物料進出潔凈區(qū)驗證方案

1、物料進出潔凈區(qū)驗證方案2011 年 10 月歡迎下載2驗證方案的起草與審批驗證小組成員部門人員職責粉針劑車間李海龍負責驗證方案的組織與實施粉針劑車間黃仁春負責驗證方案的擬定、驗證報告的起草設(shè)備部霍育生負責驗證所需儀器、設(shè)備的正常運行qa部宋新利負責驗證過程中的監(jiān)控和取樣qc部張華負責驗證過程中環(huán)境和樣品的檢測萬案起早部門起草人日期方案審核審核簽名日期驗證委員會進行審閱會簽方案批準批準人批準日期方案實施日期 :1. 驗證概述. . 4歡迎下載32. 驗證目的. . 43. 風險評估. . 54. 驗證標準. . 75. 驗證范圍. . 76. 驗證周期. . 77. 驗證職責. . 78. 驗證

2、實施的前提條件. . 89驗證方案的起草與審批. 810驗證時間安排 . 811. 驗證 . 911.1 試驗及檢測項目. 911.2 試驗實施具體時間. 911.3 取樣方法的確定. 911.4 具體試驗方法. 911.5 可接受標準：. 1011.6 檢驗方法. 1111.7 驗證次數(shù). 1111.8 驗證實施. 1112. 偏差處理 . 1113 風險的接受與評審. 1114. 驗證結(jié)果評審和結(jié)論 . 1115. . 方 案 修 改 記錄. 1216. . 附件1341. 驗證概述1.1生產(chǎn)人員在運輸一種物料從一個區(qū)域到另一個區(qū)域時沒有采取適當?shù)念A防措施而將污染物帶到第二個區(qū)域，再或者是

3、浮游粒子通過設(shè)施傳到生產(chǎn)區(qū)域。故物料的傳遞方式應(yīng)經(jīng)過確認, 證明可以有效去除物料內(nèi)包裝表面的微生物或顆粒。傳遞的方式不應(yīng)對物料本身產(chǎn)生不良影響。物料出入時，應(yīng)用正壓氣流控制保護并監(jiān)測壓差。1.2粉針劑車間物料進出潔凈區(qū)的相關(guān)設(shè)施和文件情況：粉針劑車間一般區(qū)和4個傳遞窗，c級和a/b級之間有2個傳遞窗，名稱及用途如下表1。潔凈級別傳遞 窗名稱低級別傳涕室名稱高級 別傳 涕室名稱用途傳遞處理般區(qū)和c 級區(qū)之間物料 傳遞 窗傳遞 間（二）物料 暫存 間傳入原料、鋁塑 蓋、工器 具等。先開啟風機，把物品或器具清潔后放進傳遞窗，關(guān)好門，開啟紫外燈，消毒時間到后關(guān)閉紫外燈，開門取出物品或器具，關(guān)好門并關(guān)閉

4、風機。瓶塞 傳遞 窗瓶塞 暫存 間瓶塞 清洗 火菌間傳入瓶、膠塞等管制玻璃瓶在瓶塞暫存間脫去外包裝后理瓶，去掉內(nèi)包裝，裝在不銹鋼托盤內(nèi)，洗瓶崗位人員先開啟瓶塞傳遞窗風機，打開傳遞窗門，把不銹鋼托盤放入傳遞窗內(nèi)，關(guān)門；理瓶人員把裝有瓶子的托盤放入傳遞窗內(nèi)，把瓶子推入空托盤內(nèi)，關(guān)門；洗瓶崗位人員把裝有瓶子的托盤取出，再把空托盤放入傳遞窗內(nèi)，關(guān)門。按此操作把瓶子傳入瓶塞清洗間，在傳遞過程中傳遞窗兩扇門不得冋時打開。其它物品應(yīng)用消毒劑擦拭，冋時開啟層流罩和紫外燈照射30分鐘。傳出 傳遞 窗傳遞間（一）傳遞間（三）用于傳出物品、廢棄物等在傳遞過程中傳遞窗兩扇門不得同時打開。中間 產(chǎn)品 傳遞窗燈檢 間燈檢

5、刖 暫存間只傳出中間產(chǎn)品先開啟傳遞窗的層流風機，一般區(qū)操作員打開一般區(qū)門，放入2個一般區(qū)專用盤于傳遞窗中，關(guān)閉一般區(qū)門后，c級區(qū)操作人員打開c級區(qū)門，用c級區(qū)專用盤與一般區(qū)專用盤對接好，將軋蓋后中間產(chǎn)品推入一般區(qū)專用盤中，附上對應(yīng)的中間產(chǎn)品狀態(tài)標識牌，關(guān)好c級區(qū)門。一般區(qū)操作員打開一般區(qū)門，將中間產(chǎn)品搬出傳遞窗。按照上述方法繼續(xù)傳遞軋蓋后中間產(chǎn)品；傳遞過程中傳遞窗的層流風機一直開啟。c級和a級之間原料 傳遞 窗原料 搽消 間分裝 間傳入原料、監(jiān)測 儀器等在原料擦消間，操作人員戴無菌手套，用經(jīng)除菌過濾的消毒液仔細將包裝外表面擦試二遍（擦試一次更換抹布），開啟傳遞窗的層流風機，將物料物品置于原料傳

6、遞窗內(nèi)，關(guān)好門，開啟紫外燈照射30分鐘后關(guān)閉，從a級區(qū)開門取出，關(guān)好門并關(guān)閉風機。傳入分裝間，再用經(jīng)除菌過濾的消毒液仔細擦試一遍。傳出 傳遞 窗傳遞 間（四）傳遞 間（五）傳出容器具、監(jiān)測用品等在傳遞過程中傳遞窗兩扇門不得同時打開。2. 驗證目的2.1物料傳入時，先對物料內(nèi)包裝外表面進行消毒，然后通過傳遞窗照射處理傳入，并通過物料表面微生物的檢測及環(huán)境的監(jiān)測，確認傳入操作不會影響潔凈區(qū)的潔凈環(huán)境。歡迎下載c級區(qū)之間有歡迎下載52.2為了不因低硼硅管制注射劑瓶傳遞處理方式的變更而在執(zhí)行中產(chǎn)生顯著的偏差，根據(jù)gmp勺要求，應(yīng)對變更后注射劑瓶的傳遞進行驗證，確保變更的可行性。考察注射劑瓶傳遞處理方式

7、變更后，是否能符合潔凈區(qū)監(jiān)測管理規(guī)程（sop-0101-zl-028/01 ）中對物品表面菌和環(huán)境的要求。表2.低硼硅管制注射劑瓶傳遞處理方式變更情況變更前文件變更后文件文件名稱理瓶崗位標準操作規(guī)程一般區(qū)物料傳遞崗位標準操作規(guī)程文件編號sop-0203-p-003/00sop-0203-ps-001/01變更主要內(nèi)容在一般區(qū)去除內(nèi)包裝（塑料紙）后將瓶整齊放置不銹鋼盤中，將裝滿瓶的不銹鋼盤放入傳遞窗，開啟傳遞窗風機，經(jīng)紫外燈照射30分鐘 后，由瓶塞清洗間操作人員 將其搬進瓶塞清洗滅菌間。管制玻璃瓶在瓶塞暫存間脫去外包裝后理瓶，去掉內(nèi)包裝，裝在不銹鋼托盤內(nèi)，洗瓶岡位人員先開啟瓶塞傳遞窗風機，打開傳

8、遞窗門，把不銹鋼托盤放入傳遞窗內(nèi)，關(guān)門；理瓶人員把裝有瓶子的托盤放入傳遞窗內(nèi)，把瓶子推入空托盤內(nèi)，關(guān)門；洗瓶崗位人員把裝有瓶子的托盤取出，再把空托盤放入傳遞窗內(nèi)，關(guān)門。按此操作把瓶子傳入瓶塞清洗間，在傳遞過程中傳遞窗兩扇門不得同時打開。變更編號（變更控制表）變更編號：cc-0203-0012.3物料從傳遞窗傳出時，我們通過對環(huán)境的監(jiān)測，來確認在傳出操作過程中和結(jié)束后氣流仍能得到控制，不會對潔凈室造成影響。3. 風險評估按照質(zhì)量風險管理規(guī)程，并從物品進入潔凈區(qū)的綜合因素出發(fā)，發(fā)現(xiàn)直接或間接影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素來確定風險識別。3.1經(jīng)驗證小組人員共同對物料進出潔凈區(qū)程序驗證進行風險評估，對存在的質(zhì)量

9、風險提出了預防和糾正措施建議，具體見下表（表3）: 風險因素風險影響現(xiàn)有 控制措施可能性嚴重性檢測性風險優(yōu)先數(shù)風險級別建議采取措施歡迎下載6程序的制定程序制定（或變更）不合理，不能有效外清處理，或易破壞氣流。物品未按程序進入潔凈區(qū)會增加對潔凈區(qū)的污 染。物料、容器、工具進出潔凈區(qū)標準操作規(guī)程、一般區(qū)物料傳遞岡位標準操作規(guī)程、原輔料稱量崗位標準操作規(guī)程、中間產(chǎn)品傳遞崗位標準操作規(guī)程等文件已建立。54240高對物料傳遞程序進行驗證。證明傳遞方式的有效性。 人員 操作人員培訓不到位、操作不規(guī)范、每次執(zhí)行無等效性。物品進入潔凈區(qū)會增加對潔凈區(qū)的污染。已對人員進行物料、容器、工具進出潔凈區(qū)管理規(guī)程和相關(guān)

10、傳遞sop勺培訓，已考核。53230中對人員培訓進行確認消毒劑的使用消毒劑的配制和使用不規(guī)范、消毒不徹底。物品進入潔凈區(qū)會增加對潔凈區(qū)的污染。已對人員進行清潔劑和消毒劑管理規(guī)程培訓，已考核，已對各種消毒劑的消毒效果進行了驗證，確認目前的配制方法、濃度、有效期均是有效的，具體見驗證文件。53230中對人員培訓進行確認，對消毒劑的消毒效果的驗證情況進行確認。檢測數(shù)據(jù)的可靠性檢測產(chǎn)生00s檢測數(shù)據(jù)不能作出正確評價。儀器已定期檢定、維護；人員已培訓。23424中對儀器定期檢定情況進行確認，對人員培訓進行確認。評估人：根據(jù)風險評估，我們擬定了如下驗證內(nèi)容。3.2經(jīng)分析，對上一步判斷的關(guān)鍵性風險和非關(guān)鍵性

11、風險采取的初步風險控制措施和驗證如下：321物料、容器、工具進出潔凈區(qū)標準操作規(guī)程、一般區(qū)物料傳遞崗位標準操作規(guī)程、原輔料稱量崗位標準操作規(guī)程、中間產(chǎn)品傳遞崗位標準操作規(guī)程、清潔劑和消毒劑管理規(guī)程制定情況、對進入車間所有人員的培訓情況、計量器具校驗情況、相關(guān)的設(shè)備儀器驗證情況，相關(guān)試驗用儀器、培養(yǎng)基、試液的準備情況，對上述情況進行檢查確認。3.2.2物料、容器、工具進出潔凈區(qū)標準操作規(guī)程、一般區(qū)物料傳遞崗位標準操作規(guī)程、原輔料稱量崗位標準操作規(guī)程、中間產(chǎn)品傳遞崗位標準操作規(guī)程的驗證按本驗證方案進行，并驗證3次。3.3因擬將生產(chǎn)注射用頭孢米諾鈉，故進入潔凈區(qū)的物料品種有如下（見下表4）: 序號物

12、料名稱數(shù)量1低硼硅玻璃管制注射劑瓶約30000瓶2注射用無菌粉末用約30000個鹵化丁基橡膠塞歡迎下載73抗生素瓶用鋁塑組合蓋約30000個4頭孢米諾鈉約40kg5環(huán)境監(jiān)測平皿（用不銹鋼桶盛裝）約1桶6浮游菌檢測儀1臺本驗證選用數(shù)量較大的生產(chǎn)用原輔料包材進行外清試驗。并選擇傳遞時間長，傳遞數(shù)量多的存在風險大的物料傳遞窗、瓶塞傳遞窗、原料傳遞窗、中間產(chǎn)品傳遞窗作為驗證涉及的設(shè)施。3.4本驗證實施之前對檢驗方法進行驗證，滿足檢驗要求。3.5本驗證共進行3次，每次驗證的所有驗證項目均需符合可接受標準的要求。4. 驗證標準4.1藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）4.2中國藥典2010版4.3藥品生

13、產(chǎn)驗證指南2003年版5. 驗證范圍本方案適用于物料、容器、工具進出潔凈區(qū)標準操作規(guī)程、一般區(qū)物料傳遞崗位標準操作規(guī)程、原輔料稱量崗位標準操作規(guī)程、中間產(chǎn)品傳遞崗位標準操作規(guī)程的評價。6. 驗證周期出現(xiàn)下列情況須對物料進入c級、a/b級潔凈區(qū)程序進行再驗證：6.1外清方法、傳遞程序發(fā)生了改變。6.2消毒劑發(fā)生了變化。6.3按照確認與驗證管理規(guī)程進行再驗證。6.4傳遞窗主機更換或者消毒劑更換時需進行再驗證。7. 驗證職責7.1 驗證委員會7.1.1 負責驗證文件格式、內(nèi)容的審核；7.1.2 負責對驗證中出現(xiàn)的偏差和驗證結(jié)果進行分析討論，并作出評價，決定再驗證周期; 7.1.3 組織協(xié)調(diào)驗證活動，

14、確保驗證進度；7.1.4 審批驗證報告。7.1.5 驗證委員會主任負責驗證證書的簽字批準。歡迎下載87.2 驗證小組7.2.1 參與擬訂驗證方案。7.2.2負責驗證方案的實施。7.2.3 負責收集各項驗證、試驗記錄，并對試驗結(jié)果進行分析后，起草驗證報告，報驗證委員會。7.3 設(shè)備部7.3.1負責組織試驗所需儀器、設(shè)備的驗證。7.3.2負責儀器、儀表、量具等的校正。7.4 質(zhì)量管理部7.4.1負責驗證所需的標準品、樣品、試劑、試液等的準備。7.4.2負責取樣及對樣品的檢驗。7.4.3負責驗證證書發(fā)放，驗證的文檔管理。7.5 粉針劑車間7.5.1參與本驗證過程的生產(chǎn)人員都必須依照本方案進行生產(chǎn)操作

15、。7.5.2負責根據(jù)驗證試驗結(jié)果，修改物料進入c級、a/b級潔凈區(qū)程序。8. 驗證實施的前提條件8.1驗證中使用的文件是最新版本并已生效。見附件18.2參與驗證實施人員都已接受相應(yīng)的崗位培訓和本方案的培訓。見附件28.3粉針車間潔凈空調(diào)凈化系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)、公用系統(tǒng)及粉針車間相關(guān)設(shè)備已通過校驗或驗證，已具備工作能力。見附件39 ?驗證方案的起草與審批本次驗證方案由驗證小組起草，驗證委員會進行審閱會簽，質(zhì)量副總進行批準。10?驗證時間安排擬將生產(chǎn)注射用頭孢米諾鈉3批（ _ 批、_ 批、 _ 批），此次驗證與生產(chǎn)同步。驗證取樣時間如下表5: id任務(wù)名稱品種規(guī)格批號分裝時間取樣時間n

16、1第一次驗證注射用頭孢米諾鈉年 月曰年 月曰歡迎下載9n2第二次驗證注射用頭孢米諾鈉年 月曰年 月曰10n3第三次驗證注射用頭孢米諾鈉年 月曰年 月曰11. 驗證11.1試驗及檢測項目（表6）: 使用的傳遞窗名稱序 號試驗項目操作規(guī)程檢測項目物料 傳遞窗1由一般區(qū)傳入原料、鋁塑蓋、工器具等至c級區(qū)一般區(qū)物料傳遞崗位標準操作規(guī)程傳入后檢測物品表面微生物。傳遞完畢后檢測物料暫存間房間浮游菌和表面微生物。瓶塞 傳遞窗2由一般區(qū)傳入瓶、膠塞等至c級區(qū)一般區(qū)物料傳遞崗位標準操作規(guī)程傳入后檢測物品表面微生物。檢測瓶塞清洗火菌間房間浮游菌和表面微生物。中間產(chǎn)品傳遞窗3由c級區(qū)傳出中間產(chǎn)品至一般區(qū)中間產(chǎn)品傳遞

17、崗位標準操作規(guī)程傳遞完畢后檢測浮游菌和表面微生物。原料 傳遞窗4由c級區(qū)傳入原料及其他至a/b級區(qū)原輔料稱量崗位標準操作規(guī)程傳入后檢測物品表面微生物。傳遞完畢后檢測分裝間浮游菌和表面微生物。11.2試驗實施具體時間（表7）: 試驗頻次物料傳遞窗傳入操作（一般區(qū)t c級）瓶塞傳遞窗傳入操作（一般區(qū)tc級）原料傳遞窗傳入操作（c 級t a/b 級）中間產(chǎn)品傳遞窗傳出操作（c級t 一般區(qū)）本次傳遞的物品主要為：鋁塑蓋傳遞物品主要為：低硼硅管制注射劑瓶和丁基膠塞傳遞物品主要為：原料桶傳遞物品主要為：中間產(chǎn)品1年 月日年月日年 月日年月日2年 月日年月日年 月日年月日3年 月日年月日年 月日年月日11.

18、3取樣方法的確定：接觸碟法取樣11.4具體試驗方法11.4.1執(zhí)行清潔劑和消毒劑管理規(guī)程（sop-02-sc-029/01），配制8000ml左右的75比醇溶液。進入a/b級區(qū)的75%乙醇溶液采用除菌過濾后使用。11.4.2物料傳遞窗傳入操作的試驗方法11.4.2.1傳遞時對物料外清操作的外觀效果檢查確認試驗方法：按照一般區(qū)物料傳遞崗位標準操作規(guī)程（sop-0203-ps-001/01 ）內(nèi)容進行確認（見附件5）?？山邮軜藴剩和馇宄绦驕蚀_，步驟完整，完全符合外清程序。11.4.2.2 按照一般區(qū)物料傳遞崗位標準操作規(guī)程（s0p-0203-ps-001/01 ）中規(guī)定的方法處理物11歡迎下載歡迎

19、下載12料后，在物料暫存間對剛傳入潔凈區(qū)的物料用接觸碟取樣，進行表面微生物檢測（每次取4件，每件取底部和側(cè)面各1個點），（檢測結(jié)果見附件8 ）。1142.3在物料進入潔凈區(qū)前，監(jiān)測房間的浮游菌和表面微生物（鄰近墻面2個點和傳遞窗把手1個點）。在物料傳入潔凈區(qū)，并在物料暫存間內(nèi)放置時，再次監(jiān)測房間的浮游菌和表面微生物（鄰近墻面2個點和傳遞窗把手1個點）。具體操作見潔凈區(qū)監(jiān)控管理規(guī)程（sop-0101-zl-028/01 ），浮游菌測試標準操作規(guī)程（sop-0102-t-005/01）（檢測結(jié)果見附件6、附件7 ）。11.4.3瓶塞傳遞窗傳入操作的試驗方法方法同11.4.2.1?11.4.2.3，

20、按照一般區(qū)物料傳遞崗位標準操作規(guī)程（sop-0203-ps-001/01 ） 中傳遞的方式傳遞物料后，對瓶塞清洗滅菌間使用的不銹鋼托盤進行表面微生物檢測（每次取4個，每個取盤底正反兩面各1個點），并監(jiān)測瓶塞清洗滅菌間的浮游菌和表面微生物（鄰近墻面2個點和傳遞窗把手1個點）。由于傳遞頻繁，我們分別在傳遞開始時、傳遞中（約1/2量時）、傳遞完畢后，分三次對傳入的物料進行表面微生物檢測（每次取4件，每件取底部和側(cè)面各1個點），并在傳遞之前、傳遞中、傳遞完畢后監(jiān)測瓶塞清洗滅菌間的浮游菌和表面微生物（鄰近墻面2個點和傳遞窗把手1個點）。（檢測結(jié)果見附件8、附件6、附件7）11.4.3原料傳遞窗傳入操作的

21、試驗方法方法同11.4.2.1?11.4.2.3 ，按照原輔料稱量崗位標準操作規(guī)程中傳遞的方式傳遞物料后，對傳入分裝間的原料桶進行表面微生物檢測（取4件，每件取底部和側(cè)面各1個點），并監(jiān)測傳入前后分裝間的浮游菌和表面微生物（鄰近墻面2個點和傳遞窗把手1個點）。（檢測結(jié)果見附件8、 附件6、附件7）11.4.4中間產(chǎn)品傳遞窗傳出操作的試驗方法按照中間產(chǎn)品傳遞崗位標準操作規(guī)程（sop-0203-ps-009/01 ）中規(guī)定的方法傳遞中間產(chǎn)品，因為此次為正常批量的生產(chǎn)，傳遞中間產(chǎn)品的數(shù)量及頻次較多，風險較大，我們將整個傳遞過程分為三次監(jiān)測，分別在傳遞開始前、傳遞中（約1/2量時）、傳遞完畢后，監(jiān)測燈

22、檢暫存間的浮游菌和表面微生物（鄰近墻面2個點和傳遞窗把手1個點）, （檢測結(jié)果見附件6、附件7）。11.5可接受標準：潔凈區(qū)微生物監(jiān)控的靜態(tài)標準（表8）級別浮游菌（90mm ）表面微生物cfu/m 3接觸（55mm cfu / 碟歡迎下載13a級11c級 100 25潔凈區(qū)微生物監(jiān)控的動態(tài)標準( 表9) 級別浮游菌(90mm)表面微生物cfu/m 3接觸(55mm cfu / 碟a級11c級w 100w 2511.6檢驗方法11.6.1表面微生物限度檢測采用接觸碟法進行物料表面微生物限度檢測，操作見潔凈區(qū)監(jiān)控管理規(guī)程(sop-0101-zl-028/01)，表面微生物檢查標準操作規(guī)程(sop-0102-t-047/00 )。11.6.2環(huán)境監(jiān)測監(jiān)測環(huán)境中的浮游菌和表面微生物(鄰近墻面2個點和傳遞窗把手1個點) ，操作見潔凈區(qū)監(jiān)測管理規(guī)程 (sop-0101-zl-028/01 )，浮游菌測試標準操作規(guī)程(sop-0102-t-005/01 ) 、表面微生物檢查標準操作規(guī)程(sop-o1o2-t-o47/oo ) 。11