抗栓藥物簡介實用教案

1、 血栓的形成 血栓形成的原因(yunyn) 血小板與凝血 凝血因子與凝血瀑布 抗栓藥物分類 抗血小板藥物 抗凝藥物 溶栓藥物 降纖藥物第一頁，共39頁。血栓血栓(xushun)(xushun)的形成的形成動態(tài)平衡凝血系統(tǒng)(xtng)抗凝血系統(tǒng)(xtng)第二頁，共39頁。打破動態(tài)平衡是導(dǎo)致血栓打破動態(tài)平衡是導(dǎo)致血栓(xushun)(xushun)形成的原因形成的原因1.血液高凝狀態(tài) 脫水，妊娠產(chǎn)后，手術(shù)后，高脂血癥（或高脂飲食），腎病(shn bn)綜合征，吸煙及腫瘤等。2.內(nèi)皮細胞受損 靜脈內(nèi)膜炎癥、動脈粥樣硬化、風(fēng)濕性疾病、感染性疾?。毦孕膬?nèi)膜炎）、心肌梗死等3.血液動力學(xué)改變 長期制

2、動、動脈瘤、心臟室壁瘤第三頁，共39頁。Company Logo血管(xugun)損傷血管(xugun)內(nèi)皮下組織血管(xugun)收縮血小板激活（粘附、聚集、釋放）凝血系統(tǒng)激活血小板止血栓（初步止血）纖維蛋白形成血凝塊形成（有效止血）生理性止血過程示意圖5-HTTXA2第四頁，共39頁。血小板激活與血栓血小板激活與血栓(xushun)形成形成Company Logo第五頁，共39頁。凝血因子凝血因子 I 纖維蛋白原 FibrinogenVIII 抗血友病因子（AHF) Antihemophilic factor II 凝血酶原 ProthrombinIX 血漿凝血激酶（PTC) Plasma

3、 thromboplastinIII 組織凝血酶 Tissue thromboplastinX 凝血酶原激酶原 Strart-power factorIV Ca2+ XI 血漿凝血激酶前質(zhì)(PTA) Plasma thromboplastin precursorsV 前加速素 ProaccelerinXII 接觸因子 Hageman factorVII 前轉(zhuǎn)變素 ProconvertinXIII 纖維蛋白穩(wěn)定因子 Fibrin stabilizing factor第六頁，共39頁。XIaIXaVIIa - IIIIIa纖維蛋白(xin wi dn bi)原纖維蛋白(xin wi dn bi)X

4、aVIIIaVa 內(nèi)源性凝血系統(tǒng)（接觸性血栓(xushun)途徑） 外源性凝血系統(tǒng)（自身血栓途徑） 凝血機制凝血瀑布XIIa血小板激活第七頁，共39頁。第八頁，共39頁。血栓血栓(xushun)(xushun)的類型的類型 動脈系統(tǒng)血栓形成 高度依賴(yli)血小板 抗血小板+抗凝治療 靜脈系統(tǒng)血栓形成 對血小板依賴(yli)較低 抗凝治療為主 心腔內(nèi)血栓形成 對血小板依賴(yli)介于動靜脈之間 高?；颊呖鼓委煘橹?，低?；颊呖寡“逯委煹诰彭?，共39頁。動脈動脈(dngmi)(dngmi)血栓形成血栓形成管腔小，壓力(yl)高，流速快，剪切應(yīng)力高，血小板易于聚集，容易形成血小板血栓。動脈

5、預(yù)防和治療(zhlio)動脈系統(tǒng)血栓 抗血小板+抗凝治療(zhlio)第十頁，共39頁。靜脈靜脈(jngmi)(jngmi)血栓形成血栓形成靜脈(jngmi)PGI2預(yù)防和治療靜脈(jngmi)系統(tǒng)血栓抗凝治療為主管腔大，壓力低，流速慢，剪切應(yīng)力小，血小板不易聚集，但易于觸發(fā)、激活、啟動內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，形成纖維蛋白血栓。第十一頁，共39頁?？寡“逅幬?yow)Company Logo第十二頁，共39頁?？寡“逅幬锟寡“逅幬?yow)(yow)的分類的分類一、血小板膜受體拮抗劑血小板ADP受體拮抗劑：氯吡格雷、普拉格雷、噻氯匹定、替格瑞洛、腺苷膠原受體拮抗劑：GKWEWGGPK九肽5-羥色

6、胺受體拮抗劑：沙格雷酯腎上腺素能受體拮抗劑：受體拮抗劑第十三頁，共39頁?？寡“逅幬锟寡“逅幬?yow)(yow)的分類的分類二、影響(yngxing)花生四烯酸代謝的藥物環(huán)氧化酶抑制劑：阿司匹林、消炎痛、保泰松TXA2合成酶抑制劑：奧扎格雷鈉、咪唑類藥物血栓素A2（TXA2）受體拮抗劑：塞曲司特第十四頁，共39頁?？寡“逅幬锟寡“逅幬?yow)(yow)的分類的分類三、升高血小板內(nèi)cAMP的藥物(yow)腺苷酸環(huán)化酶抑制劑：前列腺素E、PGI2（依前列醇）、貝前列素鈉磷酸二酯酶抑制劑：西洛他唑（培達）、雙嘧達莫第十五頁，共39頁。抗血小板藥物抗血小板藥物(yow)(yow)的分類的分

7、類四、纖維蛋白酶受體（b/a受體）拮抗劑（作用最強的抗血小板藥物(yow)）非肽類：拉米非班、替羅非班合成肽：依替巴肽抗血小板單克隆抗體：阿昔單抗五、其他鈣拮抗劑、硝酸類藥物(yow)、維生素E、PFA拮抗劑等。第十六頁，共39頁。Company Logo第十七頁，共39頁?？鼓幬?yow)Company Logo第十八頁，共39頁?？鼓幬锟鼓幬?yow)(yow)的分類的分類 普通肝素(n s) 低分子肝素(n s) 磺達肝葵鈉 維生素K拮抗劑 Xa因子拮抗劑 IIa因子拮抗劑第十九頁，共39頁。常用常用(chn yn)(chn yn)肝素類藥物的對比肝素類藥物的對比名稱劑量抗Xa抗a

8、生物利用度劑型低分子肝素鈉（吉派林）0.5ml：5000U1.5水針劑低分子肝素鈣（速碧林）0.4ml：4100U0.6ml：6150U3.689.6水針劑低分子肝素鈣（立邁青）5000U4.092.1粉針劑依諾肝素鈉（克賽）0.4ml：4000U0.6ml：6000U3.891.0水針劑達肝素鈉（法安明）0.2ml：5000U1.985.0水針劑磺達肝癸鈉（安卓）0.5ml：2.5mgXa因子拮抗劑水針劑第二十頁，共39頁?；沁_肝葵鈉的作用磺達肝葵鈉的作用(zuyng)(zuyng)機理機理 間接的Xa因子拮抗劑 其抗血栓活性是抗凝血酶III介導(dǎo)的對因子Xa選擇性抑制的結(jié)果。而對因子Xa的中

9、和作用打斷(d dun)了凝血級聯(lián)反應(yīng)，并抑制了凝血酶的形成和血栓的增長。第二十一頁，共39頁。肝素肝素(n s)/(n s)/低分子肝素低分子肝素(n s)(n s)的局限性的局限性 肝素（靜脈注射給藥） 靜脈注射給藥使得長期應(yīng)用和/或家庭應(yīng)用變得不現(xiàn)實 有發(fā)生肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）的風(fēng)險(fngxin) 需要監(jiān)測血小板計數(shù) 長期應(yīng)用有導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(fngxin) 低分子肝素 皮下注射給藥 有發(fā)生肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）的風(fēng)險(fngxin) 長期應(yīng)用有導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(fngxin)第二十二頁，共39頁。華法林的作用華法林的作用(zuyng)(zuyng)機理機理

10、 華法林是香豆素類抗凝劑，在體內(nèi)有對抗維生素K的作用(zuyng)?？梢砸种凭S生素K參與的凝血因子II、VII、IX、X在肝臟的合成。第二十三頁，共39頁。VitKVitK拮抗劑的局限性拮抗劑的局限性 藥理學(xué)性質(zhì)復(fù)雜 治療窗窄很難保持在治療劑量范圍(fnwi)內(nèi) 與很多藥物和食物之間存在相互作用 起效慢（需要數(shù)天達到有效劑量和數(shù)周達到穩(wěn)定劑量） 大出血和微小出血風(fēng)險第二十四頁，共39頁。直接直接(zhji)(zhji)凝血酶抑制劑：阿加曲凝血酶抑制劑：阿加曲班班 直接滅活凝血酶（因子IIa）的活性，對凝血酶產(chǎn)生沒有(mi yu)直接作用，其作用不依賴于抗凝血酶 不但滅活液相凝血酶，還能夠滅活與

11、纖維蛋白血栓結(jié)合了的凝血酶 阻斷凝血瀑布的正反饋，間接抑制凝血酶的產(chǎn)生 治療劑量下對血小板功能無影響，不導(dǎo)致血小板減少癥第二十五頁，共39頁。直接直接(zhji)(zhji)凝血酶抑制劑：比伐盧定凝血酶抑制劑：比伐盧定 是水蛭素來源的水蛭肽-1，無需抗凝血酶，可抑制血塊連接凝血酶，不與血漿蛋白(dnbi)結(jié)合，可發(fā)揮穩(wěn)定的抗凝作用，也不引起血栓性血小板減少性紫癜。第二十六頁，共39頁。理想理想(lxing)(lxing)抗凝藥的特點抗凝藥的特點 口服 療效可預(yù)測 治療窗寬 固定劑量 無需(wx)監(jiān)測 與食物、藥物相互作用小第二十七頁，共39頁。新型新型(xnxng)(xnxng)口服抗凝藥口服

12、抗凝藥 口服的Xa因子(ynz)抑制劑 利伐沙班、阿哌沙班 口服的直接凝血酶抑制劑 達比加群酯第二十八頁，共39頁。利伐沙班（Rivaroxaban拜瑞妥）主要參數(shù)1. 分子量分子量4362. 作用位點作用位點Xa因子3. 達到峰值所需時間達到峰值所需時間3h(24h)4. 半衰期半衰期513 h5. 生物利用度生物利用度 (%)806. 代謝代謝1/3 腎臟(原形)1/3 腎臟 (活性代謝產(chǎn)物)1/3 膽汁7. 對凝血指標的影響對凝血指標的影響PT（）、APTT8. 劑量劑量10mg qd p.o第二十九頁，共39頁。利伐沙班特殊利伐沙班特殊(tsh)(tsh)情況下的應(yīng)用情況下的應(yīng)用l 性

13、別、年齡 (18y)、體重l 10 mg qd p.o 不用調(diào)整劑量。 l 腎損害l 輕度 (CCr 5080mL/min)或中度(zhn d) (CCr 3049mL/min)腎損害，不用調(diào)整劑量l 嚴重(CCr1529mL/min) 腎損害，和中度(zhn d)腎損害患者應(yīng)慎用。l CCr 15mL/min的患者不推薦使用。l 肝損害l 肝病伴凝血障礙和臨床相關(guān)性出血危險者禁用。l 中度(zhn d)肝損害(Child Pugh B)的肝硬化患者，若無相關(guān)凝血障礙，可慎用。l 其它肝病患者不需劑量調(diào)整。l 不能合并用藥l 強的CYP3A4誘導(dǎo)劑：Rifampicinl 唑類抗真菌藥 ：除F

14、luconazolel HIV-蛋白酶抑制劑第三十頁，共39頁。幾種幾種(j zhn)(j zhn)常用藥物常用藥物藥物獲批的劑量及適應(yīng)癥根據(jù)腎功能減量（EMA批準）老年人的特殊考慮或既往發(fā)生卒中者阿司匹林75-100mg qd（血管事件的二級預(yù)防）一級預(yù)防：未確定獲益風(fēng)險氯吡格雷75mg qd維持（ACS、PCI）年齡75歲接受溶栓的STEMI患者，不推薦300mg負荷劑量替格瑞洛90mg bid維持（ACS）患COPD/哮喘或嚴重竇房結(jié)疾病慎用，既往有腦出血禁用b/a受體拮抗劑體重調(diào)整的靜脈注射+靜滴，劑量根據(jù)分子量而不同（高危ACS）替羅非班：若CrCl30ml/min，靜滴量減半年齡7

15、0歲者慎用，30天內(nèi)有腦出血或缺血性卒中者禁用替羅非班，溶栓的STEMI患者禁用第三十一頁，共39頁。藥物獲批的劑量及適應(yīng)癥根據(jù)腎功能減量（EMA批準）老年人的特殊考慮或既往發(fā)生卒中者維生素K拮抗劑：華法林根據(jù)INR調(diào)整劑量（房顫、VTE、機械瓣膜置入）老年人需密切監(jiān)測達比加群110mg bid（不能用于VTE）150mg bid（非瓣膜病房顫，VTE）若CrCl30ml/min禁用對于年齡75歲的患者，110mg bid顱外大出血發(fā)生率并不顯著低于華法林，150mg bid發(fā)生率更高利伐沙班20mg qd（VTE前21天15mg bid）（非瓣膜病房顫，VTE）若CrCl為15-49ml/m

16、in，給予15mg若CrCl15ml/min禁用不需根據(jù)年齡調(diào)整劑量比伐盧定0.75mg/kg靜推+1.75mg/kg/h靜滴4小時（接受PCI的ACS患者）若CrCl為30-59ml/min，靜滴減至1.4mg/h若CrCl30ml/min禁用Company Logo第三十二頁，共39頁。幾種常用幾種常用(chn yn)(chn yn)藥物藥物藥物獲批的劑量及適應(yīng)癥根據(jù)腎功能減量（EMA批準）老年人的特殊考慮或既往發(fā)生卒中者普通肝素（UFH）根據(jù)APTT調(diào)整（ACS、PCI、VTE）可用于嚴重腎功能損傷者（CrCl15ml/min）低分子肝素（LMWHs）根據(jù)分子量和適應(yīng)癥調(diào)整（ACS、PC

17、I、VTE）若CrCl30ml/min應(yīng)減量（如bid減為qd）年齡75歲者由1mg/kg bid減量至0.75mg/kg；溶栓者不能給予30mg靜推磺達肝癸鈉2.5mg qd （ACS、VTE）若ACS患者CrCl為20-50ml/min，可考慮給予1.5mg qd，若CrCl20ml/min禁用Company LoCrgo第三十三頁，共39頁。溶栓藥物溶栓藥物(yow)(yow) 第一代溶栓藥物：尿激酶、鏈激酶 第二代溶栓藥物：重組織(zzh)型纖溶酶原激活劑（rt-PA） 第三代溶栓藥物：TNK-組織(zzh)型纖溶酶原激活劑（TNK-tPA）、瑞替普酶（r-PA）、那替普酶（n-PA）

18、第三十四頁，共39頁。溶栓藥物溶栓藥物(yow)(yow)的應(yīng)用的應(yīng)用 尿激酶應(yīng)用于深靜脈血栓 首劑4000U/kg，30min內(nèi)推注（如 NS 50ml+尿激酶25萬U，靜脈推注或溶栓導(dǎo)管注入） 維持劑量60萬U120萬U，持續(xù)4872h，必要時57d。監(jiān)測血漿纖維蛋白原（FG）和凝血時間，F(xiàn)G1.0g/L停藥，INR維持在23之間。 同時低分子肝素5000U q12h皮下注射(p xi zh sh)，連續(xù)7天。Company Logo第三十五頁，共39頁。溶栓藥物溶栓藥物(yow)(yow)的應(yīng)用的應(yīng)用 尿激酶應(yīng)用于動脈血栓 肺動脈栓塞2萬U/kg，靜滴2h?；蛘?400U/kg 10min內(nèi)靜脈推注，隨后2200U/kg/h，維持靜滴或泵人12h。（內(nèi)科學(xué)第八版） 急性下肢動脈血栓經(jīng)導(dǎo)管注入2050萬U，用時2045min，造影復(fù)查是否(sh fu)溶通，若未通可繼續(xù)置管37d，每日40100萬U，用時4h。（無統(tǒng)一標準，文獻報道各用量不一致）Company Logo第三十六頁，共39頁。降纖藥物降纖藥物(yow)(yow) 蛇毒制劑(zhj) 巴曲酶（南美矛頭蝮蛇） 降纖酶（尖吻蝮蛇、長白山白眉蝮蛇） 纖溶酶（長白山