仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)研制現(xiàn)場核查指導(dǎo)原則

1、仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià) 研制現(xiàn)場核查指導(dǎo)原則 為貫徹落實(shí)國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一 致性評價(jià)的意見（國辦發(fā) 20168 號），進(jìn)一步規(guī)范仿制 藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)（以下簡稱一致性評價(jià)）申請的研制 現(xiàn)場核查要求，保證藥品檢查質(zhì)量，制定本指導(dǎo)原則。一、目的 一致性評價(jià)研制現(xiàn)場核查主要是對藥學(xué)研究情況（包括處 方與工藝研究、樣品試制、體外評價(jià)等）進(jìn)行實(shí)地確證，對原 始記錄進(jìn)行審查， 確認(rèn)申報(bào)資料真實(shí)性、 一致性和數(shù)據(jù)可靠性， 以及研制過程合規(guī)性的過程。二、組織（一）國家食品藥品監(jiān)督管理總局負(fù)責(zé)全國一致性評價(jià)現(xiàn) 場檢查的統(tǒng)籌和監(jiān)督管理。（二）國家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗(yàn)中

2、心 （以下簡稱核查中心） 負(fù)責(zé)指導(dǎo)全國一致性評價(jià)現(xiàn)場檢查工作， 負(fù)責(zé)組織對境內(nèi)用同一條生產(chǎn)線生產(chǎn)上市并在歐盟、美國或日 本獲準(zhǔn)上市的藥品和地產(chǎn)化的原研藥品進(jìn)行核查，對進(jìn)口仿制 藥品的境內(nèi)研制現(xiàn)場進(jìn)行核查；對進(jìn)口仿制藥品的境外研制現(xiàn) 場進(jìn)行抽查。（三）省級食品藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)組織對所受理的國 內(nèi)仿制藥品的研制現(xiàn)場核查。三、程序（一）國內(nèi)仿制藥品1. 省級食品藥品監(jiān)督管理部門原則上應(yīng)在接收/受理申報(bào)資料后 30 日內(nèi)組織研制現(xiàn)場核查， 并結(jié)合申請人提交的 仿制 藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)申請表、仿制藥質(zhì)量和療效一致 性評價(jià)研制情況申報(bào)表（附 1）、一致性評價(jià)申報(bào)資料 等內(nèi)容制定檢查方案。檢查準(zhǔn)備工

3、作完成后，應(yīng)發(fā)出現(xiàn)場檢查 通知，明確檢查員、檢查時(shí)間等信息。2. 檢查組一般由 2 3名檢查員組成， 至少有 1名檢查員具 有藥品質(zhì)量控制的實(shí)驗(yàn)室工作經(jīng)驗(yàn)。檢查組按照檢查方案開展 檢查，并完成仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)研制現(xiàn)場核查報(bào) 告（附 2）。3. 省級食品藥品監(jiān)督管理部門對研制現(xiàn)場核查報(bào)告進(jìn) 行審核。4. 涉及改變處方工藝的，應(yīng)參照藥品注冊管理辦法的 有關(guān)要求，提出補(bǔ)充申請，按照仿制藥質(zhì)量和療效一致性評 價(jià)工作程序執(zhí)行。（二）進(jìn)口仿制藥品1. 涉及境外研制現(xiàn)場的， 核查中心結(jié)合境外檢查工作安排， 在當(dāng)年接收的資料中選擇不低于 30%的企業(yè)列入第二年的境外檢查計(jì)劃，組織研制現(xiàn)場核查。原則上

4、在每五年內(nèi)，對所有接 收資料的企業(yè)的現(xiàn)場檢查覆蓋率達(dá)到 100%。境外研制現(xiàn)場核查工作參照境外藥品生產(chǎn)企業(yè)檢查管理 辦法（試行）組織開展。境外研制現(xiàn)場核查結(jié)束后，核查中心將核查結(jié)果轉(zhuǎn)交一致 性評價(jià)辦公室。2. 涉及境內(nèi)研制現(xiàn)場的，核查中心一般在收到國家食品藥 品監(jiān)督管理總局行政事項(xiàng)受理服務(wù)和投訴舉報(bào)中心（以下簡稱 受理和舉報(bào)中心）轉(zhuǎn)來的申報(bào)資料后 30 日內(nèi)組織研制現(xiàn)場核 查，并結(jié)合申請人提交的仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)申請 表、仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)研制情況申報(bào)表（附 1）、一致性評價(jià)申報(bào)資料等內(nèi)容制定檢查方案。檢查準(zhǔn)備 工作完成后，應(yīng)發(fā)出現(xiàn)場檢查通知，明確檢查員、檢查時(shí)間等 信息。境內(nèi)

5、研制現(xiàn)場核查的檢查組一般由 23 名檢查員組成， 至少有 1 名檢查員具有藥品質(zhì)量控制的實(shí)驗(yàn)室工作經(jīng)驗(yàn)。檢查 組按照檢查方案開展檢查，并完成研制現(xiàn)場核查報(bào)告（附 2）。核查中心對境內(nèi)研制現(xiàn)場核查報(bào)告審核后，轉(zhuǎn)交受理 和舉報(bào)中心。3. 涉及改變處方工藝的，應(yīng)參照藥品注冊管理辦法的 有關(guān)要求，提出補(bǔ)充申請，按照仿制藥質(zhì)量和療效一致性評 價(jià)工作程序執(zhí)行。四、基本要求（一）真實(shí)性 開展一致性評價(jià)工作應(yīng)當(dāng)堅(jiān)持誠實(shí)守信，確保申報(bào)資料與 原始記錄的真實(shí)性，禁止任何虛假行為。（二）一致性1. 用于生物等效性研究、 臨床研究、 體外評價(jià)的產(chǎn)品生產(chǎn)、 生產(chǎn)現(xiàn)場檢查與所抽樣品的生產(chǎn)以及擬供應(yīng)市場產(chǎn)品的商業(yè)化 生產(chǎn)的

6、處方、生產(chǎn)工藝、原輔料來源、生產(chǎn)車間與設(shè)備應(yīng)當(dāng)一 致。2. 涉及處方和生產(chǎn)工藝變更的，應(yīng)經(jīng)充分的研究和驗(yàn)證， 確保藥品商業(yè)化生產(chǎn)的可行性。（三）數(shù)據(jù)可靠性 應(yīng)當(dāng)規(guī)范一致性評價(jià)過程中的記錄與數(shù)據(jù)的管理，保證數(shù) 據(jù)記錄準(zhǔn)確真實(shí)、清晰可追溯、原始一致、及時(shí)同步記錄、能 歸屬到人、完整持久，并且采取必要的措施確保數(shù)據(jù)可靠性。（四）合規(guī)性1. 一致性評價(jià)過程應(yīng)當(dāng)在符合藥品相關(guān)法規(guī)和質(zhì)量管理體 系的條件下開展，并且具有相應(yīng)的管理規(guī)程，確保工作受控、 合規(guī)。2. 一致性評價(jià)中涉及的生產(chǎn)和質(zhì)量管理活動， 應(yīng)當(dāng)符合藥 品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及相關(guān)附錄的要求。五、核查要點(diǎn)一）處方工藝研究與樣品試制1. 用于生物等效性

7、研究、 臨床研究、 體外評價(jià)的產(chǎn)品處方、生產(chǎn)工藝、原輔料來源、生產(chǎn)車間與設(shè)備，應(yīng)與擬供應(yīng)市場產(chǎn) 品的商業(yè)化產(chǎn)品相一致。如涉及變更的，應(yīng)進(jìn)行科學(xué)的處方工 藝研究和驗(yàn)證，并記錄研究的過程。2. 如涉及工藝及處方研究，是否具有與研究項(xiàng)目相適應(yīng)的 場所、設(shè)備和儀器。工藝及處方研究記錄是否有篩選、摸索等 試驗(yàn)過程的具體內(nèi)容，工藝研究及其確定工藝的試驗(yàn)數(shù)據(jù)、時(shí) 間是否與申報(bào)資料一致。3. 如涉及樣品試制，樣品試制現(xiàn)場是否具有與試制該樣品 相適應(yīng)的場所、設(shè)備，并能滿足樣品生產(chǎn)的要求。試制樣品的 生產(chǎn)、檢驗(yàn)、質(zhì)量研究與評價(jià)過程是否有具體記錄。（二）藥學(xué)研究與體外評價(jià)1. 體外評價(jià)、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及檢驗(yàn)現(xiàn)場是

8、否具有與研 究/評價(jià)項(xiàng)目相適應(yīng)的場所、設(shè)備和儀器。2. 研究 /評價(jià)期間的儀器設(shè)備是否校驗(yàn)合格，是否具有使用 記錄， 記錄時(shí)間與研究 /評價(jià)時(shí)間是否對應(yīng)一致， 記錄內(nèi)容是否 與申報(bào)資料一致。3. 用于體外評價(jià)、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究的樣品批號、研究時(shí) 間與樣品試制、生產(chǎn)時(shí)間的關(guān)系是否相對應(yīng)。4. 所用的對照品 /標(biāo)準(zhǔn)品是否具有合法來源及來源證明，如 為工作對照品，是否有完整的標(biāo)化記錄且在效期內(nèi)使用。5. 所用的參比制劑是否具有明確的來源及來源證明，如購 買發(fā)票、贈送證明等。是否有參比制劑的包裝標(biāo)簽、說明書、 剩余樣品等。 是否有參比制劑的接收、 發(fā)放、 使用記錄或憑證， 是否與實(shí)際的研究 /評價(jià)時(shí)間

9、一致。6. 質(zhì)量研究各項(xiàng)目以及方法學(xué)考察內(nèi)容是否完整，各檢驗(yàn) 項(xiàng)目中是否記錄了所有的原始數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)格式是否與所用的儀 器設(shè)備匹配，質(zhì)量研究各項(xiàng)目（溶出度、有關(guān)物質(zhì)、含量測定 等）是否有完整的實(shí)驗(yàn)記錄、 實(shí)驗(yàn)圖譜及實(shí)驗(yàn)方法學(xué)考察內(nèi)容。7. 藥物溶出度儀是否有進(jìn)行機(jī)械驗(yàn)證。（1）溶出杯、籃、籃（槳）軸是否符合中國藥典要求。（2）是否具備校準(zhǔn)的測量工具， 如傾角儀、 百分表、 轉(zhuǎn)速 表和溫度計(jì)等，是否符合相關(guān)的計(jì)量要求。（ 3）是否對藥物溶出度儀進(jìn)行機(jī)械驗(yàn)證， 如溶出度儀水平 度、籃（槳）軸垂直度、溶出杯垂直度、溶出杯與籃（槳）軸 同軸度、籃（槳）軸擺動、籃擺動、籃（槳）深度、籃（槳） 軸轉(zhuǎn)速、溶出

10、杯內(nèi)溫度等，驗(yàn)證記錄是否完整。（4）是否對藥物溶出度儀進(jìn)行周期性的機(jī)械驗(yàn)證。（5）必要時(shí)， 可對溶出儀的機(jī)械性能進(jìn)行現(xiàn)場考察， 以確 認(rèn)其是否滿足藥物溶出度儀機(jī)械驗(yàn)證指導(dǎo)原則的要求。8. 溶出曲線的考察是否包含了以下內(nèi)容：（1）檢查參比制劑溶出行為的批內(nèi)和批間均一性。（2）對于光照、 濕度、 溫度比較敏感的以及易氧化的參比 制劑，是否檢查了參比制劑溶出曲線的穩(wěn)定性。（ 3）是否采用多種 pH 值的溶出介質(zhì)進(jìn)行溶出曲線考察。（ 4）體外溶出試驗(yàn)方法 （含多個(gè)溶出介質(zhì)） 的專屬性、 準(zhǔn) 確度、精密度、定量限、線性、范圍和耐用性等是否有驗(yàn)證數(shù) 據(jù)。（5）是否采用規(guī)定的評價(jià)方法來考察溶出曲線相似性。9

11、. 必要時(shí)，可進(jìn)行現(xiàn)場考察，以確認(rèn)申請人是否能重現(xiàn)申 報(bào)資料中的比對結(jié)果。10. 體外評價(jià)、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究的相關(guān)數(shù)據(jù)、圖譜是否滿 足數(shù)據(jù)可靠性的要求。為保證數(shù)據(jù)真實(shí)、可靠、可追溯，是否 采取了有效的措施和管理方法防止數(shù)據(jù)的修改、 刪除、覆蓋等。（1）計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的用戶分級管理與權(quán)限設(shè)置是否合理。（ 2）計(jì)算機(jī)化分析儀器是否開啟審計(jì)追蹤功能。（3）原始電子數(shù)據(jù)是否與申報(bào)的紙質(zhì)數(shù)據(jù)一致。（4）體外評價(jià)、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)圖譜是否真實(shí)可 信；是否有篡改圖譜信息、一圖多用的現(xiàn)象；是否存在修改 進(jìn)樣時(shí)間，刪除不合格數(shù)據(jù)等問題；IR、UV 、 HPLC 、 GC等具數(shù)字信號處理系統(tǒng)打印的圖譜是否具有可追

12、溯的關(guān)鍵信 息（如帶有保存路徑的圖譜原始數(shù)據(jù)挖掘名和數(shù)據(jù)采集時(shí) 間），各圖譜的電子版是否保存完好； 需目視檢查的項(xiàng)目 （如 薄層色譜、紙色譜、電泳等）是否有照片或數(shù)碼照相所得的 電子文件。（ 5）是否制定了相關(guān)規(guī)定對數(shù)據(jù)的產(chǎn)生、 采集、 記錄、 處 理、審核、報(bào)告、存儲、存檔、銷毀等過程進(jìn)行管理。三）委托研究1.如有委托其他部門或單位進(jìn)行的研究、試制、檢測等工作，是否有委托證明材料。委托證明材料反映的委托單位、時(shí) 間、項(xiàng)目及方案等是否與申報(bào)資料記載一致。被委托機(jī)構(gòu)出具 的報(bào)告書或圖譜是否為加蓋其公章的原件。2.必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)對被委托機(jī)構(gòu)進(jìn)行現(xiàn)場核查，以確證其研 究條件和研究情況。3. 申請人應(yīng)當(dāng)

13、對委托研究的內(nèi)容進(jìn)行審核，并對申報(bào)資料 和數(shù)據(jù)負(fù)有最終責(zé)任。六、判定原則（一）研究情況及條件經(jīng)實(shí)地確證，以及對研究過程中原 始記錄、數(shù)據(jù)進(jìn)行審查，未發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題、且與申報(bào)資料一 致的，核查結(jié)論判定為 “通過 ”。（二）發(fā)現(xiàn)以下情形之一的，核查結(jié)論判定為 “不通過1.發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題；2.存在與申報(bào)資料不一致；3. 關(guān)鍵研究活動、數(shù)據(jù)缺少原始記錄導(dǎo)致無法溯源；4. 存在嚴(yán)重的數(shù)據(jù)可靠性問題的；5. 不配合檢查，導(dǎo)致無法繼續(xù)進(jìn)行現(xiàn)場檢查。附： 1.仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)研制情況申報(bào)表2.仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)研制現(xiàn)場核查報(bào)告仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)研制情況申報(bào)表藥品名接收號/受理劑型規(guī)格

14、批準(zhǔn)文申請人聯(lián)系人聯(lián)系電話藥 究研究項(xiàng)目研究機(jī)構(gòu)研究地點(diǎn)體系認(rèn)證起止日研究負(fù)處方/工藝研究（具體樓座、實(shí)驗(yàn)室）樣品試制質(zhì)量研究體外評價(jià)穩(wěn)定性研究研究主要儀器設(shè)備型號研究主要儀器設(shè)備型號（樣品試制設(shè)備對照品/標(biāo)準(zhǔn)品/參比制劑來源批號數(shù)量剩余量學(xué)究原料藥/輔料/內(nèi)包材來源批號數(shù)量注冊情況1 L111 -TTJ批號試制日用途主藥投料量試制量使用量剩余量主要設(shè)備試制地點(diǎn)主要設(shè)備試制地占（具體樓座、實(shí)驗(yàn)室）試制原始記錄共頁負(fù)責(zé)人（簽名）主要檢驗(yàn)儀器檢驗(yàn)地占主要檢驗(yàn)儀器檢驗(yàn)地占（具體樓座、實(shí)驗(yàn)室）檢驗(yàn)原始記錄共頁負(fù)責(zé)人（簽名）本報(bào)告表中填寫內(nèi)容和所附資料均屬實(shí)。如查有不實(shí)之處，本單位負(fù)法律責(zé)任，并承擔(dān)由此造成的一 切后果。申報(bào)單位負(fù)責(zé)人簽名：（申請人公章）年月日本表一式四份，其中三份原件，受理省食品藥品監(jiān)督管理局存一份原件，其余報(bào)送國家食品藥品監(jiān)督管理總局。仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)研制現(xiàn)場核查報(bào)告藥品名稱接收號劑型規(guī)格批準(zhǔn)文號申請人藥學(xué)研究與體外評r被核查單位：核查地點(diǎn)：核查結(jié)果（詳述核查要點(diǎn)各項(xiàng)內(nèi)容與核查中發(fā)現(xiàn)的主要問題）組 長 簽 名核查員簽名被核查單位負(fù)責(zé)人簽名（公章）處 方 工 藝 研 究 及被核查單位：核查地點(diǎn)：核查結(jié)果（詳述核查要點(diǎn)各項(xiàng)內(nèi)容與核查中發(fā)現(xiàn)的主要