抗心律失常藥物的近代認(rèn)識

1、抗心律失常藥物的近代認(rèn)識 關(guān)鍵詞 心律失常藥心律失常的臨床表現(xiàn)差異很大，有的心律失常無臨床意義，有的則影響健康并危及生命。因而要先考慮此心律失常是否需要藥物治療，如需治療，以選用何種藥物為最佳選擇。要熟知所選藥物的藥代動力學(xué)、藥效學(xué)及其對心臟電生理的影響。幾乎所有抗心律失常藥物，都不同程度地抑制心臟的自律性、傳導(dǎo)性以及心臟的收縮功能，也幾乎所有的抗心律失常藥物都有致心律失常的副作用。到目前為止，這類藥物對心肌病變，對有更嚴(yán)重的心臟病理狀態(tài)的影響還沒有足夠的臨床資料，當(dāng)心臟功能障礙、心肌缺血、生理生化代謝紊亂時，抗心律失常藥物對其的影響，要有足夠的重視和認(rèn)識。通過實踐，逐步形成醫(yī)生自己的用藥經(jīng)驗

2、，不同病例以不同的方案處理，即貫徹用藥的個體化原則。 抗心律失常藥物的分類 目前，最廣泛應(yīng)用的抗心律失常藥物分類，是VaughnWilliams分類法。類藥阻滯細(xì)胞鈉通道，抑制心房、心室及浦肯野纖維快反應(yīng)組織的傳導(dǎo)速度。類藥進(jìn)一步可分為 3 類，a鈉通道阻滯中等速度，復(fù)極時限延長，如奎尼丁、普魯卡因胺、雙丙吡胺，b 鈉通道阻滯快速，如利多卡因、美西律，c鈉通道阻滯速度緩慢，如氟卡因、普羅帕酮。類藥是 - 受體阻滯劑，類藥延長心臟復(fù)極過程， 在動作電位 2、3 位相阻滯鉀通道， 從而延長心肌組織的不應(yīng)期，如胺碘酮、索他洛爾，類藥阻滯鈣通道，抑制竇房結(jié)、房室結(jié)的慢反應(yīng)組織，如維拉帕米、地爾硫卓。上

3、述分類有不少不足之處，如并未考慮自主神經(jīng)系統(tǒng)的影響，未將對心律失常有影響的地高辛、腺苷等納入在內(nèi)。而且，一些藥物并非只屬于某一分類，如索他洛爾，既有類 -受體阻滯作用，又有延長動作電位的類藥作用，而胺碘酮屬類藥， 但同樣也有、 、類藥的作用。此外，單個藥本身作用也不相同，右旋索他洛爾其 - 受體阻滯作用很弱，而左旋藥的、類作用都很明顯。又如a 類普魯卡因胺，進(jìn)入體內(nèi)通過肝臟代謝成 N 乙酰普魯卡因胺 （NAPA），具有明顯的類藥作用， 而與原藥的電生理作用顯著不同。近年來提出了新的分類方法，Siciliangambit 分類法，使藥物分類與臨床的病理生理征象結(jié)合起來，但目前尚無資料認(rèn)為此分類法

4、有特殊優(yōu)越性，尚需在實際應(yīng)用中印證。 抗心律失常臨床試驗結(jié)果的啟示以往對抗心律失常類藥的臨床試驗，其結(jié)果均不理想。如IMPACT、 CAST-1、CAST-2 等。 IMPACT應(yīng)用美西律觀察心肌梗塞后病人630 例，觀察12 個月，病死率7.6%，比安慰劑組的 %要高。 CAST-1觀察英卡因、氟卡因?qū)?000 多例梗塞后病人6個 / 小時的室早， 15 個無癥狀的室速，左室EF40%，觀察 16 個月后被迫停止，因為用藥后其心律失常致死或心性停搏的病死率較安慰劑組高出3 倍。其他心臟病的病死率也高。之后CAST-2又對莫雷西嗪進(jìn)行觀察，病例數(shù)1325 例，早期病死率（ 14 天內(nèi)）用藥組病

5、死率17%，安慰劑組 3%，長期觀察組也未見能降低病死率。CAST試驗的結(jié)果給人以很大啟示，用藥組病死率高的原因，可能是藥物在急性缺血（或其他病理狀態(tài)下）時增加折返而導(dǎo)致心律失常而致死。類藥對以往有梗塞史的缺血性心臟病者并不適用，而且，單純抑制室性異位搏動也不一定能降低猝死的發(fā)生率。自 1985 年開始至 1991 年結(jié)束的 ESVEM試驗，原先是要比較有創(chuàng)電生理檢查與動態(tài)心電圖監(jiān)測加運動試驗，后者能更好預(yù)測藥物的療效，預(yù)測病人的預(yù)后，結(jié)果認(rèn)為兩者都有很大價值，但意外發(fā)現(xiàn)，試驗的七種藥物中電生理檢查認(rèn)為，類藥有效之后繼續(xù)服用，一年后只有 5%的病人沒有復(fù)發(fā)心律失常或死亡，而無創(chuàng)檢查服用索他洛爾

6、，于一年后有 33%能繼續(xù)服用此藥而未發(fā)生心律失常再發(fā)及其他嚴(yán)重事件。于是，不少學(xué)者提出應(yīng)放棄應(yīng)用抑制鈉快速通道的藥物，并建議改用延長動作電位增加不應(yīng)期的鉀通道抑制劑。CAMIAT（加拿大） EMIAT（歐洲）研究雖未證明胺碘酮能降低梗塞后室早或心功能不全的病死率，但分層分析后發(fā)現(xiàn)與心律失常有關(guān)的病死率在 CAMIAT降低 38%， EMIAT降低 35%?？偨Y(jié) 13 個共 6500 個病例的臨床試驗，胺碘酮降低病死率 13%，降低猝死及與心律失常有關(guān)的病死率 29%。胺碘酮除抑制鉀通道外，還顯示有抑制鈉通道、鈣拮抗以及降低交感神經(jīng)對心臟的作用。而且，還有對肺、肝及甲狀腺的副作用，應(yīng)用時不可不

7、慎。還有常用的類藥旋太可（索他洛爾） ，市售為左、右旋施太可，兼有 - 受體阻滯作用，而右旋 (d) 施太可可快速抑制晚期鉀電流，其 - 受體阻滯作用較弱，認(rèn)為可應(yīng)用于左室功能不全者，但最近發(fā)表的 SWORD試驗，口服 d- 施太可治療有高危因素的梗塞后病人，結(jié)果在入選 3 121 例后被迫停止，服用施太可病死率為 % ，而安慰劑只有 %。近年來，（ JACC1997）報告施太可治療室速及室顫的臨床試驗共6例，觀察(34 ±18) 個月，起始劑量80mg，每天二次，并逐漸加量達(dá)每天480mg，平均用量每天 (465 ±90)mg，抑制室速為%，另為 %不易誘發(fā)室速，有28

8、例（ %）因副作用而停藥， 10 例（ %）有致心律失常。扭轉(zhuǎn)型室速 7 例（ %）。1 年后有89%不再發(fā)作室速， 3 年后為 77%， 1 年成活率 94%，3 年成活率 86%，認(rèn)為口服 d- 施太可對室性心動過速安全而有效。 我國有 2 組應(yīng)用 d- 施太可治療室性早搏的報道，認(rèn)為安全而有效，每日劑量通常為160mg，加量也未超過240mg 320mg。一組全國性協(xié)作組以 d- 施太可治療陣發(fā)性房顫212 例，用量從每天80mg開始，為常用劑量的一半，能于 1 周內(nèi)有效控制其發(fā)作達(dá) %，無效病例加量后可增加其療效，觀察期3 周 14 周與心臟有關(guān)的副作用為%，無一例發(fā)生扭轉(zhuǎn)型室速。 認(rèn)

9、為減少劑量仍然有效，且安全性較國外報道顯著提高。 抗心律失常藥物的選擇 一、選擇抗心律失常藥物應(yīng)先考慮的三個方面：(1) 是否需要用藥，即藥物臨床應(yīng)用的適應(yīng)癥； (2) 選用何種藥物其危險 / 效益比最??； (3) 首選藥物還是非藥物治療。藥物臨床應(yīng)用的適應(yīng)癥： (1) 有明顯臨床癥狀的各種心律失常需要藥物治療，如心悸、活動后心律失常增加，伴有心絞痛、氣短、呼吸困難的心律失常，出現(xiàn)頭暈、頭痛或暫時性意識喪失， 一時性黑朦，伴突然出現(xiàn)栓塞癥象的心律失常等。(2) 有明顯癥狀的心律失常通常見于器質(zhì)性心臟病，但少數(shù)也可見于所謂“正常心臟”，無器質(zhì)性心臟病的“正常心臟”，其定義不但是現(xiàn)在各項心臟檢查結(jié)

10、果均屬正常，而且在長期觀察中未見心臟的異?，F(xiàn)象，因而其預(yù)后良好，判斷是否是正常心臟需經(jīng)嚴(yán)格的各項檢查， 例如有：(1) 必須進(jìn)行的檢查項目： 12 導(dǎo)體表心電圖、24小時動態(tài)心電圖、正側(cè)位胸部 X 線片檢查、超聲心動圖、運動試驗（最好活動平板），必要的生化及血液檢查。(2) 盡可能做的檢查項目：心臟電生理檢查，左右心室造影，核磁共振心臟檢查， 核素心室造影， 冠狀動脈造影， 平均信號心電圖，心率變異性分析， 必要的血內(nèi)中毒物質(zhì)測定。(3) 要考慮做的檢查項目： 心臟活體檢查（心內(nèi)膜心?。?。上述檢查有時還需要定期例如半年至一年間的復(fù)查，因為不典型的早期擴(kuò)張型心肌病，逐漸發(fā)展的伴心律失常的右室發(fā)育

11、不全，以及缺血性心臟病，肥厚型心肌病，都有早期誤診為“正常心臟”的可能。 長 QT間期綜合征、Brugada 綜合征、束支阻滯型室速、反復(fù)性發(fā)作性心動過速不在發(fā)作期，均可能漏診而誤為“正常心臟”，但只要定期復(fù)查嚴(yán)密觀察，都可以在認(rèn)真隨診中發(fā)現(xiàn)而獲確診。選用何種藥物可以獲得最大效益：目前多數(shù)用藥是根據(jù)醫(yī)生的自我經(jīng)驗以及從臨床試驗的結(jié)果中所獲的信息中判斷。自從CAST-1及 CAST-2的臨床試驗發(fā)表以后，對藥應(yīng)用于器質(zhì)性心臟病尤其是心梗后的室性心律失常有了一致認(rèn)識，即其效益雖可減少室性心律失常的發(fā)生，但其危險是增加了病死率，因而基本上放棄了類藥中如英卡因、氟卡因?qū)?yán)重心臟病人室性心律失常的應(yīng)用，

12、而對莫雷西嗪、美西律、丙吡胺、普羅帕酮等也都只應(yīng)用于無嚴(yán)重器質(zhì)性心臟病的病人，對器質(zhì)性心臟病如需應(yīng)用，要特別慎重，盡量采用短期少量用藥，并進(jìn)行嚴(yán)密及時的心臟監(jiān)護(hù)，注意捕捉例如 QT間期的延長，新近出現(xiàn)的心律失常尤其是室性早搏及室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯以及注意防止和糾正低鉀血癥， 及時處理心肌缺血，控制合并的嚴(yán)重高血壓等，以避免發(fā)生嚴(yán)重副作用，已知，類藥物增加病死率主要由于致心律失常，如 QT 間期秒， QRS間期原有的 150%，是進(jìn)行停藥的指征，如 QT間期 =，QNJ=120 %，都應(yīng)減量或停用。首選藥物治療還是非藥物治療：心律失常如伴有明顯癥狀，通?？上扔盟幬镏委煟谙铝星闆r下首選非藥物治療，或在

13、應(yīng)用藥物無效時采用非藥物治療。(1)伴有急性血液動力學(xué)障礙如低血壓、休克、急性心力衰竭，不論心室律是室性、室上性或旁路折返， 均應(yīng)首選電擊復(fù)律。 (2) 伴有快速心室率， 藥物控制無效的房顫、房撲，如無近期動脈栓塞史，血鉀不低，無洋地黃過量者，伴有心力衰竭者即刻電擊復(fù)律，病情較穩(wěn)定者可擇期進(jìn)行電擊復(fù)律。 (3) 反復(fù)發(fā)作的惡性室性心律失常，伴有休克或室顫，電擊復(fù)律后選用ICD 起搏器。 常見心律失常的藥物治療一、室性心律失常的藥物治療( 一) 室性早搏或非持續(xù)性室速：心肌梗塞后有頻發(fā)室早或短陣室速，可應(yīng)用 - 受體阻滯劑，如伴有心功能低下，EF35%，則用胺碘酮，對胺碘酮不能耐受者如甲狀腺病變

14、，可選用索他洛爾。無器質(zhì)性心臟病的室早，如有明顯癥狀，可選用美西律、莫雷西嗪、普羅帕酮等，如室早頑固且頻發(fā)，可考慮選用胺碘酮或索他洛爾。( 二) 惡性室性心律失常：首選ICD，如無條件則可選用胺碘酮或索他洛爾。胺碘酮可用快速負(fù)荷量法， 口服mg，每 2 小時一次，共用 56 次，總量每天 11.2mg，如連用三天仍無效應(yīng)停用，但通常于第一天足量應(yīng)用后見效，第二天改用mg，每天二次， 1 周后改為每天mg。上述用藥是在病情雖重、但意識清楚、臨床估計數(shù)小時內(nèi)可口服用藥者使用。如血壓測不清，意識障礙者應(yīng)首選電擊復(fù)律，之后再選用胺碘酮mg，每天三次， 3 天 4 天后改為，每天二次。亦可選用索他洛爾，

15、宜逐漸加量且每天劑量不宜超過320mg，此藥即使小劑量也可誘致心律失常，因而不宜用于有明顯血液動力學(xué)變化、需要快速足量用藥的患者。( 三) 無器質(zhì)性心臟病的室速：如右束支阻滯型，電軸偏下（來自左室流出道），右束支阻滯型，電軸右偏（來自右室流出道，、R型，呈雙向或小r波）的持續(xù)性室速，盡管射頻消融術(shù)有很好療效，但這些病人預(yù)后良好，根據(jù)病人的意愿，通常也都采用抗心律失常藥物治療，在療效不佳或反復(fù)發(fā)作時才考慮介入性治療。目前尚無此類病人應(yīng)用類藥物增加病死率的報道，但仍應(yīng)避免使用英卡因、氟卡因等風(fēng)險較大的藥物，其他類及類藥物都可選用。( 四) 持續(xù)性左室型室速（束支型或維拉帕米敏感型）：室速時 QRS

16、波相對較窄(<150ms)，呈右束支阻滯型，電軸左偏多見，而電軸右偏則少見，恢復(fù)竇性心律后下壁導(dǎo)聯(lián)有復(fù)極異常所出現(xiàn)的ST-T 波變化，發(fā)作時靜注維拉帕米有效。( 五) 反復(fù)發(fā)作性單相性室速：其起源可能在右室流出道，但常于休息時發(fā)作而不像右室流出道性室速于運動時誘發(fā)，此類室速通常非持續(xù)性，發(fā)作前常有交感神經(jīng)張力增高征象。其發(fā)病機(jī)制與右室流出道性室速相同，都由環(huán)磷腺苷介導(dǎo)的觸發(fā)性機(jī)制所誘發(fā)，都見于無器質(zhì)性心臟病，用藥原則同(3) 。二、室上性心律失常的藥物治療( 一) 心房顫動：控制心室率：恢復(fù)竇性心律并減少復(fù)發(fā)，預(yù)防血栓栓塞并發(fā)癥是治療心房顫動的三大原則，不同類型的房顫，有不同的處理方法。

17、1. 陣發(fā)性房顫：發(fā)作期可用減慢心室率的藥物如西地蘭靜注，但起效慢，適用于有器質(zhì)性心臟病及有心力衰竭征象的病人，靜注地爾硫卓起效快，心功能影響較?。混o注適用于心臟不大的陣發(fā)性房顫，包括孤立性或特發(fā)性房顫，但不適用已有心臟擴(kuò)大的病人，其抑制心肌收縮力，突然降壓等可造成病情加重。發(fā)作間歇期，應(yīng)選用減少房顫復(fù)發(fā)的抗心律失常藥物如a、c和類藥，目前認(rèn)為奎尼丁雖可減少房顫的復(fù)發(fā)，但可增加死亡風(fēng)險，臨床上較少使用。心臟病人的陣發(fā)性房顫如心肌梗塞后的房顫應(yīng)首選胺碘酮或索他洛爾，不使用c類藥物；心力衰竭時也選用胺碘酮。陣發(fā)性房顫如為特發(fā)性，通常與自主神經(jīng)障礙有關(guān)，與交感神經(jīng)有關(guān)的房顫發(fā)作常在白天，在精神緊張和

18、興奮時誘發(fā)，發(fā)作間期心率常增快，應(yīng)加用 - 受體阻滯劑。與迷走神經(jīng)張力有關(guān)的房顫常在夜間發(fā)作，發(fā)作間期心率常緩慢，可適當(dāng)加用茶鹼類及東莨菪鹼等。2. 持續(xù)性房顫：持續(xù)數(shù)天（ 2 天 7 天）的房顫，應(yīng)盡量復(fù)律，復(fù)律藥物首選c 及類藥，但復(fù)律率 <50%；或電擊復(fù)律后用 a、 c、類藥如普羅帕酮、莫雷西嗪、索他洛爾，或小劑量胺碘酮。如復(fù)律失敗，要選用藥物減慢心室率和預(yù)防血栓栓塞并發(fā)癥。3. 永久性房顫：減慢心室率可選用洋地黃類、 - 受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑（維拉帕米或地爾硫卓） 。洋地黃類通過興奮迷走神經(jīng)間接作用使心室率減慢，如心室率控制不滿意可加用 - 受體阻滯劑或鈣通道拮抗劑。危重快

19、速心室率時可靜滴地爾硫卓。永久性房顫通常復(fù)律無效，或不易維持竇性心律，有器質(zhì)性心臟病如風(fēng)濕性心瓣膜病、充血性心力衰竭時用華法令。(1) 預(yù)激綜合征引起的房顫： 屬危重癥，禁用洋地黃、 鈣通道拮抗劑，應(yīng)及時電擊復(fù)律后行射頻消融術(shù)，如無條件，可選用延長房室不應(yīng)期的藥物如普魯卡因胺、普羅帕酮或胺碘酮。(2) 心房撲動：藥物治療基本上同永久性房顫用藥， 射頻消融術(shù)特別對型房撲療效已有成功經(jīng)驗。(3) 室上性心動過速：房室折返性心動過速和房室旁路折返性心動過速，在發(fā)作期主要采用 c、類藥，可用快速負(fù)荷量或靜脈給藥，療效不佳時應(yīng)及時電擊復(fù)律。并及時安排射頻消融 術(shù)。此類病人由于射頻消融術(shù)療效達(dá) 90%95

20、%以上，因而用藥物預(yù)防其復(fù)發(fā)已屬多余。 抗心律失常藥物療效判定的方法常規(guī)體格檢查是判定藥物療效的基本方法，服藥后每分鐘出現(xiàn)心律失常（早搏）數(shù)的比較是最簡便的方法。通常要觀察5 分鐘內(nèi)的變化才有意義。但這種方法不能反映整體的藥物療效。一、體表心電圖： 12 導(dǎo)聯(lián)體表心電圖是最常用的方法，但其臨床價值只是在判定 QT間期、 QRS間期、 PR間期、 ST段及 T 波變化時有意義，而在判斷心律失常是否被控制則有限。各種間期的測定對判斷藥物已足量或過量，是否已引起傳導(dǎo)障礙和復(fù)極過程的異常極為有用，以便及時進(jìn)行適當(dāng)處理。二、動態(tài)心電圖： 24 小時連續(xù)描記 2 導(dǎo)聯(lián)或 3 導(dǎo)聯(lián)心電圖，能精確計算發(fā)生心律失常的性質(zhì)和程度， 是判斷藥物療效最重要的方法。 個別病人需連續(xù) 48 小時以上的心電圖監(jiān)測?，F(xiàn)有 Holter 軟件已能回報室性或室上性異位搏動在 24 小時內(nèi)的總數(shù)，每小時的平均異位搏動數(shù)，以及發(fā)作心動過速的持續(xù)時間和發(fā)作次數(shù)等。用藥