[精品]歐盟關(guān)于制劑研發(fā)的指導(dǎo)原則-翻譯

1、歐盟專(zhuān)賣(mài)醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)（簡(jiǎn)稱(chēng)cpmp）制劑開(kāi)發(fā)指導(dǎo)說(shuō)明開(kāi)發(fā)制劑 指導(dǎo)原則75/318/eec附件的關(guān)于申請(qǐng)的笫二部分a.4部的內(nèi)容經(jīng)修訂，產(chǎn)品授權(quán)上市必需 這些數(shù)據(jù)。1. 引言制劑開(kāi)發(fā)研究需要常規(guī)開(kāi)展并建立劑型的選擇，并且所建議的劑型適合于中請(qǐng)小指定fi 的。目的在于確定対批次重復(fù)性很關(guān)鍵的配方和工藝過(guò)程，因此需要常規(guī)監(jiān)測(cè)。rti于活性成分和劑型種類(lèi)繁多，本指導(dǎo)原則僅僅是對(duì)信息類(lèi)型的說(shuō)明，而這些信息在建 立影響成站質(zhì)量的要素吋是非常有用的。在木文所闡述的一般原則之后，個(gè)別指導(dǎo)原則已經(jīng) 在特定類(lèi)型產(chǎn)品中予以闡述。木文所闡述的原則主要適用于含化學(xué)活性物質(zhì)產(chǎn)品，可能不適 用于其他產(chǎn)品。對(duì)于生物制品，

2、例如疫苗、血液制品，另外的方法可能是合適的。2. 產(chǎn)品的組成2.1活性物質(zhì)2.1.1相容性應(yīng)該在合適處提供活性物質(zhì)與輔料相容性研究結(jié)果。在產(chǎn)品組合固定情況卞，應(yīng)該提供 活性成分之間的相容性研究結(jié)果。如果能夠的話(huà)，應(yīng)該提供初步穩(wěn)定性研究結(jié)果，作為支持 數(shù)據(jù)。2.1.2物理化學(xué)特性活性成分的處方測(cè)試可以提供有用的信息。在選擇冇關(guān)建議劑型和給約途徑時(shí)，冇必要考慮到活性成分的物理化學(xué)特性。當(dāng)物理參數(shù)可變、并且是影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵時(shí)，需要以可接受的標(biāo)準(zhǔn)制定合適的方 法或者以其他合適的方法，控制活性成分的規(guī)格。這可能導(dǎo)致：相對(duì)于較簡(jiǎn)單的劑型（例如 溶液劑），用于特定劑型（例如固體制劑）的活性物質(zhì)，盂要進(jìn)行

3、額外的物理特性測(cè)試或藥 典專(zhuān)論項(xiàng)下的測(cè)試。需要檢測(cè)的物理特性可能包括溶解性能、含水量、粒徑和品型等。i）溶解性能可以影響劑型的選擇和分析方法的選擇。ii）含水量能影響其他參數(shù)，例如晶型、粒徑，從而影響穩(wěn)定性。iii）粒徑可能影響生物利用度、含屋均勻性、懸浮性、溶解性能和穩(wěn)定性。iv）晶型和多態(tài)性可能影響溶解度、生物利用度或穩(wěn)定性。顯然，這些參數(shù)相互作用，需要結(jié)合起來(lái)考慮。影響生物利用度的關(guān)鍵參數(shù)的合適限 度，來(lái)口于在體內(nèi)有可接受表現(xiàn)的產(chǎn)品批次。2.2輔料和其他非活性成分輔料的選擇和輔料的特性應(yīng)該適合于預(yù)期的目的。2.2.1應(yīng)該解釋處方內(nèi)所有成分的作用，以及將其列入的理由在一些案例中，需要實(shí)驗(yàn)數(shù)

4、據(jù)證明列入的理由，例如防腐劑（參見(jiàn)“防腐劑、抗氧劑使 丿ij指導(dǎo)原則”）。根據(jù)輔料在處方屮的作川，以及建議的制造工藝，選擇合適質(zhì)量的輔料。在 一些案例中，冇必要提交如何確定某些輔料在處方中的用雖。2.2.2輔料之間的相容性例如，在一個(gè)雙防腐劑體系，應(yīng)該研究防腐劑的合用問(wèn)題，以支持穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。2.2.3當(dāng)新成分用于產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)例如，一種新的緩弩材料、一種新的拋射劑或滲透促進(jìn)劑，需要和屮請(qǐng)文件一起提供該 成分的全部信息以及在產(chǎn)品處方小的作用，以證實(shí)其安全性。當(dāng)一種新物質(zhì)被用作產(chǎn)品成分 吋，為新活性成分一樣處理，需耍按照輔料指導(dǎo)原則耍求提供全部支持?jǐn)?shù)據(jù)，除非該物質(zhì)已 被批準(zhǔn)用于食品或局部用化妝品。當(dāng)一

5、種輔料通過(guò)非傳統(tǒng)途徑給藥或者高劑量應(yīng)用時(shí)，仍然 需要額外的支持?jǐn)?shù)據(jù)。3. 處方產(chǎn)品設(shè)計(jì)產(chǎn)品的處方時(shí)，需要考慮治療活性、劑雖學(xué)、活性物質(zhì)的給藥途徑和產(chǎn)品的使用方 法。3.1過(guò)量基于過(guò)量的風(fēng)險(xiǎn)，一般不鼓勵(lì)在醫(yī)用產(chǎn)品處方屮過(guò)量投料，盡管是一種實(shí)踐。過(guò)量主要用于彌補(bǔ)制造過(guò)程中活性成分或關(guān)鍵輔料的損失，即半產(chǎn)過(guò)程過(guò)量投料為延 長(zhǎng)保質(zhì)期，也就是為延氏穩(wěn)定性而過(guò)雖投料。這在以前的案例中非常明顯，由于不可能給病 人增加劑最，而為延長(zhǎng)穩(wěn)定性過(guò)最投料，將會(huì)導(dǎo)致過(guò)劑最，因?yàn)檫@些批次產(chǎn)品在生產(chǎn)后不久 即流通到病人環(huán)節(jié)。任何成分過(guò)量投料均應(yīng)合理。大量過(guò)量（例如超過(guò)10%）投料不應(yīng)該 被常規(guī)用于掩蓋本身不穩(wěn)定制劑。最好縮

6、短保質(zhì)期，1佃降低病人過(guò)量用藥的風(fēng)險(xiǎn)。不應(yīng)該為 掩蓋分析測(cè)試程序的不精確或不準(zhǔn)確，或者不理想的制造工藝，而進(jìn)行相似的過(guò)量投料。在 處方中過(guò)雖加入某種活性物質(zhì)，應(yīng)該基于產(chǎn)品的安全和功效考慮是合理的。應(yīng)該記住，過(guò)劑 量也町能由藥物的傳遞機(jī)制引起，例如計(jì)量劑量吸入藥物在鼻腔內(nèi)的沉積。3.2物理化學(xué)參數(shù)a）ph 值應(yīng)該提供證據(jù)顯示，已適當(dāng)?shù)匮芯苛?ph值在一定范圍內(nèi)對(duì)處方的影響。要考慮ph值 對(duì)活性成分、相關(guān)輔料（例如抗微牛物的防腐劑）的影響。在研究口服產(chǎn)品的牛物利用度時(shí), 活性處方的ph值曲線(xiàn)可能是有用的。在穩(wěn)定性研究期間，應(yīng)該研究ph依賴(lài)的任何長(zhǎng)期影 響。當(dāng)必須用緩沖液控制ph值在一定范圍時(shí)，應(yīng)該

7、提交ph值的生理學(xué)影響。b）其他參數(shù)根據(jù)不同劑型，在制劑開(kāi)發(fā)過(guò)程中要考慮到溶出、再分散、粒徑分布、聚集性、流變學(xué) 特性等參數(shù)。對(duì)于腸外給藥劑型，尚盂考慮強(qiáng)度調(diào)整、乳劑粒徑和形狀、晶型的變化、粘度 和通針性等。3.3液體和半固體劑型3.3.1處方的組成處方中關(guān)鍵成分的含雖應(yīng)該通過(guò)試驗(yàn)結(jié)果確定英介適范圍。這些成分可能是：抗菌防腐劑抗氧劑其他，包括表面活性劑、溶劑、螯合劑、滲透促進(jìn)劑、片劑潤(rùn)滑劑、釋放調(diào)節(jié)劑等。 3.3.1.1多劑疑劑型應(yīng)該添加抗菌防腐劑，由于其自身不具有防腐作用（參見(jiàn)“防腐劑指導(dǎo) 原則”）；但是，單劑量無(wú)菌制劑不得添加防腐劑。選擇合適防腐劑的用量時(shí)，要考慮到貯存 條件、重組、便用前

8、的稀釋以及使用吋打開(kāi)包裝的頻率等因素。要按照歐洲藥典的測(cè)試方法 測(cè)試防腐系統(tǒng)的效力。防腐劑的使用要遵守a標(biāo)準(zhǔn)，除非另冇試驗(yàn)證實(shí)。應(yīng)該驗(yàn)證測(cè)試方 法，包括合適的陰性、陽(yáng)性對(duì)照、合適機(jī)體的選擇，以證實(shí)合適的抗菌和抗真菌活性。用來(lái)發(fā)放的大包裝藥物，盂經(jīng)更嚴(yán)格的測(cè)試。測(cè)試方案應(yīng)該允許包含在用保質(zhì)期的樣 品，這些數(shù)據(jù)將在隨后的該產(chǎn)品文件中出現(xiàn)。測(cè)試時(shí)間應(yīng)該盡可能短，尤其擬無(wú)菌使用的產(chǎn) 品，例如腸外給藥制劑眼用制劑。大包裝藥物如果耍延長(zhǎng)有效期，必須要合理，需耍額外的模擬使用微生物挑戰(zhàn)測(cè)試， 參見(jiàn)“防腐劑指導(dǎo)原則”。應(yīng)該仔細(xì)選樣包裝尺寸，以達(dá)到預(yù)期目的和適合使用頻率。通過(guò)適當(dāng)?shù)某善芬?guī)格來(lái)控 制有效期內(nèi)產(chǎn)品的

9、防腐劑含量。3.3.1.2在產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程或貯存期間，抗氧劑可能已經(jīng)被降解了。為了在產(chǎn)品建議有效期內(nèi) （包含使用期間）維持足夠活性，應(yīng)當(dāng)有合適的試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持和證實(shí)抗氧劑的含量水平。3.3.2與其他產(chǎn)品的相容性這對(duì)靜脈注射給藥產(chǎn)品尤其重要。在給藥前，數(shù)據(jù)表指導(dǎo)重組或稀釋?zhuān)粦?yīng)該提供數(shù)據(jù)顯示，藥物與推薦溶劑和給藥裝置 在推薦使用期間或預(yù)期使用期間的物理化學(xué)相容性。將一種產(chǎn)品與另外一種產(chǎn)品混合使用前，要提供全部的相容性數(shù)據(jù)，包括在推薦的使 用有效期內(nèi)、在推薦的貯存溫度下以及在可能的極端濃度條件下。3.4固體劑型顯然，固體制劑的化學(xué)不相容性或不穩(wěn)定性，沒(méi)有液體制劑或半固體制劑那樣明顯。 然而，smpc推薦

10、的稀釋或混合使用（例如與酒），在給藥前要進(jìn)行合適的相容性研究?；钚晕镔|(zhì)和輔料不同的理化性質(zhì)，可能導(dǎo)致分布不均和藥物傳遞靶位的改變。所以開(kāi) 發(fā)研究要提交散裝或單位固體劑型的均勻性和性能特性。3.4.1均勻性混和過(guò)程通常需要確?；钚晕镔|(zhì)均勻分布。表面性質(zhì)、品型、粒徑等不同，可能導(dǎo)致 干混粉末隔離。在開(kāi)發(fā)階段就應(yīng)該提交混合工藝均勻性數(shù)據(jù)，并經(jīng)驗(yàn)證研究確認(rèn)，該部分?jǐn)?shù) 據(jù)放在卷宗partiibo開(kāi)發(fā)階段進(jìn)行的研究，為人規(guī)?；旌瞎に嚨尿?yàn)證提供了有用的預(yù)測(cè)。4. 包裝材料包裝材料的最初選擇應(yīng)該合理，要適當(dāng)考慮使用時(shí)醫(yī)務(wù)人員和病人的安全性。要適當(dāng)研究容 器的完整性和防兒童包裝的閉合。要考慮到產(chǎn)品和包裝之間可能

11、的相互作用（參見(jiàn)塑料基本 包裝材料指導(dǎo)原則）。也適用于給藥前藥品的混合和稀釋?zhuān)ɡ缂拥饺梭w積輸液內(nèi)的藥品）。包裝材料的最初選擇也應(yīng)該考慮到建議的牛產(chǎn)方法。尤其是無(wú)菌產(chǎn)品，所選擇的容器要能允 許成品的最住滅菌（見(jiàn)以卜-第5部分）。4.1容器的吸附應(yīng)該提供數(shù)據(jù)顯示，如果與安全性和穩(wěn)定性相關(guān)的話(huà)，已經(jīng)考慮液體或半固體制劑內(nèi)活性成 分和添加劑吸附的可能性。已知膠塞、玻璃瓶、塑料容器和給藥裝置均可能發(fā)牛吸附。在一 些極端案例中，吸附可能導(dǎo)致滲透通過(guò)容器壁。應(yīng)該進(jìn)行模擬使用條件的研究，例如測(cè)試配 有給藥裝置的輸液瓶遠(yuǎn)端的產(chǎn)品。4.2浸出應(yīng)該提供數(shù)據(jù)顯示，任何包裝組分均未明顯浸出到液體制劑和楮細(xì)分割的固體制

12、劑中。這樣 的浸出可能引起安全問(wèn)題。4.3劑量可重復(fù)性如果使用給藥裝置，例如滴管、筆注射裝置，應(yīng)該提供證據(jù)證明給藥劑量在相應(yīng)的測(cè)試條件 卜-的重復(fù)性和準(zhǔn)確性，測(cè)試條件盡對(duì)能與病人使用產(chǎn)品相關(guān)。特別注意，根據(jù)使用指導(dǎo)手冊(cè), lyophilisate的正確重紐和混懸劑重新懸浮時(shí)的均勻性。特別注意，根據(jù)病人使用手冊(cè)， lyophilisate的在兩腔室的正確重組和混懸劑重新懸浮時(shí)的均勻性。5. 生產(chǎn)工藝在開(kāi)發(fā)制劑時(shí)，耍解釋牛產(chǎn)工藝選擇的合理性。必須說(shuō)明運(yùn)川合適質(zhì)量的起始物料制備制劑 所選擇的方法是合適的。工藝應(yīng)該采用適當(dāng)規(guī)格的定義，以保證成殆的質(zhì)量。如此，工藝開(kāi) 發(fā)研究為工藝優(yōu)化和驗(yàn)證要求制訂了基礎(chǔ)

13、。應(yīng)該提交微牛物學(xué)研究和理化參數(shù)研究的資料, 需要確定關(guān)于產(chǎn)品質(zhì)量的合適的微生物控制。生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)對(duì)于生物制品具有重大意義。對(duì)于擬無(wú)菌使用產(chǎn)品（例如腸外制劑、眼川制劑和無(wú)菌局部川制劑），應(yīng)該合理選擇適當(dāng)?shù)?滅菌方法。應(yīng)該記著，所有這些產(chǎn)品應(yīng)該盡可能在最終的容器內(nèi)終端滅菌，采用經(jīng)過(guò)充分 驗(yàn)證的方法滅菌，例如歐洲藥典所收載的蒸汽、干熱、電離輻射等。如果不可能終端滅菌, 可以考慮通過(guò)截留細(xì)菌的濾器過(guò)濾除菌、無(wú)菌處理等，如果該方法經(jīng)過(guò)科學(xué)驗(yàn)證是合理的。如果未采用歐洲藥典收載的終端滅菌方法，要在卷宗內(nèi)提供正確的科了的解釋和理由。理由 可能是：一個(gè)給定的產(chǎn)品是熱不穩(wěn)定的，就是說(shuō)處方的活性成分或關(guān)鍵成分在所用的滅菌條 件下顯著降解。然而，包裝材料木身的熱不穩(wěn)定性，對(duì)熱穩(wěn)定產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，應(yīng)該不是不采用終 端滅菌的充分理由。在決定使用非終端火菌