IGF-1臨床應用研究進展

1、igf-1臨床應用研究進展遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院急診科 貴州563000摘要:igf-1 (insulin-like growth factor-1, igf-1)是一種與機體組 織分化、增殖和成熟有關的重要細胞因子，因其與胰島素具有結構同源性、且在 機體許多組織中有類似于胰島素的作用而得名。近年研究發(fā)現(xiàn)其除了能夠對機體 多種組織細胞的增殖、分化、凋亡、遷移、存活、代謝進行調節(jié)，還能在腦損傷、 腫瘤的發(fā)牛發(fā)展、機體的牛長代謝及骨質疏松中發(fā)揮重要的作用1?，F(xiàn)綜述igf1 的臨床研究進展如下。關鍵詞:igf-1；研究進展igf-1是胰島素樣生長因子系統(tǒng)中的一員，其基因位于12號染色 體，是體內重要的細

2、胞因子之一，結構與胰島素相似，為一種含有70個氨基 酸的堿性多肽，曾稱為亞硫酸化因子、牛長調節(jié)素c等，可以由體內大多數(shù)組織 產(chǎn)生，既通過內分泌，乂通過旁分泌機制起作用。既有胰島素樣合成代謝作用, 乂有促生長作用；血中igf-1只有1%左右是游離的，其余都和胰島素樣生長因 子結合蛋白3 (insulin-like growth factor binding protein, igfbp-3)結合，igf-1 通過廣泛分布全身的 igf-1 受體(insulin-likegrowthfactor-1 receptor, igf-1r)發(fā) 揮作用。1 igf-1在臨床中的應用腦損傷的保護作用igf-

3、1是一種有效的神經(jīng)保護劑，在成熟腦組織中有廣泛的低水平 表達，對維持神經(jīng)細胞牛存牛長和損傷后修復具有極其重要的作用，與缺血性腦 損害修復密切相關；因可增加缺血、缺氧神經(jīng)元的存活率，調節(jié)神經(jīng)細胞的牛長 和分化，抑制細胞凋亡，對細胞受損后的恢復也有重要作用4；其可促進神經(jīng) 細胞的突觸形成、樹突快速牛長及髓鞘牛成，影響不同類型神經(jīng)細胞及相關細胞 的生存能力；并且igf1可以減輕低氧缺血性腦損傷后腦水腫，減少神經(jīng)細胞凋 亡。1.1.1在創(chuàng)傷性腦損傷中保護作用趙嬪等研究發(fā)現(xiàn)：大鼠創(chuàng)傷 性腦損傷后12 h損傷區(qū)周圍皮質igf-lmrna和蛋白已開始顯著表達，24h達到 高峰，48h表達開始減少，72h仍有

4、少量表達；可為應用igf1治療創(chuàng)傷性腦損 傷提供合適的吋間窗。海馬區(qū)對缺氧耐受程度高于皮層區(qū)，其igf-lmrna及 igf-irmrna的表達水平亦高于皮層，提示igf-i合成越多，可能其神經(jīng)元的保護 效應越好。孔婷等實驗研究發(fā)現(xiàn)不僅內源性igfi有神經(jīng)保護作用，離體和在 體實驗都發(fā)現(xiàn)外源性igf-1也能減少神經(jīng)細胞壞死和凋亡，促進神經(jīng)再生和修復, 提示igf-1可能是一種有效的治療腦損傷的藥物。1.1.2在缺血缺氧性腦損傷中的保護作用igf1在缺血缺氧性腦損傷中的腦保護作用可能有以下幾種機制：降低腦血管阻力，改善腦組織灌流 不足的狀況；通過抑制糖原合成酶3的活性，抑制?；撬岜涣姿峄⒃鰪娖?/p>

5、與 神經(jīng)組織的親和力，從而減輕皮質神經(jīng)元的損害；減少一氧化氮合酶的含量, 減少血脊髓屏障的破壞和神經(jīng)細胞的損傷，抑制神經(jīng)元的凋亡。吳葉娟等 研究發(fā)現(xiàn)：igf對缺血性腦損傷的作用機制可能是igf-1能有效提高腦組織bcl-2 含量，發(fā)揮其阻止腦細胞凋亡、減輕神經(jīng)功能損傷的作用，推測igf-1的神經(jīng)保 護作用可能與減輕低氧缺血性腦損傷急性期新生小鼠各部位腦細胞線粒體膜電 位的降低、改善線粒體功能有關。汪清等研究顯示，在新生豬缺血缺氧模型 中，單劑外源性的igf1可降低皮質、紋狀體和齒狀核神經(jīng)元的損傷。損傷前給 予igfj是無效的，損傷后至少6小吋給予才有效，這提示igfj可阻止遲發(fā)性 神經(jīng)元死亡。

6、同吋，觀察發(fā)現(xiàn)給予igfj后，新生鼠窒息后抽搐次數(shù)減少，細胞 毒性水腫減輕。新生豬缺血缺氧性腦損傷后igf-1的血清水平發(fā)生變化，損傷后 72小吋有明顯下降，提示臨床上在缺血缺氧性腦病后72小吋內給予igf-1治療 缺血缺氧性腦損傷患兒可能是有前途的，值得做進一步的研究。李開榮等10實 驗發(fā)現(xiàn)給予igfj治療大鼠持續(xù)性局灶性腦缺血再灌注6h, 12h, id, 3d, 7d能 有效地減少神經(jīng)損傷，推測胰島素樣生長因子j可使人鼠對持續(xù)性局灶性腦缺血 產(chǎn)生耐受，其對缺血性腦損傷的作用機制可能是igf-1能有效提高腦組織bcl-2 含量，發(fā)揮其阻止腦細胞凋亡、減輕神經(jīng)功能損傷的作用。劉偉等11實驗顯

7、示， igf-1在一定的劑量范圍內治療新生鼠的缺血缺氧性腦損傷，可減少細胞壞死和 凋亡，獲得明顯的保護性效果。igf1的變化對判斷有無缺血缺氧性腦損傷及其 嚴重程度有重要意義，可作為判斷臨床病情輕重程度的指標之一，并且可以作為 一種治療缺血缺氧性腦病的有效藥物。1.2調節(jié)腫瘤的發(fā)生發(fā)展igf-1及igf-1r促進細胞增殖并抑制凋亡，在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作 用是當前研究的熱點。在生理狀態(tài)下igf-1可參與機體多個功能系統(tǒng)和細胞生長 周期的調控；在參與的多種病理過程中，當其過度高表達時與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密 切相關12。igf-1 -方面可以提高各種生長因子在體內的穩(wěn)定性，維持細胞旺盛 的分裂能力；另一

8、方面也能激活細胞蛋白激酶通路和磷脂酰肌醇激酶通路從而 抑制細胞凋亡，在腫瘤細胞的增殖和抗凋亡中起到關鍵作用。王志剛等13研究 發(fā)現(xiàn)igf-1可能參與肺癌的局部侵犯和遠處轉移，與肺癌的惡性行為密切相關; 檢測血清中igf-1的表達濃度和肺癌局部中igf-1的表達強度對非小細胞肺癌的 早期診斷和預測預后有重要的臨床意義。施衛(wèi)京等14研究顯示，igf1在包括卵 巢在內的很多組織中對細胞轉化和腫瘤發(fā)生起重要作用，通過與細胞膜上的 igf-1r受體結合，啟動細胞內的相應信號轉導通路，促進細胞的有絲分裂、增殖、 分化，抑制凋亡，在機體的正常生長發(fā)育及腫瘤的發(fā)生發(fā)展中都起重要的調節(jié)作 用；另賈美群等15通過

9、實驗研究發(fā)現(xiàn)igf信號通路關鍵蛋白可能參與卵巢癌順 鉗耐藥，考慮igfj可能作為卵巢癌靶向治療的新靶點。盧強16研究表明，前 列腺癌組患者血清igf1水平高于前列腺增生組，也高于正常對照組；血清igf1 水平與前列腺癌臨床進展危險程度有關，故血清igf-1水平的檢測對評價前列腺 癌臨床進展風險及判斷前列腺癌患者預后等均有一定意義1刀。因此，血清igfj 水平的檢測可以作為一個新的檢測指標預測高危人群，進行腫瘤的早期診斷。1.3促進生長發(fā)育和調節(jié)代謝作用igf-1是一類促進生長發(fā)育和調節(jié)物質代謝的多功能活性肽，igf-1 通過與igf-1r結合而發(fā)揮其促有絲分裂、促進生長及胰島素樣代謝效應等作用

10、。 igf-1是細胞從靜止期向合成期發(fā)展所必需的因子，對機體生長發(fā)育起著重要調 節(jié)作用。體內igfj的合成受營養(yǎng)物質、胰島素和生長激素等調節(jié)，足夠的能量能刺激胰 島素的合成，進而刺激igf-1的合成，而igf-1能促進脂肪、蛋白質及糖原合成， 并且促進細胞的分裂與分化，進而促進全身器官的生長發(fā)育18o igf1通過營養(yǎng) 物質胰島素igf1代謝軸調節(jié)胎兒和新生兒生長,促進胎兒的生長發(fā)育19,20； 另外，igf1在外周組織能促進糖原、蛋白質和脂肪的合成，降低血液中游離氨 基酸、脂肪酸濃度；抑制凋亡，促進細胞增殖21；并且可以有效地促進下丘腦 ghrh釋放反饋調節(jié)。同ut, igf-1的合成也受到

11、甲狀腺激素、胰島素和生長激素 的調節(jié)，igfj能夠有效地刺激甲狀腺細胞內dna的合成，促進甲狀腺細胞的增 殖和分化，并可以刺激甲狀腺功能22。呂秀芳等23試驗研究顯示血清igf1濃 度對兒童眼球發(fā)育起著調控作用，而該調控與兒童近視的發(fā)生、發(fā)展之間存在內 在相關性。因此，igf1有望成為預產(chǎn)期保健評估胎兒生長發(fā)育和判斷兒童近視 預后的檢測指標。14維持骨量，改善骨質疏松作用igf-1是一個骨生成的強刺激因子，是促進骨合成代謝的主要細胞 因子，并且是骨骼中最豐富的生長因子；幾乎參與體內每個器官的生長和功能， 尤其具有調節(jié)成骨細胞和代謝的重要作用；可以有效地刺激飾骨軟骨細胞的增殖, 并促進膠原、硫酸

12、粘多糖的合成，作用于骨質疏松骨愈合的全過程24, 25。 koch26等發(fā)現(xiàn)igf-1可上調人骨髓間充質干細胞(hms)早期成骨基因的表達， 而骨髓間充質干細胞能進一步分化為成骨細胞；外胚間充質細胞經(jīng)igf-1的誘導 培養(yǎng)，細胞形態(tài)出現(xiàn)類成骨樣改變，同吋細胞分泌堿性磷酸酶和i型膠原，出現(xiàn) 類似成骨細胞的功能性改變。骨鈣素由成骨細胞合成，通過對骨細胞的多種代謝 作用而影響骨的形成和轉換，而胰島素缺乏可抑制成骨細胞合成骨鈣素，引起骨 質疏松；igfj可作用于骨原細胞，刺激dna合成，增加成骨細胞數(shù)目及活性， 促進骨基質劑骨膠原的形成，同時抑制骨膠原降解，調節(jié)骨吸收，對于骨量的維 持有重要作用；在糖

13、尿病并骨質疏松的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用27, 28o因此， 血清igf-1水平有望成為治療骨質疏松癥的藥物。2 應用前景展望綜上所述,igf-1在臨床應用中的前景是很廣闊的，尤其在腦損傷 的保護作用、判斷腫瘤進展及預后、檢測胎兒生長發(fā)育狀況及改善糖尿病骨質疏 松癥中有較高的指導意義。參考文獻：趙弘軼，趙忠新，黃流清胰島素樣生長因子j與阿爾茨海默病關系研究進展 j中國臨床神經(jīng)科學,2011, 19 (5)： 534-538.2 patrice delafontaine, yao hua song, yang xin li.expression, regulation, and function

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