，抑郁和抗膽堿藥抑制胃排空，H2受體拮抗劑等抑制胃酸分泌藥改變胃腸pHl小腸的面積，絨毛和微絨毛l胃腸道血液流速l首過消除（first pass elimination)l舌下給藥 大部避免l直腸給藥可部分避免l胃腸內(nèi)容物與藥物，藥物與藥物的相互作用口腔粘膜口腔粘膜胃粘膜胃粘膜腸粘膜腸粘膜直腸粘膜直腸粘膜肝臟肝臟首過消除首過消除肝腸肝腸循環(huán)循環(huán)門靜脈門靜脈膽管膽管血循環(huán)l肌肉注射（im）藥物分子從注射點到達一個毛細血管只需通過數(shù)微米，平均不到1秒，影響因素少，吸收完全迅速。l脂溶性藥物通過簡單擴散和淋巴轉(zhuǎn)運；l親水性藥物

13、通過血管上皮組織（濾過）l給藥局部的血流速率l藥物與組織蛋白結(jié)合不利吸收（如地西泮）l給藥容積大不利于吸收l劑型低張或酸性不利于吸收（水劑吸收快于懸液油劑l介入治療-動脈直接給藥l肺泡總表面積-200平米l肺毛細管總面積90平米l肺泡上皮細胞膜為類脂膜，l藥物從肺部的吸收為簡單擴散過程l由于肺泡孔等三種不同的細孔，故肺泡對水溶性藥物的屏障比其他部位低得多l(xiāng)首過消除：部分排泄或代謝l藥物的脂溶性l分子量大小，分子量小吸收快l氣霧劑粒子大小2- 5 m 沉積率最大2m 以下可被呼出10 m 進入支氣管和細支氣管是否與吸氣一致（使用方法）l經(jīng)皮吸收l皮膚構成l表皮真皮（角質(zhì)層透明層顆粒層網(wǎng)狀層-胚芽

14、層）l角質(zhì)層是吸收的主要部位，主要通過簡單擴散l附屬器吸收：通過汗腺、毛孔和皮脂腺進入真皮和皮下組織，離子型和高分子可被吸收l藥物方面：分子小、脂溶性高和非離子型容易吸收l基質(zhì)方面：藥物在乳劑中釋放最快，水溶性基質(zhì)次之，油脂性最慢l透皮吸收促進劑l皮膚部位：胸背四肢上部，內(nèi)測四肢下部，外測，溫度，完整性，面積，用藥次數(shù)和接觸時間l藥物從給藥部位吸收進入血液后，經(jīng)過循環(huán)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運至全身各臟器組織（包括靶組織）的過程。l特點：不均勻性l由藥物的理化性質(zhì)和生理因素的差異所造成的l結(jié)合蛋白：白蛋白、1酸性糖蛋白、l 脂蛋白和特殊蛋白l特點：結(jié)合過程似藥物與受體結(jié)合，動態(tài)可逆、有飽和現(xiàn)象，選擇性低l與血

15、漿蛋白結(jié)合藥物不能通過毛細血管和腎小球，因此不能進入組織，不被代謝和排泄，是藥物在血液中的儲存形式l有利于藥物吸收；降低藥物的分布，影響作用強度，減少毒副作用l結(jié)合于同一蛋白藥物存在競爭現(xiàn)象l結(jié)合蛋白數(shù)量或質(zhì)量發(fā)生改變，藥物與血漿蛋白也會發(fā)生改變，如為高蛋白結(jié)合率的藥物發(fā)生結(jié)合部位的競爭，可使血中游離型藥物增加，出現(xiàn)毒性反應l藥物的理化性質(zhì) 化學結(jié)構 -脂溶性，pKa，l機體因素組織的血流量、pH、脂肪組織組織對藥物的特殊親和力-藥物的組織結(jié)合-蓄積現(xiàn)象l組織 占人體重量% 心每搏輸出量%l腦 2 15l肝 2 45l腎 0.4 24l肌肉 40 15l皮膚 7 5l脂肪 15 2l結(jié)締組織

16、7 1l血腦屏障（blood-brain-barrier)血-腦，血腦脊液，腦脊液腦組織極性大、分子量大、與血漿蛋白結(jié)合的藥物不易通過血腦屏障l血胎屏障與母血藥濃度變化的聯(lián)系與差異血眼屏障 全身給藥眼組織濃度低；脂溶性高，小分子直接局部給藥易通過該屏障l藥物的生物轉(zhuǎn)化是藥物消除的一種表現(xiàn)l藥物生物轉(zhuǎn)化的結(jié)局（藥理和理化特性改變）有活性成分轉(zhuǎn)變?yōu)榈停o）活性成分無活性成分（predrug)轉(zhuǎn)化為有活性成分一種活性成分轉(zhuǎn)化為另種活性成分無（低）毒成分轉(zhuǎn)變?yōu)槎拘暂^高的成分脂溶性高轉(zhuǎn)變?yōu)橹苄缘偷某煞謑第一步 藥理活性變化氧化、還原、水解l第二步理化特性改變結(jié)合：主要與肝葡萄糖醛酸，甘氨酸或硫酸基結(jié)合l藥物生物轉(zhuǎn)化的主要部位是肝臟。在肝微粒體細胞色素P-450酶系統(tǒng)進行l(wèi)肝藥酶特點對底物選擇性差，但活性有限受生理因素（種族、年齡、性別），遺傳因素和病理因素影響活性可被藥物有誘導/抑