zxl多基因遺傳病(學時)

1、多多 基基 因因 遺遺 傳傳 病病周小玲蕭伯納與美女的對話蕭伯納與美女的對話BeautyWisdom多基因遺傳多基因遺傳(polygenetic inheritance)影響影響多基因遺傳的多基因遺傳的因素因素（1）遺傳因素）遺傳因素（2）環(huán)境因素）環(huán)境因素多基因遺傳中的基因多基因遺傳中的基因n微效基因 (minor gene)n累加效應(yīng) (additive effect)n主基因 (major gene)果蠅晝夜果蠅晝夜節(jié)律基因節(jié)律基因網(wǎng)絡(luò)控制網(wǎng)絡(luò)控制Gene Network水稻基因Ghd7 Qifa Zhang, Nature Genetics ,20081.數(shù)量性狀的多基因數(shù)量性狀的多基

2、因遺傳遺傳1.1 數(shù)量性狀 (quantitative character)與質(zhì)量性狀 (qualitative character)質(zhì)量性狀Qualitative Chararacter單基因控制，變異在群體中的分布是不連續(xù)的苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥 （PKU）：遺傳方式）：遺傳方式AR，PAH 基因定位基因定位12q24.11.2 數(shù)量性狀的多基因遺傳多基因控制，變異在群體中的分布是連續(xù)的（一）身高與多基因遺傳1、身材發(fā)育的遺傳機理假設(shè)三對不連鎖的等位基因決定身材發(fā)育： A1 A2 ; B1 B2 ; C1 C2每一對基因的表現(xiàn)行為符合分離律，三對基因之間的組合符合自由組合律。A1 A2 ;B

3、1 B2 ;C1 C2的基因頻率都是1/2假設(shè)標號1的基因使身材偏矮，而標號2的基因使身材偏高。精子A1B1C1A1B1C2A1B2C1A1B2C2A2B1C1A2B1C2A2B2C1A2B2C2A1B1C1A1 A1B1 B1C1 C1A1 A1B1 B1C1 C2A1 A1B2B1C1 C1A1 A1B2B1C2C1A2A1B1 B1C1 C1A2A1B1 B1C2C1A2A1B2B1C1 C1A2A1B2B1C2C1A1B1C2A1 A1B1 B1C1 C2A1 A1B1 B1C2C2A1 A1B2B1C1 C2A1 A1B2B1C2C2A2A1B1 B1C1 C2A2A1B1 B1C2

4、C2A2A1B2 B1C1 C2A2A1B2B1C2C2A1B2C1A1 A1B1 B2C1 C1A1 A1B1 B2C2C1A1 A1B1 B1C1 C1A1 A1B2B2C1 C1A2A1B1 B2C1 C1A2A1B1 B2C2C1A2A1B2 B2C1 C1A2A1B2 B2C2 C1A1B2C2A1 A1B1 B2C1 C2A1 A1B1 B2C2C2A1 A1B2B2C1 C2A1 A1B2B2C2C2A2A1B1 B2C1 C2A2A1B1 B2C2C2A2A1B2B2C1 C2A2A1B2B2C2C2A2B1C1A1 A2B1 B1C1 C1A1 A2B1 B1C2C1A1 A

5、2B2 B1C1 C1A1 A2B2B1C2C1A2A2B1 B1C1 C1A2A2B1 B1C2C1A2A2B2B1C1 C1A2A2B2B1C2C1A2B1C2A1 A2B1 B1C1 C2A1 A2B1 B1C2C2A1 A2B2B1C1 C2A1 A2B2B1C2C2A2A2B1 B1C1 C2A2A2B1 B1C2C2A2A2B2 B1C1 C2A2A2B2B1C2C2A2B2C1A1 A2B1 B2C1 C1A1 A2B1 B2C2C1A1 A2B2B2C1 C1A1 A2B2B2C2C1A2A2B1 B2C1 C1A2A2B1 B2C2C1A2A2B2B2C1 C1A2A2B2B

6、2C2C1卵子A2B2C2A1 A2B1 B2C1 C2A1 A2B1 B2C2 C2A1 A2B2B2C1 C2A1 A2B2 B2C2C2A2A2B1 B2C1 C2A2A2B1 B2C2C2A2A2B2B2C1 C2A2A2B2B2C2C2影響身材發(fā)育的環(huán)境因素影響身材發(fā)育的環(huán)境因素遺傳因素和環(huán)境條件二者組遺傳因素和環(huán)境條件二者組合，使數(shù)量性狀的表現(xiàn)型出合，使數(shù)量性狀的表現(xiàn)型出現(xiàn)數(shù)量級差，其分布接近于現(xiàn)數(shù)量級差，其分布接近于正態(tài)分布曲線正態(tài)分布曲線“姚二代”大猜想190厘米 226厘米 子代向父母身高平均值趨近子代向趨近父母身高平均值回歸現(xiàn)象(regression)數(shù)量性狀遺傳的特點n分

7、別為不同極端類型的兩個個體雜交后，子一代（F1）為中間類型，在遺傳因素和環(huán)境因素的共同作用下，具有一定范圍的變異。n兩個中間類型的個體雜交，F(xiàn)1大部分為中間類型，但可能會出現(xiàn)極端變異類型。n在隨機交配的群體中，變異的范圍廣泛，但大部分為中間類型，極端變異類型所占的比例很少，變異在群體中的分布符合正態(tài)分布。2 多基因病的遺傳多基因病的遺傳精神分裂癥？精神分裂癥？（1）先天畸形 唇裂、腭裂、無腦兒.（2）常見病 精神分癥、糖尿病、哮喘、高血壓、 冠心病、消化性潰瘍.（3）腫瘤 胃癌、肝癌、乳腺癌.Complex Diseases多基因遺傳病多基因遺傳病涉及的疾病種類涉及的疾病種類人類的多基因遺傳病

8、人類的多基因遺傳病 遺傳特點遺傳特點n包括一些常見的先天畸形和常見病，每種疾病的發(fā)病率一般高于0.1%n發(fā)病具有家族聚集傾向n隨著親屬級別的降低，再發(fā)風險迅速下降n近親婚配使子女再發(fā)風險增高n發(fā)病率可能會具有種族差異n2.1 易患性 (liability) /易感性 (susceptibility)與發(fā)病閾值 (threshold)n2.2 遺傳度 (heritability)n2.2.1 Falconer公式n2.2.2 Holzinger 公式2.1 易患性 (liability) /易感性 (susceptibility)與發(fā)病閾值 (threshold)n易感性(susceptibil

9、ity)： 由遺傳素質(zhì)決定一個個體得多基因遺傳病的風險。n易患性(liability)： 一個個體由遺傳素質(zhì)和環(huán)境條件共同作用所決定得多基因遺傳病的風險。正態(tài)分布正態(tài)分布n1、均數(shù)n2、標準差n3、面積與均數(shù)、標準差的關(guān)系一般來說，如果一個量是由許多微一般來說，如果一個量是由許多微小的獨立隨機因素影響的結(jié)果，那小的獨立隨機因素影響的結(jié)果，那么就可以認為這個量具有正態(tài)分布么就可以認為這個量具有正態(tài)分布（中心極限定理中心極限定理） 閾值閾值(threshold) 由易患性所導致的多基因遺傳病的最低發(fā)病限度2.2 遺傳度 (heritability)n遺傳因素即致病基因在決定某種疾病表現(xiàn)型中所起作用

10、的大小n遺傳率的表示符號為H或 。H為廣義的遺傳率，指全部遺傳因素所起的作用。 為狹義遺傳率，僅考慮了加性基因的作用遺傳度的意義遺傳度的意義n僅表明多基因遺傳病中遺傳因素作用的相對大小n群體概念，對個人沒有意義n針對特定人群、特定環(huán)境，對其他人群和環(huán)境沒有意義遺傳度的計算方法n（a）Falconer 公式（1965）n（b）Holzinger 公式（1929）b為親屬對患者的回歸系數(shù)，r為親緣系數(shù) CMZ為一卵雙生子的發(fā)病一致率CDZ為二卵雙生子的發(fā)病一致率 遺傳率遺傳率(h2) Falconer公式公式2bhrgrgXXbaXg： 一般群體易患性平均值與閾值的標準差數(shù)一般群體易患性平均值與閾

11、值的標準差數(shù)Xr： 先證者親屬易患性平均值與閾值的標準差數(shù)先證者親屬易患性平均值與閾值的標準差數(shù)ag：一般群體易患性平均值與一般群體患者易患性平均值之間的標準差數(shù)：一般群體易患性平均值與一般群體患者易患性平均值之間的標準差數(shù)grgXXba2bhr100個房間膈缺陷先證者的家系調(diào)查情況個房間膈缺陷先證者的家系調(diào)查情況 一級親屬一級親屬總數(shù)總數(shù)發(fā)病人數(shù)發(fā)病人數(shù)先證者父母先證者父母200 7先證者同胞先證者同胞27910先證者子女先證者子女190 5總計總計66922從一般群體和患者親屬易患性從一般群體和患者親屬易患性的對比計算遺傳率的對比計算遺傳率一般群體和房間膈缺損患者的一般群體和房間膈缺損患者

12、的X值和值和a值值全部全部患者患者發(fā)病率發(fā)病率X值值a值值一般群體一般群體0.0022.8783.170患者親屬患者親屬669220.0331.8382.231grgXXba2bhrh2 = (Xg - Xr)/agr=（2.878-1.838)/(3.170)(0.5)=0.656答案：答案：3 影響多基因遺傳病影響多基因遺傳病再發(fā)風險估計的因素再發(fā)風險估計的因素n3.1 患病率與親屬級別有關(guān)n3.2 患者親屬再發(fā)風險與親屬中受累人數(shù) 有關(guān)n3.3 患者親屬再發(fā)風險與患者畸形率或疾 病嚴重程度有關(guān)n3.4 多基因遺傳病的群體患病率存在性別 差異時，親屬再發(fā)風險與性別有關(guān)3.1 患病率與親屬級

13、別有關(guān)患病率與親屬級別有關(guān)親緣關(guān)系級別變遠發(fā)病率遞減Edwards公式公式n n例：唇裂在我國人群中的發(fā)病率為0.17，其遺傳率為76，那么患者一級親屬的發(fā)病率f？ A.4.1% B. 41% C.8% D.80%n當一般群體發(fā)病率高于1%和/或遺傳率高于80%時，一級親屬的再發(fā)風險大于Edwards公式的計算值；當一般群體發(fā)病率低于0.1%和/或遺傳率低于70%時，一級親屬的再發(fā)風險小于Edwards公式的計算值。3.2 患者親屬再發(fā)風險與親屬中受累人數(shù)有關(guān)患者親屬再發(fā)風險與親屬中受累人數(shù)有關(guān)一個家庭中患者越多，親屬復發(fā)風險也越高。例：唇裂、腭裂父母正常：第一胎發(fā)病風險為群體發(fā)?。?.17%

14、)第一胎為患兒，第二胎風險為4%第一、第二胎均為患兒，第三胎風險為10% 根據(jù)親屬患病人數(shù)和遺傳率估計一級親屬的根據(jù)親屬患病人數(shù)和遺傳率估計一級親屬的再發(fā)風險（再發(fā)風險（%） 3.3 患者親屬再發(fā)風險與患者畸形率或疾病嚴患者親屬再發(fā)風險與患者畸形率或疾病嚴重程度有關(guān)重程度有關(guān) 多基因病患者的病情越重，親屬中再發(fā)風險率越高例：先天畸形例：先天畸形患兒嚴重程度 同胞復發(fā)風險單側(cè)唇裂，無腭裂 2.46%單側(cè)唇裂 + 腭裂 4.2%雙側(cè)唇裂 + 腭裂 5.6%3.4 多基因遺傳病的群體患病率存在性別差異時，親屬再發(fā)風險與性別有關(guān)發(fā)病閾值較高的性別對子代的影響大例：先天性幽門狹窄例：先天性幽門狹窄 發(fā)病

15、率發(fā)病率 兒子兒子 女兒女兒男性男性 0.5% 5.5% 2.4% 女性女性 0.1% 9.4% 7.3%補充：補充：n多基因遺傳病在隨機群體中的發(fā)病率通常多基因遺傳病在隨機群體中的發(fā)病率通常為為 0.11%，患者一級親屬發(fā)病率為，患者一級親屬發(fā)病率為110%n近親婚配子代發(fā)病風險要比隨機婚配高近親婚配子代發(fā)病風險要比隨機婚配高n同卵雙生子的患病一致率明顯高于異卵雙同卵雙生子的患病一致率明顯高于異卵雙生子的患病一致率生子的患病一致率4 多基因遺傳病的研多基因遺傳病的研究思路究思路（一）多基因遺傳病易感基因定位的策略（一）多基因遺傳病易感基因定位的策略1 1、全基因組掃描、全基因組掃描2 2、候

16、選基因法、候選基因法候選基因常指已經(jīng)獲得某些證據(jù)證明與某種疾病相關(guān)的基因一般包括以下三類：與某種疾病存在連鎖關(guān)系的染色體區(qū)域內(nèi)的基因與精神病理生理過程有關(guān)的基因可制備相關(guān)疾病動物模型的基因候選基因法直接研究候選基因與疾病的關(guān)系，分析這些候選基因在正常群體和患病群體之間等位基因和基因型頻率的差異。（二）常用的遺傳分析方法及其應(yīng)用二）常用的遺傳分析方法及其應(yīng)用1 1、連鎖分析法、連鎖分析法2 2、受累同胞對分析法和受累家系、受累同胞對分析法和受累家系成員分析法成員分析法3 3、關(guān)聯(lián)研究和連鎖不平衡、關(guān)聯(lián)研究和連鎖不平衡4 4、動物模型的多基因分析、動物模型的多基因分析精神分裂癥 (schizoph

17、renia)易感基因的研究進展能獲得較好重復性的染色體區(qū)域至少有6 個,包括1q21-22 5q22-23 、6p24-21 、8p22-21 、13q14-33 和22q11-12終生患病率約為1 % 遺傳度高達80 %以上全基因組掃描研究結(jié)果全基因組掃描研究結(jié)果候選基因研究的部分結(jié)果候選基因研究的部分結(jié)果n神經(jīng)遞質(zhì)假說：神經(jīng)遞質(zhì)受體基因、神經(jīng)遞質(zhì)代謝酶基因、神經(jīng)肽類n神經(jīng)發(fā)育假說n細胞膜磷脂代謝異常假說n其它基因可以穩(wěn)定重復的結(jié)果很少可以穩(wěn)定重復的結(jié)果很少 ?。浚?？n高度的遺傳異質(zhì)性n多基因遺傳精神分裂癥 (schizophrenia)在人類染色體22q11的地方常發(fā)生缺失的現(xiàn)象, 患者會

18、出現(xiàn)心臟發(fā)育不全, 裂腭, 大鼻子, 低 鈣 等 癥 狀 , 此 病 為Sprintzen于1981年發(fā)現(xiàn), 因此又稱Sprintzen syndrome。研究人員發(fā)現(xiàn)病人過了青春期后好發(fā)精神疾病, 臨床診斷多為妄想型精神分裂癥, 因此研究人員推測22g11缺失的染色體部份可能會有重要的基因與精神分裂癥有關(guān)22q11連鎖分析gene expression for each of 14 participants with schizophrenia compared to non-psychiatric controls A microarray chip uses colored dots to highlight gene expression 精神分裂癥的遺傳因素Behavioral Phenotypes of Disc1 Missense Mutations in Mice ，Steven J. ClapcoteDisc1動物模型2007年出現(xiàn)的十大新奇生物之一：精神分裂癥老鼠年出現(xiàn)的十大新奇生物之一：精神分裂癥老鼠 近年來，經(jīng)過科學家培育的老鼠喪失了很多特有本性，有些老鼠體大如貓，有些則見