NEJM：王擁軍教授發(fā)現(xiàn)“雙抗”顯著降低卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(CHANCE研究)

1、由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院王擁軍教授主持進(jìn)行的氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林與阿司匹林單獨(dú)治療急性非致殘性腦血管事件高危人群研究（colopidogrel in high-risk patients with acute non-disabling cerebrovascular events，簡(jiǎn)稱CHANCE研究）該研究已被世界權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM）接受，將于今天在新英格蘭雜志發(fā)表。此項(xiàng)研究在今年2月份美國(guó)夏威夷舉行的2013年國(guó)際卒中大會(huì)（ISC）上公布后，引起廣泛反響，在今天的天壇會(huì)正式發(fā)布。這是目前為止，全球最大多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行對(duì)照小卒中和TIA臨床研究。C

2、HANCE研究結(jié)果顯示，在短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）或小卒中后相對(duì)短期應(yīng)用阿司匹林及氯吡格雷聯(lián)合治療在降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于阿司匹林單獨(dú)治療，且并不伴有嚴(yán)重出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的顯著增加。這項(xiàng)僅在中國(guó)進(jìn)行的CHANCE研究領(lǐng)先于另一項(xiàng)在美國(guó)招募和進(jìn)行的類似研究，即TIA和卒中血小板定向抑制（POINT）研究。 該研究納入了5170例患者40歲及以上的TIA或小卒中的患者。其發(fā)病時(shí)間在24小時(shí)內(nèi)，被隨機(jī)分配到兩組：阿司匹林（首日負(fù)荷劑量為75-300mg，隨后75mg/天）加安慰劑治療組，或相同的阿司匹林劑量加氯吡格雷（首日負(fù)荷劑量為300mg，隨后75mg/天）治療組。雙抗治療組的患者還需要經(jīng)過(guò)2

3、1天之后停用阿司匹林，因?yàn)榕c其他亞組人群類似，中國(guó)的患者具有相對(duì)較高的出血風(fēng)險(xiǎn)。 研究結(jié)果表明，同時(shí)接受阿司匹林和氯吡格雷雙抗治療的患者卒中復(fù)發(fā)率更低。90天隨訪時(shí)，雙抗治療組患者無(wú)卒中（包括缺血性和出血性卒中）生存的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.68（95CI，0.57 - 0.81，P <0.001）。對(duì)于聯(lián)合次要終點(diǎn)事件（卒中，心肌梗死，血管性死亡），HR為0.69（95CI，0.58 - 0.82，P <0.001）。兩組患者發(fā)生出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)類似（均為0.3%）。 值得注意的是，兩組患者嚴(yán)重出血性事件發(fā)生率類似（均為0.2）。雖然雙抗治療組輕微出血的發(fā)生率更高（1.2 vs.0.7

4、），但并沒(méi)有任何的信號(hào)提示雙抗治療是不安全的。 CHANCE研究是首個(gè)關(guān)注TIA和小卒中急性期治療的研究，Johnston博士強(qiáng)調(diào)說(shuō)TIA和小卒中及時(shí)就近急診治療率很不夠，這些患者通常并沒(méi)有緊急就診或者僅僅去了診所就醫(yī)。我們需要提醒人們的是，這確實(shí)是一個(gè)緊急情況，應(yīng)立刻治療?！?當(dāng)談及雙抗治療是否可用于更嚴(yán)重卒中的患者時(shí)，Johnston博士說(shuō)，“我不知道如何劃分這樣的界限，研究人員將進(jìn)行更多的有關(guān)卒中嚴(yán)重程度的亞組分析，但在出血性卒中發(fā)生率和雙抗治療療效方面，TIA和卒中是沒(méi)有區(qū)別的?！?王擁軍教授還介紹到，本項(xiàng)研究是否會(huì)引起指南的修改，這個(gè)目前來(lái)說(shuō)只能做預(yù)測(cè)。CHANCE 研究2月8日在夏

5、威夷的國(guó)際卒中大會(huì)上公布后，包括Stroke（卒中）雜志主編Fisher、杜克大學(xué)卒中中心主任Goldstein在內(nèi)的多位權(quán)威專家預(yù)測(cè)指南會(huì)做相應(yīng)修改，即對(duì)高?；颊邞?yīng)采用雙抗治療。近幾年的相關(guān)研究陰性結(jié)果較多，這是不多的陽(yáng)性結(jié)果之一。同時(shí)，王擁軍教授還認(rèn)為，評(píng)價(jià)一項(xiàng)研究要看power（效力）。CHANCE研究樣本量為5000多例，樣本量還是比較大的。當(dāng)然，盡管這項(xiàng)研究將在NEJM這樣的 權(quán)威雜志發(fā)表，但它的證據(jù)等級(jí)只是2級(jí)，meta分析才是1級(jí)。我們有一個(gè)meta分析即將發(fā)表在Circulation（循環(huán)）雜志。CHANCE研究跟以前的SPS3等研究相比，主要的不同有兩點(diǎn)。一是卒中后的時(shí)間窗不

6、同，SPS3研究為6個(gè)月，CHANCE研究為24小時(shí)。我們找這個(gè)時(shí)間窗花了很長(zhǎng)時(shí)間，最后發(fā)現(xiàn)主要是卒中后72小時(shí)內(nèi)復(fù)發(fā)率高。另一點(diǎn)是用藥時(shí)間長(zhǎng)短不同，SPS3研究中是長(zhǎng)期治療，而CHANCE研究中雙抗治療的時(shí)間只有3周。我們按照CHANCE的入選標(biāo)準(zhǔn)對(duì)SPS3進(jìn)行的亞組分析發(fā)現(xiàn)雙抗仍然是有效的。另外，與POINT研究相比，POINT研究的時(shí)間窗更短，只有12小時(shí)；另外它的第一天氯吡格雷負(fù)荷劑量更高，達(dá)到600mg。這項(xiàng)研究預(yù)計(jì)到2017年左右結(jié)束。 亞組分析特色 氯吡格雷抗血小板作用并不能使所有患者受益，部分患者對(duì)氯吡格雷無(wú)反應(yīng)，有些甚至發(fā)生了血栓形成。為了探索這種氯吡格雷抵抗現(xiàn)象，CHANC

7、E設(shè)計(jì)了血樣亞組進(jìn)行氯吡格雷藥物基因組學(xué)研究。存在氯吡格雷抵抗患者具有較高的心血管死亡、再梗死或嚴(yán)重缺血的終點(diǎn)事件發(fā)生率。氯吡格雷抵抗的原因很多，涉及遺傳與變異、藥物相互作用等多個(gè)方面,且存在個(gè)體之間的差異。這種差異的存在可能是個(gè)體遺傳信息的不同或變異所致。有一種觀點(diǎn)認(rèn)為氯吡格雷抗血小板強(qiáng)度與肝臟細(xì) 胞色素氧化酶P450(CYP450)同工酶活性相關(guān)。作為一種前體藥物，氯吡格雷需要通過(guò)CYP450轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚源x物才具有抗血小板功能。而編碼 CYP酶的基因具有多態(tài)性，在心血管方面開展的研究顯示攜帶功能降低CYP2C19等位基因的受試者發(fā)生繼發(fā)性心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于未攜帶者。但在腦血管病方面，

8、攜帶功能降低CYP2C19等位基因的受試者是否復(fù)發(fā)卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加的關(guān)聯(lián)模型尚存在爭(zhēng)議。這也是CHANCE血樣亞組進(jìn)行氯吡格雷藥物基因組學(xué)研究的出發(fā)點(diǎn)。我們希望通過(guò)這一研究，初步建立氯吡格雷活性藥物基因組與臨床結(jié)局分層數(shù)據(jù)庫(kù)，探討在急性TIA及缺血性小卒中抗血小板治療中CYP基因表型與氯吡格雷抗血小板治療療效及卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，以指導(dǎo)臨床實(shí)現(xiàn)合理有效的個(gè)體化抗血小板治療方案。為探尋提高氯吡格雷抗血小板治療療效、減少血栓栓塞的發(fā)生率提供理論依據(jù)。同時(shí)可促進(jìn)有效地利用現(xiàn)有醫(yī)療資源，降低醫(yī)療成本、減輕患者和社會(huì)醫(yī)療負(fù)擔(dān)。 心路歷程這篇研究論文順利發(fā)表在NEJM雜志上，也經(jīng)歷了漫長(zhǎng)的過(guò)程。王擁軍教授

9、介紹到：困難是一直都有的，有的甚至可以說(shuō)是驚心動(dòng)魄。比如在稿件投出去的第5天，就被拒絕了。原來(lái)這里面有一個(gè)誤解。他們認(rèn)為我們?cè)谂R床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)站登記的啟動(dòng)時(shí)間距首例患者入組的時(shí)間太長(zhǎng)，因此認(rèn)為可能有問(wèn)題。但實(shí)際上是我們把拿到研究經(jīng)費(fèi)的這一天算作了啟動(dòng)日期，而一般應(yīng)該是研究的所有準(zhǔn)備工作完成，可以開始入組患者了，才算研究啟動(dòng)。于是我們向NEJM提供了所有的證據(jù)，包括每一次會(huì)議的記錄，證明這確實(shí)是一個(gè)理解上的問(wèn)題。就因?yàn)檫@個(gè)細(xì)節(jié)，就審核了一個(gè)月，可見頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊的要求有多苛刻。此外，NEJM要求的材料也非常細(xì)。我們前后共有11版研究方案，中英文的版本他們都要。還有前后4版統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，也都要。當(dāng)時(shí)如

10、果只留最后一版的話，那這篇論文就肯定被拒了。這項(xiàng)研究凝聚了我們?nèi)珖?guó)110家研究單位的心血，如果因?yàn)檫@些細(xì)節(jié)而與NEJM這樣的頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊失之交臂，那實(shí)在是太可惜了。我深深地體會(huì)到，這種大型研究，最重要的是過(guò)程管理，特別需要優(yōu)秀的項(xiàng)目經(jīng)理，而中國(guó)目前恰恰缺少臨床研究項(xiàng)目經(jīng)理的培養(yǎng)。修改到最后，論文的文字幾乎是重寫了一遍。同時(shí)，王擁軍教授還提到，本項(xiàng)研究的發(fā)表，確實(shí)標(biāo)志著中國(guó)神經(jīng)病學(xué)的整體進(jìn)步，可以承擔(dān)任何水平的國(guó)際試驗(yàn)，是中國(guó)臨床研究水平的標(biāo) 志。因?yàn)镃HANCE研究有全國(guó)110家研究單位參與，只有大家都強(qiáng)，才有可能在這么多單位進(jìn)行這么大規(guī)模的研究。CHANCE研究的結(jié)果公布后，桑國(guó)衛(wèi) 委員長(zhǎng)曾

11、給我發(fā)過(guò)一條短信：“終于感覺藥物臨床評(píng)價(jià)不再是新藥研發(fā)的瓶頸了！”（注：桑國(guó)衛(wèi)，十一屆全國(guó)人大常委會(huì)副委員長(zhǎng)，中國(guó)工程院院士，中國(guó)藥品生物制品檢定所研究員）在CHANCE研究的示范作用之后，中國(guó)會(huì)有更多這樣的高質(zhì)量臨床研究。此前我們中國(guó)在NEJM上發(fā)表的大多是流行病學(xué)研究，而CHANCE則是第一個(gè)硬碰硬的大型臨床試驗(yàn)研究。這有點(diǎn)像許海峰在洛杉磯奧運(yùn)會(huì)上拿的第一塊金牌，我們中國(guó)已經(jīng)具備了實(shí)力，實(shí)現(xiàn)零的突破以后，就會(huì)有更 多的金牌。聯(lián)想到今天正在召開的天壇國(guó)際腦血管病會(huì)議，王擁軍感慨真是12年的輪回。王擁軍教授說(shuō)：“12年前，我們剛開始辦天壇會(huì)的時(shí)候，雖然也是辦一個(gè)國(guó)際神經(jīng)病學(xué) 交流的平臺(tái)，但當(dāng)時(shí)

12、主要是外國(guó)學(xué)者講，我們聽，中國(guó)神經(jīng)科醫(yī)生只是旁觀者；6年前，上講臺(tái)的中國(guó)醫(yī)生越來(lái)越多，我們成為了參與者；今天，我們已經(jīng)成了領(lǐng)導(dǎo)者?！蓖鯎碥娊淌谡J(rèn)為：“我認(rèn)為我們現(xiàn)在要做的是加強(qiáng)神經(jīng)科的臨床研究方法學(xué)培訓(xùn)。中國(guó)臨床研究的優(yōu)勢(shì)在于病例多，近年的投入也比較大，但方法學(xué)上的不足是我們的弱 項(xiàng)。過(guò)去認(rèn)為臨床研究的主戰(zhàn)場(chǎng)是病房，但實(shí)際上真正的主戰(zhàn)場(chǎng)應(yīng)該是臨床研究中心。這是因?yàn)樵購(gòu)?qiáng)大的專家，也需要臨床研究中心的支持。比如美國(guó)的杜克大學(xué)、 克里夫蘭醫(yī)學(xué)中心都有非常強(qiáng)的臨床研究中心，它們的工作非常細(xì)致，細(xì)致到連一份文件的銷毀都有嚴(yán)格的SOP。目前我們最需要的是這樣的服務(wù)平臺(tái)?！?對(duì)此，美國(guó)加州大學(xué)神經(jīng)內(nèi)科教授S

13、. Claiborne Johnston博士稱，“盡管CHANCE研究是一項(xiàng)非常出色的研究，結(jié)果也具有較大的治療方面意義，需要注意的是中美兩國(guó)的醫(yī)療情況不同。在中國(guó)，卒中的二級(jí)預(yù)防體系并不如歐洲和北美牢固，這可能會(huì)對(duì)試驗(yàn)研究有些影響。此外，通常情況下，不同人種之間的遺傳差異并不重要，但在這種情況下確實(shí)會(huì)有影響，因?yàn)榭赡艽嬖谟绊憗喼奕巳郝冗粮窭状x的基因多態(tài)性的差異”。Johnston博士稱，美國(guó)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生可以將CHANCE研究作為使用雙抗治療的一個(gè)信號(hào)，“但我認(rèn)為也許等到除中國(guó)以外的另一項(xiàng)確證研究結(jié)果公布會(huì)更為明智?！?王擁軍教授還介紹到，中國(guó)腦血管病的臨床研究有著得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)：臨床資源

14、豐富，中國(guó)擁有全世界最龐大的腦血管病人 群和高危人群；臨床醫(yī)生高漲的研究熱情，每個(gè)臨床醫(yī)生都希望有機(jī)會(huì)參與臨床.研究；政府研究投入的不斷加大，這與國(guó)力的日益增強(qiáng)高度相關(guān)；臨床治療 不規(guī)范，研究背景淺，很多在規(guī)范治療社會(huì)不能顯現(xiàn)的治療效果在中國(guó)可以顯現(xiàn)；社會(huì)發(fā)展不平衡，社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位差別巨大，給卒中社會(huì)經(jīng)濟(jì)研究帶來(lái)獨(dú)特的機(jī) 會(huì)。但是，我們也不能忽視中國(guó)臨床研究面臨的問(wèn)題和劣勢(shì)：首先，專業(yè)臨床研究機(jī)構(gòu)和隊(duì)伍尚未形成，缺乏先進(jìn)國(guó)家擁有的臨床研究院和相關(guān)機(jī)構(gòu)。其次，方法學(xué) 培訓(xùn)明顯不足，很多臨床研究顯得熱情有余，方法不當(dāng)。第三，缺乏國(guó)際化臨床研究的學(xué)科帶頭人，培養(yǎng)有國(guó)際影響力的人才勢(shì)在必行。最后，科研管

15、理體制限制科 研創(chuàng)新，管理的滯后影響臨床研究的步伐。因此，機(jī)會(huì)與困難是均等的，前面的路等待我們?nèi)プ摺?目前，天壇腦血管病臨床研究中心一直致力于打造一支集頂層設(shè)計(jì)、項(xiàng)目管理和運(yùn)作、研究實(shí)施、質(zhì)量控制、數(shù)據(jù)安全與管理、統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告等多種職能于一體的項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)， 致力于打造中國(guó)的學(xué)術(shù)研究組織（Academic Research Organization, ARO）。中心已打造的臨床研究公共平臺(tái)包括：臨床試驗(yàn)和研究設(shè)計(jì)平臺(tái)、隨訪平臺(tái)、隨機(jī)化平臺(tái)、數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)平臺(tái)、數(shù)據(jù)和安全管理委員會(huì)（DSMB）、 國(guó)際化倫理平臺(tái)、臨床事件仲裁平臺(tái)、電子病歷和e-CRF 平臺(tái)、中心化卒中影像判讀平臺(tái)、樣本庫(kù)平臺(tái)、藥物基因組平臺(tái)、中心實(shí)驗(yàn)室平臺(tái)和SAE 報(bào)告平臺(tái)等多個(gè)平臺(tái)，重點(diǎn)建設(shè)的平臺(tái)包括：最小數(shù)據(jù)單元集平臺(tái)（CDE）、臨床數(shù)據(jù)與統(tǒng)計(jì)中心、比較效益學(xué)研究平臺(tái)、分子標(biāo)記物核心實(shí)驗(yàn)室平臺(tái)、影像核心 實(shí)驗(yàn)室平臺(tái)和量表評(píng)價(jià)中心平臺(tái)。該中心臨床研究公共平臺(tái)已與美國(guó)杜克大學(xué)和清華大學(xué)建立了長(zhǎng)期