META分析步驟

1、(1)明確簡潔地提出需要解決的問題。 (2)制定檢索策略，全面廣泛地收集隨機(jī)對照試驗。 (3)確定納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，剔除不符合要求的文獻(xiàn)。 (4)資料選擇和提取。 (5)各試驗的質(zhì)量評估和特征描述。 (6)統(tǒng)計學(xué)處理。 a異質(zhì)性檢驗（齊性檢驗）。 b統(tǒng)計合并效應(yīng)量（加權(quán)合并，計算效應(yīng)尺度及95的置信區(qū)間）并進(jìn)行統(tǒng)計推斷。 c圖示單個試驗的結(jié)果和合并后的結(jié)果。 d敏感性分析。 e通過“失安全數(shù)”的計算或采用“倒漏斗圖”了解潛在的發(fā)表偏倚。 (7)結(jié)果解釋、作出結(jié)論及評價。 (8)維護(hù)和更新資料。 提高國內(nèi)隨機(jī)對照試驗Meta-分析的質(zhì)量 何成奇，趙曉玲 （四川大學(xué)華西醫(yī)院康復(fù)中心，四川省成都市 6

2、10041） 摘要 高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗（RCT）的Meta-分析結(jié)果與國際公認(rèn)的大樣本RCT結(jié)果一起被各國列為最高等級的證據(jù)，可為臨床實(shí)踐和衛(wèi)生決策提供更真實(shí)的科學(xué)依據(jù)，引導(dǎo)臨床醫(yī)師在實(shí)踐中做出正確的決策。但質(zhì)量差的Meta-分析反而可能導(dǎo)致錯誤的結(jié)論。國外Meta-分析方法的應(yīng)用已趨于成熟和規(guī)范。然而目前國內(nèi)由于應(yīng)用時間不長，且缺乏統(tǒng)一規(guī)范的實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)，文獻(xiàn)質(zhì)量參差不齊，很多方面還存在著較為嚴(yán)重的缺陷。探討如何提高國內(nèi)RCT Meta-分析的質(zhì)量，盡快與國際接軌，以便為循證醫(yī)學(xué)、藥學(xué)提供更科學(xué)真實(shí)的證據(jù)。以進(jìn)行RCT Meta-分析的步驟為線索，對國內(nèi)Meta-分析存在的問題和解決的辦法進(jìn)行

3、了綜述。具體內(nèi)容包括：提出一個好問題（研究目的），全面收集相關(guān)的RCT，制定嚴(yán)格的納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，正確提取數(shù)據(jù)資料，對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RCT進(jìn)行質(zhì)量評價，應(yīng)用正確的統(tǒng)計方法，必須進(jìn)行敏感性分析，根據(jù)結(jié)果做出正確、全面的結(jié)論。一篇理想的RCT Meta-分析應(yīng)當(dāng)納入當(dāng)前所有的高質(zhì)量的同質(zhì)研究，無發(fā)表偏倚，使用正確的模型和統(tǒng)計學(xué)方法，并對結(jié)果做出全面的論述。也就是說只有盡量滿足進(jìn)行Meta-分析每一步所需的條件，才能逐步提高M(jìn)eta-分析的質(zhì)量，使得其結(jié)論更加科學(xué)，可靠。 主題詞 隨機(jī)對照試驗；循證醫(yī)學(xué)；綜合分析 Improve the qualities of meta-analyses of r

4、andomized controlledtrials in ChinaHe Chengqi，Zhao Xiaoling Department of Rehabilitation，West China Hospital，SichuangUniversity，Chengdu 610041，Sichuan Province，ChinaABSTRACT: The meta-analytic results of the high qualitative randomized controlled trails（RCT） and the results of the large sampling RCT

5、 that is acknowledged in the world are recognized to be the most authoritative evidencesThose evidences can provide more reliable and scientific foundation for clinical practice and health policy-makingMoreover，the clinical doctors can use these evidences to make the best choice during their practic

6、eOn the contrary，meta-analysis with poor quality may result in error conclusionThe meta-analysis is becoming more and more mature abroadHowever，However，in our country there still are several serious defects of meta-analysisTo discuss how to improve the qualities of meta-analyses of randomized contro

7、lled trials in China in order to provide more reliable and scientific evidences for EBM and pharmacologyAccording to procedures of the meta-analysis of RCT，we review the problems and their resolutions of meta-analyses methods that are employed within China concluding：questioning（the purpose of the r

8、esearch），comprehensive collecting relative RCT，formulating strict standard which decides if the patients can be bring into or removed，correctly getting out the data，assessment of RCT，using correct statistic methods，analyzing sensitivity，making comprehensive and correct conclusionThe ideal meta-analy

9、sis of RCT must conclude all high qualitative RCT currently，no public bias，using correct model and statistic methods and comprehensive explanation of the conclusionIn a word，the more conditions that are satisfied in each step of the analysis，the higher quality results we get. Subject words: clinical

10、 trials；randomized controlled trials；Meta-analysis 0 引言 Meta-分析是Beecher于1965年最先提出，Glass在1976年首次命名的。它于20世紀(jì)8O年代末引入醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，最初應(yīng)用于臨床隨機(jī)對照試驗（RCT），現(xiàn)已擴(kuò)大到非試驗性研究。Meta-分析應(yīng)用特定的設(shè)計和統(tǒng)計學(xué)方法，對已有的多個獨(dú)立的研究資料進(jìn)行合并分析，客觀、真實(shí)地反應(yīng)已存在的研究結(jié)果，以獲得對所研究問題定量的綜合性結(jié)論。作為一種科學(xué)可靠、可行性強(qiáng)的文獻(xiàn)匯總分析方法1，它通過增大樣本星，減少各種偏倚和誤差，增強(qiáng)檢驗效能最終得出更可靠的結(jié)論。高質(zhì)量的RCT Meta-分析結(jié)

11、果與國際公認(rèn)的大樣本RCT結(jié)果一起被各國列為最高等級的證據(jù)2，可為臨床實(shí)踐和衛(wèi)生決策提供更真實(shí)的科學(xué)依據(jù)，引導(dǎo)臨床醫(yī)師在實(shí)踐中作出正確的決策。但它同時也是一把雙刃劍，因為質(zhì)量差的Meta-分析可能導(dǎo)致錯誤的結(jié)論。 1 國內(nèi)外現(xiàn)狀 國外Meta-分析方法的應(yīng)用已趨于成熟和規(guī)范。如發(fā)達(dá)國家在審批臨床課題、新藥研究領(lǐng)域都要求有RCT的Meta-分析結(jié)果。國內(nèi)有關(guān)RCT Meta-分析出現(xiàn)于2000年，目前已有數(shù)十篇，內(nèi)容涉及多個學(xué)科。但有研究表明，以Sacks等提出的Meta-分析質(zhì)量評價方法為基礎(chǔ)3，對國內(nèi)2000年發(fā)表的RCT的Meta-分析的6個方面共23個項目進(jìn)行了質(zhì)量評價，滿分92分。結(jié)果

12、最高分7147，最低僅17391。可見由于應(yīng)用時間不長，且缺乏統(tǒng)一規(guī)范的實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)，文獻(xiàn)質(zhì)量參差不齊，很多方面存在較為嚴(yán)重的缺陷。如何提高國內(nèi)RCT Meta-分析的質(zhì)量，盡快與國際接軌，為循證醫(yī)學(xué)、藥學(xué)提供更科學(xué)真實(shí)的證據(jù)，是目前急需解決的問題。本文以進(jìn)行RCT Meta-分析的步驟為線索，在分析國內(nèi)現(xiàn)狀的同時，提出如何提高M(jìn)eta-分析質(zhì)量的建議。 2 存在問題及解決方法 2.1 提出一個好問題（研究目的） 這是保證質(zhì)量最基本的一步。以療效研究為例，一個好問題包括何種患者、干預(yù)措施、判效指標(biāo)和研究方案。問題的范圍取決于臨床意義，可行性，基礎(chǔ)理論是否支持等多種因素。范圍太窄，得出結(jié)論的推廣性差

13、，范圍太寬則針對性差，且耗時耗力，難以完成。 22 全面收集相關(guān)的RCT 只有根據(jù)研究目的盡可能全面收集所有相關(guān)的RCT，才能保證納入分析的文獻(xiàn)全面、客觀真實(shí)4，最終保證Meta-分析的質(zhì)量。國內(nèi)作者的檢索范圍多局限在Medline和CBM數(shù)據(jù)庫，而它們往往只包含不到2/ 3的相關(guān)試驗5，因此還要對相關(guān)的專業(yè)雜志、期刊、學(xué)術(shù)論文集、發(fā)表的論文以及綜述的參考文獻(xiàn)進(jìn)行人工逐篇檢索，可以請國內(nèi)外的臨床試驗數(shù)據(jù)庫提供幫助，得到那些已經(jīng)注冊、正在進(jìn)行但尚果的試驗資料。此時要特別警惕發(fā)表偏倚（publication bias）的問題。因為除語言限制等因素外，研究者本人、資助單位和出版單位都有不同發(fā)表陰性結(jié)

14、果的傾向，而這些未發(fā)表的數(shù)據(jù)會導(dǎo)致Meta-分析結(jié)果偏離真實(shí)情況。所以在分析前必須通過秩和相關(guān)檢驗、計算出安全系數(shù)（Nfs）或繪制漏斗圖（funnel plot）等方式對發(fā)表偏倚作出說明，對其可能造成的影響進(jìn)行評估并在文中詳細(xì)說明為避免發(fā)表偏倚做出了哪些努力。若偏倚較大，需從原作者、藥廠等處進(jìn)一步收集相關(guān)信息，尤其是相關(guān)的陰性結(jié)果；若不能將偏倚減小到一定程度，應(yīng)考慮放棄Meta-分析4。 2.3 制定嚴(yán)格的納入/排除標(biāo)準(zhǔn) 不是所有檢索出的RCT都可被納入分析。Meta-分析作者有時會根據(jù)自己想要得到的結(jié)果和已有的知識，有目的地選擇或放棄某些RCT，造成選擇性偏倚（selection bias）

15、1。因此應(yīng)根據(jù)研究目的制定嚴(yán)格的納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，并以此篩選檢索出的文獻(xiàn)，從而避免選擇性偏倚并在一定程度上控制研究問的異質(zhì)性。納入/排除的標(biāo)準(zhǔn)包括患者情況（性別、年齡、診斷標(biāo)準(zhǔn)、病情嚴(yán)重程度等）、干預(yù)措施（給藥時間、途徑、劑量，對照方法）、判效指標(biāo)（死亡、殘廢、好轉(zhuǎn)和治愈）及設(shè)計方案（前瞻性、隨機(jī)等）。不符合納入標(biāo)準(zhǔn)或符合排除標(biāo)準(zhǔn)的RCT不能納入分析。對于排除的試驗要有詳細(xì)的記錄并逐一列出排除的原因，使讀者通過閱讀了解該Meta-分析有無選擇性偏倚5。 24 正確提取數(shù)據(jù)資料 確定了納入分析的RCT后就需進(jìn)行各種數(shù)據(jù)的提取。應(yīng)根據(jù)不同的研究設(shè)計不同的表格收集所有RCT的基線情況，反映研究質(zhì)量的指

16、標(biāo)和其他重要數(shù)據(jù)。由于不同的研究者對相同的數(shù)據(jù)會有不同的解釋，在此過程中會出現(xiàn)數(shù)據(jù)提取偏倚。雖然這種偏倚是隨機(jī)的，但對Meta-分析的結(jié)果仍會造成系統(tǒng)偏差1。此外資料提取工作量大，也容易出錯。最理想的方法是由至少兩個觀察者獨(dú)立完成提取工作，然后交叉核對，測量觀察者的一致性并在文中詳細(xì)敘述?？墒悄壳皣鴥?nèi)Meta-分析提及數(shù)據(jù)提取偏倚的不足20，更沒有作者涉及觀察者的一致性1，這些都直接影響Meta-分析的質(zhì)量。值得注意的是，很多重要的數(shù)據(jù)在發(fā)表的RCT中無法得到，這時應(yīng)與原作者聯(lián)系補(bǔ)充完善，否則缺失的數(shù)據(jù)也會影響Meta-分析的質(zhì)量。 2.5 對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RCT進(jìn)行質(zhì)量評價 一個試驗的質(zhì)量是

17、指它的設(shè)計和實(shí)施方式可能防止系統(tǒng)誤差（偏倚）的程度。由于每個RCT的質(zhì)量將直接影響Meta-分析的質(zhì)量，故應(yīng)對其質(zhì)量和方法學(xué)的嚴(yán)格性及其質(zhì) 量進(jìn)行6評價并詳細(xì)敘述評價結(jié)果。遺憾的是國內(nèi)僅17的作者在分析中提到納入RCT的質(zhì)量問題，沒有作者對其質(zhì)量進(jìn)行了全面評價1。目前雖然沒有一個全標(biāo)準(zhǔn)或統(tǒng)一的表格適用于各種試驗，但對于RCT的質(zhì)量評價著重于以下幾點(diǎn)：是否真正隨機(jī)分配，是否有分配隱藏，兩組之間基線是否可比；是否采用盲法干預(yù)和評估結(jié)局；診斷標(biāo)準(zhǔn)是否準(zhǔn)確，納入/排除標(biāo)準(zhǔn)是否合適；樣本量是否足夠；統(tǒng)計方法是否正確；患者的不依從性20，失訪率10；只有滿足以上幾個方面要求的RCT才是高質(zhì)量的，利用其結(jié)果

18、進(jìn)行Meta-分析得出的結(jié)論才是真實(shí)可靠的。這也從另一個側(cè)面提醒廣大醫(yī)師設(shè)計和實(shí)施完善的RCT是提高M(jìn)eta-分析質(zhì)量的關(guān)健，也是確保分析結(jié)果信度和效度的關(guān)鍵。 2.6 應(yīng)用正確的統(tǒng)計方法 雖有專門的Meta-分析軟件完成統(tǒng)計過程，國內(nèi)多數(shù)作者也能正確選用統(tǒng)計學(xué)模型，但仍有幾個問題要注意。首先必須在驗證了合并的合理性（即異質(zhì)性檢驗）之后才能根據(jù)其結(jié)果選用正確的統(tǒng)計分析模型，但國內(nèi)僅有50的作者在對各RCT的結(jié)果作合并前進(jìn)行了異質(zhì)性檢驗1。是否存在異質(zhì)性應(yīng)在基線比較的基礎(chǔ)上，綜合考慮圖表法（森林圖）和Q檢驗結(jié)果加以判斷。若異質(zhì)性明顯，可通過探討異質(zhì)性來源、進(jìn)行亞組分析、敏感性分析、選用隨機(jī)效應(yīng)模

19、型的統(tǒng)計方法和采用Meta-回歸以及混合模型等措施；若異質(zhì)性過大，應(yīng)考慮放棄Meta-分析，只作一般的統(tǒng)計描述7。其次除計算合并后的RR外，還要有其95的可信區(qū)間，這比只讓讀者知道結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)差異更有意義1。再其次必須對可能出現(xiàn)的型和型錯誤進(jìn)行描述，并利用Meta-分析可增加亞組分析統(tǒng)計學(xué)功效的作用，根據(jù)不同的設(shè)計方案、研究質(zhì)量高低等進(jìn)行亞組分析。這兩點(diǎn)是Sacks等提出的評價Meta-分析質(zhì)量時著重強(qiáng)調(diào)的3，但國內(nèi)沒有作者在文中提到統(tǒng)計錯誤，進(jìn)行亞組分析的也只有501。 27 必須進(jìn)行敏感性分析 統(tǒng)計處理后必須進(jìn)行敏感性分析，通過排除異常結(jié)果的研究后，重新進(jìn)行Meta-分析與未排除異常研究的結(jié)果進(jìn)行對比。目的是了解Meta-分析結(jié)果是否穩(wěn)定可靠。這也是對Meta-分析本身的評價和質(zhì)量控制。 2.8 根據(jù)結(jié)果作出正確、全面的結(jié)論