以金屬離子和β

1、以金屬離子和b-環(huán)糊精為配體的對映體質(zhì)譜分析方法及其機理研究手性藥物對映體由于空間結(jié)構(gòu)不同 ,與生物分子的結(jié)合形式多種多樣 , 因此 它們在生物體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄存在顯著差異 , 導致它們可以產(chǎn)生不 同甚至完全相反的藥理和毒理作用。 故而手性藥物的分離和測定對于研究藥物的 安全性、有效性和質(zhì)量可控性具有重要的意義。但手性藥物對映體之間理化性質(zhì)幾乎相同 , 其分離和檢測一直是藥物分析的 研究熱點和難點。目前 , 用于手性藥物對映體分離及檢測的方法主要為色譜法 , 但是或多或少都有一些局限性。因此開發(fā)一種新的更快速簡便的手性藥物對映體分離方法非常有必要。 質(zhì)譜 是一種快速、靈敏的檢測手段

2、 ,已經(jīng)成功地應用在生命科學等領域 , 常與色譜法聯(lián) 用對手性藥物進行區(qū)分 , 但是過去質(zhì)譜通常被認為只能提供分子量信息 , 而手性 藥物對映體因為具有相同的分子量 , 因此無法單獨通過質(zhì)譜區(qū)分。然而,隨著離子源技術(shù)的進步和對手性區(qū)分機理的深入研究和理解 , 近年來, 單獨的質(zhì)譜法也開始在手性區(qū)分領域嶄露頭角。 但是質(zhì)譜用于對映體區(qū)分依舊是 一個難點 , 特別是含有多個手性中心的藥物目前鮮有文獻報道。本文建立了以金屬離子和B -環(huán)糊精（B -CD）為配體的立體異構(gòu)體碰撞誘導 解離質(zhì)譜法,并采用計算機模擬方法對其區(qū)分機理進行了研究。以 Cu2+和 B -環(huán) 糊精為配體區(qū)分依折麥布對映體及其機理研

3、究以 Cu2+和B -CD作為配體,建 立,SRS RSR依折麥布對映體區(qū)分和分析的質(zhì)譜法方法,并結(jié)合DFT PM6等計算 機模擬方法對其機理進行研究。實驗中將12.5卩g/mlCu2+、25卩g/ml B -CD及依折麥布溶液混合,形成三元 配合物Cu(Ezetimibe)2( B -CD)-H2+,再分別在離子阱和Q-TOF質(zhì)譜儀上采用三元配合物碰撞誘導解離法 , 在二級質(zhì)譜中尋找到豐度具有差異性的 Ezetimibe-H2O+H+碎片離子(m/z=392.15)來區(qū)分SRS RSR依折麥布。此外， 計算機模擬所得結(jié)果清晰地展示了在質(zhì)譜氣相真空環(huán)境中 , 三元配合物可能的結(jié) 合方式,揭示了

4、 SRS RSR依折麥布對映體與配體結(jié)合的能量差異,為之后質(zhì)譜分 離對映體的方法研究提供了新的思路。以不同金屬離子和 B -環(huán)糊精為配體分離依折麥布對映體及其機理研究為了 探究不同金屬離子和B -CD作為配體對于區(qū)分SRS RSR依折麥布效果的影響, 我們結(jié)合計算機模擬方法對質(zhì)譜實驗結(jié)果進行驗證。 我們選取了常見的 2價金屬 離子Mg2+ Zn2+、Pb2+、Hg2+ Co2+為研究對象，采用同樣的質(zhì)譜實驗方法,對 SRS RSR依折麥布進行區(qū)分。結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同的金屬離子形成的三元配合物 , 在二級質(zhì)譜中產(chǎn)生差異的碎片 離子是不同的、并且區(qū)分效果也有差異 ;此外,計算機模擬方法被用于研究各金屬

5、離子與B -CD和藥物之間的結(jié)合方式。通過計算出各種金屬離子結(jié)合的能量差異 并結(jié)合金屬離子本身的特性 , 我們發(fā)現(xiàn)金屬的失電子能力以及金屬半徑的大小是 影響金屬離子作為配體的區(qū)分效果的重要原因。以金屬離子和 B - 環(huán)糊精為配體分離其他手性藥物對映體及其機理研究在上 述工作的基礎上 ,更換不同的手性藥物進行研究 ,以深入了解藥物在三元配合物 中的作用以及分析方法的適用范圍。卡托普利和布洛芬是臨床常用藥物 , 分子結(jié) 構(gòu)中都含有羥基以及環(huán)狀結(jié)構(gòu),因此我們選用其作為研究對象,以Cu2+ffi B -CD 作為配體 , 進行質(zhì)譜區(qū)分實驗。結(jié)果發(fā)現(xiàn)卡托普利并不能形成穩(wěn)定的三元配合物體系 , 因為它的巰基在金屬 離子的存在下,極易發(fā)生氧化反應；而布洛芬對映體在Cu24和