藥理學(xué)-第36章__甲狀腺激素及抗甲狀腺藥ppt課件

1、甲狀腺激素甲狀腺激素 維持機(jī)體正常代謝、促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育所必需維持機(jī)體正常代謝、促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育所必需的激素的激素 18911891年年MurrayMurray用綿羊甲狀腺提取物治療用綿羊甲狀腺提取物治療粘液性水腫粘液性水腫myxedema, myxedema, 甲減甲減 甲狀腺激素包括甲狀腺激素包括 甲狀腺素甲狀腺素 T4 ThyroxineT4 Thyroxine 三碘甲狀腺原氨酸三碘甲狀腺原氨酸 T3 T3 triiodothyroxinetriiodothyroxine 甲狀腺功能亢進(jìn)甲狀腺功能亢進(jìn)(hyperthyroidism, 甲亢甲亢) 多種緣由所致的以甲狀腺激素多種緣由所致的以甲狀腺

2、激素分泌過多引發(fā)代謝紊亂為特征分泌過多引發(fā)代謝紊亂為特征的綜合癥的綜合癥 Graves病病 毒性彌漫性甲狀腺毒性彌漫性甲狀腺腫最常見腫最常見(T3 T4 過多癥候群過多癥候群,甲甲狀腺腫狀腺腫,突眼征突眼征) 抗甲狀腺藥抗甲狀腺藥 硫脲類硫脲類 碘化物碘化物 放射性碘放射性碘 - 腎上腺素受體阻斷劑腎上腺素受體阻斷劑第一節(jié)第一節(jié) 甲狀腺激素甲狀腺激素一一. .甲狀腺激素類的化學(xué)構(gòu)造甲狀腺激素類的化學(xué)構(gòu)造二二. .甲狀腺激素的合成、儲(chǔ)存、分甲狀腺激素的合成、儲(chǔ)存、分泌與調(diào)理泌與調(diào)理 碘的攝取：碘的攝?。?甲狀腺腺泡細(xì)胞自動(dòng)攝碘，濃集碘碘泵甲狀腺腺泡細(xì)胞自動(dòng)攝碘，濃集碘碘泵 甲狀腺中碘化物濃度為血

3、中甲狀腺中碘化物濃度為血中2525倍，甲亢時(shí)為倍，甲亢時(shí)為血中的血中的250250倍倍 碘的活化和酪氨酸碘化：碘的活化和酪氨酸碘化： 碘化物經(jīng)過氧化酶的作用碘化物經(jīng)過氧化酶的作用 活性碘活性碘 與與甲狀腺球蛋白酪氨酸殘基結(jié)合甲狀腺球蛋白酪氨酸殘基結(jié)合 生成生成MITMIT，DITDIT 縮合耦聯(lián)：縮合耦聯(lián)： 2 DIT T4 2 DIT T4 ；DIT + MIT T3 DIT + MIT T3 過氧化酶過氧化酶 釋放：釋放： 胞飲作用，將胞飲作用，將TGTG吞入細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)蛋白水解酶吞入細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)蛋白水解酶水解后釋放水解后釋放 調(diào)理：調(diào)理： 下丘腦分泌下丘腦分泌TRH TRH 垂體前葉分泌垂體

4、前葉分泌TSH TSH T3 T3 、T4 T4 合成，甲狀腺增生合成，甲狀腺增生碘攝取碘攝取T3T4釋放釋放碘化及耦合碘化及耦合三三. . 作用機(jī)制作用機(jī)制 T3 T3與甲狀腺激素受體結(jié)合與甲狀腺激素受體結(jié)合 調(diào)控該受體調(diào)控該受體所介導(dǎo)的基因效應(yīng)，發(fā)揚(yáng)作用。所介導(dǎo)的基因效應(yīng)，發(fā)揚(yáng)作用。 甲狀腺激素受體分布于垂體、心、肝、腎、甲狀腺激素受體分布于垂體、心、肝、腎、骨骼肌、肺、腸組織，胞膜、線粒體及核骨骼肌、肺、腸組織，胞膜、線粒體及核內(nèi)均有分布。內(nèi)均有分布。 甲狀腺激素受體為可結(jié)合甲狀腺激素受體為可結(jié)合DNADNA的非組蛋白的非組蛋白, , 饑餓、營(yíng)養(yǎng)不良、肥胖、糖尿病時(shí)受體數(shù)饑餓、營(yíng)養(yǎng)不良、

5、肥胖、糖尿病時(shí)受體數(shù)目減少目減少 核受體核受體 對(duì)對(duì)T3T3的親和力比的親和力比T4T4大大1010倍倍 與核受體結(jié)合，使與核受體結(jié)合，使RNARNA多聚酶活性添加，多聚酶活性添加，啟動(dòng)、調(diào)控轉(zhuǎn)錄，添加啟動(dòng)、調(diào)控轉(zhuǎn)錄，添加mRNAmRNA及蛋白質(zhì)合及蛋白質(zhì)合成。成。 非基因效應(yīng)非基因效應(yīng)四四. .藥理作用藥理作用 維持生長(zhǎng)發(fā)育維持生長(zhǎng)發(fā)育, ,尤其是中樞神經(jīng)與骨的發(fā)育尤其是中樞神經(jīng)與骨的發(fā)育 甲狀腺激素分泌缺乏甲狀腺激素分泌缺乏: : 呆小癥呆小癥(cretinism)(cretinism) 粘液性水腫粘液性水腫 促進(jìn)代謝和添加產(chǎn)熱促進(jìn)代謝和添加產(chǎn)熱 促進(jìn)物質(zhì)代謝，添加促進(jìn)物質(zhì)代謝，添加BMR

6、BMR，產(chǎn)熱添加；，產(chǎn)熱添加； 提高交感提高交感 腎上腺系統(tǒng)的感受性腎上腺系統(tǒng)的感受性 對(duì)對(duì)CACA反響性添加反響性添加 神經(jīng)過敏、震顫、心跳加快，血壓升高神經(jīng)過敏、震顫、心跳加快，血壓升高五五. . 體內(nèi)過程體內(nèi)過程 生物利用度：生物利用度： T3T3為為50%-75%50%-75%，T4T4為為 90%-95%, 90%-95%, 血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)99%99%以上以上 T3T3與蛋白質(zhì)的親和力低于與蛋白質(zhì)的親和力低于T4 T4 ，其游離量為，其游離量為T4T4的的1010倍倍 口服易吸收，口服易吸收，T3T3吸收快，作用強(qiáng)而快，消除慢；吸收快，作用強(qiáng)而快，消除慢； T4

7、T4作用慢而弱，維持時(shí)間長(zhǎng)作用慢而弱，維持時(shí)間長(zhǎng), t1/2: T3, t1/2: T3為為2 2天，天， T4T4為為5 5天天 主要在肝、腎線粒體脫碘，與葡糖醛酸或硫酸結(jié)合主要在肝、腎線粒體脫碘，與葡糖醛酸或硫酸結(jié)合而排泄而排泄 可經(jīng)過胎盤、進(jìn)入乳汁，妊娠和哺乳期應(yīng)留意可經(jīng)過胎盤、進(jìn)入乳汁，妊娠和哺乳期應(yīng)留意六六. . 臨床運(yùn)用臨床運(yùn)用 呆小病：先天性發(fā)育不全、發(fā)生于胎兒期，重在呆小病：先天性發(fā)育不全、發(fā)生于胎兒期，重在預(yù)防和及早治療預(yù)防和及早治療 粘液性水腫：粘液性水腫：I131I131過量、甲亢術(shù)后、甲狀腺炎、過量、甲亢術(shù)后、甲狀腺炎、下丘腦或垂體功能下丘腦或垂體功能 、藥物所引起的甲

8、低、藥物所引起的甲低 從小量開場(chǎng)，逐漸增大至足量防止誘發(fā)心血管疾病從小量開場(chǎng)，逐漸增大至足量防止誘發(fā)心血管疾病 垂體功能低下時(shí)宜先用皮質(zhì)激素垂體功能低下時(shí)宜先用皮質(zhì)激素, , 否那么可導(dǎo)致急否那么可導(dǎo)致急性腎上腺皮質(zhì)功能不全性腎上腺皮質(zhì)功能不全 急性昏迷者立刻靜脈大劑量注射急性昏迷者立刻靜脈大劑量注射T3T3 單純性甲狀腺腫：取決于病因單純性甲狀腺腫：取決于病因( (補(bǔ)碘或甲狀補(bǔ)碘或甲狀腺激素腺激素) ) T3 T3抑制實(shí)驗(yàn)：用于診斷甲亢、大脖子病抑制實(shí)驗(yàn)：用于診斷甲亢、大脖子病不良反響不良反響過量過量甲亢表現(xiàn)，甲亢表現(xiàn)，誘發(fā)心絞痛與心肌堵塞誘發(fā)心絞痛與心肌堵塞第二節(jié)第二節(jié) 抗甲狀腺藥抗甲狀腺

9、藥一、硫脲類一、硫脲類 硫氧嘧啶類硫氧嘧啶類(thiouracils)(thiouracils) 甲硫氧嘧啶甲硫氧嘧啶 丙硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶 咪唑類咪唑類(imidazoles)(imidazoles) 甲巰咪唑他巴唑甲巰咪唑他巴唑 卡比馬唑甲亢平卡比馬唑甲亢平、抑制T3、T4合成與過氧化物酶結(jié)合，抑制其活性，結(jié)果：1抑制I 氧化I2或I+2抑制酪氨酸I化成MIT及DIT3抑制MIT及DIT偶聯(lián)成T3及T4對(duì)曾經(jīng)生成的T4無作用，療效需2 - 3week起效 、丙基硫氧嘧啶及甲巰咪唑抑制外周組織內(nèi)T4轉(zhuǎn)化為T3,(重癥甲亢，甲亢危象 T3活性是T4的4倍( (一一) )、藥理作用機(jī)制、藥理作用

10、機(jī)制硫脲類藥硫脲類藥 本身抗體的生成本身抗體的生成抑制本身抑制本身免疫反響免疫反響、抑制免疫、抑制免疫甲狀腺增生、甲狀腺增生、T3T3及及T4T4生成生成甲亢甲亢本身免疫異常本身免疫異常甲狀腺刺激性免疫甲狀腺刺激性免疫球蛋白球蛋白TSITSI生成生成TSITSI與甲狀腺細(xì)胞膜與甲狀腺細(xì)胞膜TSH RTSH R結(jié)合結(jié)合 4. 4.減弱由減弱由 受體介導(dǎo)的糖代謝活動(dòng)受體介導(dǎo)的糖代謝活動(dòng) 腎上腺素受體數(shù)目減少，腎上腺素受體數(shù)目減少，cAMPcAMP活性下降活性下降 ( (二二). ). 體內(nèi)過程體內(nèi)過程 口服易吸收，生物利用度口服易吸收，生物利用度 約為約為80% ； 血漿蛋白結(jié)合率約為血漿蛋白結(jié)合

11、率約為75%； t1/2: 硫氧嘧啶類為硫氧嘧啶類為2小時(shí)，甲硫咪唑?yàn)樾r(shí)，甲硫咪唑?yàn)?.7小時(shí)；小時(shí)； 主要在肝臟代謝，部分與葡糖醛酸結(jié)合而排泄；主要在肝臟代謝，部分與葡糖醛酸結(jié)合而排泄； 可經(jīng)過胎盤、進(jìn)入乳汁，妊娠和哺乳期應(yīng)留意?？山?jīng)過胎盤、進(jìn)入乳汁，妊娠和哺乳期應(yīng)留意。( (三三) )、臨床運(yùn)用、臨床運(yùn)用 甲亢內(nèi)科保守治療甲亢內(nèi)科保守治療 輕癥、不宜手術(shù)者、放射性碘治療及中、重輕癥、不宜手術(shù)者、放射性碘治療及中、重度病人等度病人等 開場(chǎng)大劑量，抑制甲狀腺素合成，開場(chǎng)大劑量，抑制甲狀腺素合成，1-31-3月后月后視病情減量視病情減量 甲狀腺術(shù)前預(yù)備甲狀腺術(shù)前預(yù)備, ,防止手術(shù)后甲狀腺危象防

12、止手術(shù)后甲狀腺危象 使甲狀腺功能控制正常，以便手術(shù)；使甲狀腺功能控制正常，以便手術(shù)； 使甲狀腺增生充血，術(shù)前使甲狀腺增生充血，術(shù)前2 2周加服碘劑周加服碘劑 甲狀腺危象的輔助治療合用碘劑甲狀腺危象的輔助治療合用碘劑 誘由于誘由于T3 T3 、T4T4大量釋放入血，導(dǎo)致高熱、大量釋放入血，導(dǎo)致高熱、心衰、肺水腫及水、電解質(zhì)紊亂心衰、肺水腫及水、電解質(zhì)紊亂( (四四).).不良反響不良反響 過敏反響過敏反響: :搔癢藥疹搔癢藥疹 消化道反響消化道反響 粒細(xì)胞缺乏癥粒細(xì)胞缺乏癥 嚴(yán)重不良反響嚴(yán)重不良反響( (監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)) ) 留意與甲亢本身留意與甲亢本身WBCWBC總數(shù)偏低相區(qū)總數(shù)偏低相區(qū)別別 甲狀腺

13、腫甲狀腺腫 , ,功能減退功能減退 長(zhǎng)期用藥后，甲長(zhǎng)期用藥后，甲狀腺代償增大狀腺代償增大二二. 碘和碘化物碘和碘化物(KI, NaI及復(fù)方碘溶液及復(fù)方碘溶液)藥理作用藥理作用 小劑量補(bǔ)碘，治療單純性甲狀腺腫小劑量補(bǔ)碘，治療單純性甲狀腺腫 大劑量大劑量 抑制抑制T3T3、T4T4釋放釋放 抑制甲狀腺蛋白水解酶抑制甲狀腺蛋白水解酶 影響過氧化物酶，抑制甲狀腺素的合成影響過氧化物酶，抑制甲狀腺素的合成(Wolff-Chaikoff (Wolff-Chaikoff 效應(yīng)效應(yīng)) ) 特點(diǎn)：特點(diǎn)：1 1、強(qiáng)、強(qiáng) 2 2、快：、快：1 12 2天起效，天起效，10101515天達(dá)最大效應(yīng)天達(dá)最大效應(yīng) 3 3

14、、不耐久：、不耐久：1515天，天， 甲狀腺攝甲狀腺攝I I才干才干逐漸失效逐漸失效 拮抗拮抗TSHTSH促進(jìn)腺體增生的作用，使腺體減少，血管增生減輕促進(jìn)腺體增生的作用，使腺體減少，血管增生減輕臨床運(yùn)用臨床運(yùn)用 大脖子病大脖子病 甲亢危象甲亢危象 合用硫脲類，危象消除即停藥合用硫脲類，危象消除即停藥 甲亢術(shù)前甲亢術(shù)前: :術(shù)前二周加用復(fù)方碘溶術(shù)前二周加用復(fù)方碘溶液液不良反響不良反響 急性反響急性反響, ,用藥幾小時(shí)內(nèi)發(fā)生用藥幾小時(shí)內(nèi)發(fā)生 過敏所致血管神經(jīng)性水腫、上呼吸過敏所致血管神經(jīng)性水腫、上呼吸道水腫及喉頭水腫道水腫及喉頭水腫 慢性碘中毒慢性碘中毒: :口腔及喉燒灼感、唾口腔及喉燒灼感、唾液分泌液分泌 、眼刺激病癥等、眼刺激病癥等 誘發(fā)甲狀腺功能紊亂誘發(fā)甲狀腺功能紊亂( (甲亢和甲減甲亢和甲減) ) 孕婦、哺乳婦忌用孕婦、哺乳婦忌用三三. . 放射性碘放射性碘 藥理作用機(jī)制藥理作用機(jī)制 輻射輻射 射線等損傷甲狀腺本質(zhì)射線等損傷甲狀腺本質(zhì) 臨床運(yùn)用臨床運(yùn)用 甲狀腺攝碘功能測(cè)定：甲狀腺攝碘功能測(cè)定： 射線射線 甲亢時(shí)攝碘率高，攝碘頂峰時(shí)間前甲亢時(shí)攝碘率高，攝碘頂峰時(shí)間前移移 甲減時(shí)攝碘率低，攝碘頂峰時(shí)間移甲減時(shí)攝碘率低，攝碘頂峰時(shí)間移后后 甲狀腺功能亢進(jìn)治療甲狀腺功能亢進(jìn)治療( (不宜手術(shù)不宜手術(shù), ,復(fù)發(fā)復(fù)發(fā), ,藥物無效或過敏者藥物無效或過敏者)