血糖波動和糖尿病慢性血管并發(fā)癥關(guān)系探究進(jìn)展

1、血糖波動和糖尿病慢性血管并發(fā)癥關(guān)系探究進(jìn)展摘要由于血糖監(jiān)測技術(shù)的進(jìn)步，糖尿病(dm)患 者血糖波動逐漸為人們所重視。諸多相關(guān)研究均證實，血糖 波動與dm血管并發(fā)癥密切相關(guān)。目前國際新理念提出：dm 患者降糖時，要兼顧減少血糖波動，血糖曲線也要更符合生 理模式。為了進(jìn)一步控制和延緩dm慢性血管并發(fā)癥的發(fā)生、 發(fā)展，血糖波動引起dm血管并發(fā)癥的機(jī)制和干預(yù)等問題值 得深入研究。本文就血糖波動與dm血管并發(fā)癥的關(guān)系的研 究進(jìn)展作一綜述。關(guān)鍵詞糖尿病；血糖波動；糖尿病血管并發(fā)癥中圖分類號r587. 1 文獻(xiàn)標(biāo)識碼a 文章編號 1673-7210 (2014) 04 (a) -0156-05researc

2、h progress of relationship between glucose fluctuation and diabetic cardiovascular complicationspeng yong lu xiaofengdepartment of endocrinology, the military general hospital of beijing pla, beijing 100700, chinaabstract by the progress of the blood glucose monitoring technology, people have paid g

3、radually more attention on the blood glucose fluetuitions ofdiabetics many related researches have confirmed that diabetic cardiovascular complications are closely related with glucosefluctuation.the newinternational concept notes that doctors should also relieve blood glucose fluctuations and blood

4、 glucose curves should be more consistent with normal physiological mode, when diabetic patients are in therapy. in order to control and delay the incidence of chronic diabetic complications, the assessment, mechanisms and intervention, etc of blood glucose fluctuations are worthy of further investi

5、gation. this axticle summarizes the latest progress of research of relationship between glucose fluctuation and diabetic cardiovascular complications.key words diabetes mellitus ； glucose fluctuation； diabetic cardiovascular complications 根據(jù)國際糖尿病(dm)聯(lián)盟2011年的數(shù)據(jù)顯示，目前 全球dm患者總?cè)藬?shù)已達(dá)3. 66億，到2030年這一數(shù)字將達(dá) 到近6

6、億。目前中國dm患病人數(shù)已躍居世界第1位。一項 由上海瑞金醫(yī)院寧光教授牽頭的最新的具有代表性的我國 dm流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，根據(jù)國際2010年美國dm學(xué)會制 訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，中國18歲及以上成人樣本中dm患病率為 11. 6%, dm前期患病率為50. 1%o dm患者的血管病變是致殘、 致死的主要原因之一，血糖及并發(fā)癥控制成為全球重大公共 衛(wèi)生問題。研究表明高血糖可以是慢性波動性或持續(xù)性高血 糖，是導(dǎo)致dm慢性血管并發(fā)癥的主要因素。血糖控制與合 并癥實驗研究結(jié)果使人們認(rèn)識糖化血紅蛋白(hbalc)和dm 慢性并發(fā)癥之間的密切關(guān)系°dcct研究確立了 hbalc是反映 dm患者血糖長

7、期控制情況的金標(biāo)準(zhǔn)。但目前很多研究表明， 僅僅用hbalc來評估dm患者的血糖控制情況是不夠的，dm 大血管并發(fā)癥還與血糖的波動密切相關(guān)。有研究顯示血糖水 平不穩(wěn)定對dm慢性并發(fā)癥危險性的影響可能超過血糖絕對 水平1。在dm的治療過程中，血糖控制是否達(dá)標(biāo)，除了空 腹血糖(fbg)、餐后血糖(pbg)、hbalc等重要指標(biāo)以外， 血糖波動也應(yīng)成為一項重要指標(biāo)。1血糖波動特征正常人fbg波動在3. 95. 6 mmol/l, 1 d之內(nèi)血糖波 動范圍在23 mmol/l,每日波動5次；2 d之間波動幅度 為0. 8 mmol/lo正常人血糖可形成4個高峰：3個大的高 峰，由3餐后胃腸道吸收碳水化合

8、物引起，一般不超過7.8 mmol/l,并于23 h內(nèi)恢復(fù)至餐前水平。1個小高峰，由 黎明期間的肝糖輸出及升糖激素分泌引起。雖然正常人血糖 有一定的波動，但血糖曲線相對平緩，波動的幅度不大。dm 患者血糖水平升高以及血糖波動性增大，主要表現(xiàn)為：餐 后急性高血糖；日內(nèi)及日間血糖波動幅度明顯增大；血 糖水平整體升高；多種原因?qū)е碌牡脱恰Ｖ饕颍?飲食控制不佳；使用降糖藥物不當(dāng)；治療依從性差； 胰島素抵抗；胰島b細(xì)胞功能受損等。在糖調(diào)節(jié)受損階 段，血糖波動就已經(jīng)發(fā)生頻率和幅度的變化2。2血糖波動的監(jiān)測方法2. 1血糖自我監(jiān)測(smbg)保證每周至少1 d全天78次毛細(xì)血糖檢測，就能獲 取必要的血

9、糖數(shù)據(jù)，了解血糖波動的情況，制訂更合理的降 糖方案。smbg方法簡單，檢測方便，容易普及，學(xué)者已充分 肯定其在dm患者血糖控制中的重要性。2.2動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)(cgms)cgms能夠準(zhǔn)確反映24 h血糖變異的情況，可以實現(xiàn)不 間斷地監(jiān)測血糖達(dá)到72h,較靜脈血糖值、手指末梢血糖值 更為安全，而且在反映血糖波動情況方面cgms也較為準(zhǔn)確 和全面。cgms可供我們獲取多項指標(biāo)用來評價血糖波動，可 以提供更具說服力和充分的血糖監(jiān)測數(shù)據(jù)，引起血糖波動的 誘因也可以被及時發(fā)現(xiàn)，因而cgms是制訂治療方案、評估 治療效果的重要依據(jù)3。cgms主要評估參數(shù)如下：全天 血糖水平的標(biāo)準(zhǔn)差(sd)：該指標(biāo)是cg

10、ms監(jiān)測全天血糖值的 sdo監(jiān)測所得的血糖數(shù)據(jù)的離散程度可通過該指標(biāo)來體現(xiàn)； 但該指標(biāo)無法分辨細(xì)微的波動，無法分析血糖變異的頻率及 區(qū)分高、低血糖變異。平均血糖波動幅度（mage）：為所 有血糖波動幅度的平均值，該指標(biāo)不像全天血糖水平的標(biāo)準(zhǔn) 差反映的是血糖值的離散特征，而是反映血糖波動的程度， 并且對于血糖的整體水平并不依賴。在評估日內(nèi)血糖波動方 面，mage目前被認(rèn)為是金標(biāo)準(zhǔn)4。mage在波動的速率方面 不易評估，其衡量的血糖波動幅度主要與進(jìn)餐相關(guān)。通常來 說，mage是統(tǒng)計日內(nèi)幅度大于一個sd的血糖波動，其計算 方向為血糖波動的最大值到血糖波動的最小值。最近的研究 為計算提供了很大的便利，

11、此便利來自于fritzsche等5 研究出的自動計算程序。最大血糖波動幅度：反映了 1 d 內(nèi)血糖波動的最大幅度，此指標(biāo)較為單一，其計算方法簡單, 1 d內(nèi)最大的血糖值與最小的血糖值的差值就是最大血糖波 動幅度。日間血糖平均絕對差（modd）：因其不依賴日內(nèi) 血糖的波動程度，所以能精確評估日間血糖波動。modd是指 連續(xù)2 d血糖譜相匹配的血糖間的絕對差的均值?？崭寡?糖變異系數(shù)（cv-fbg）:該指標(biāo)可作為評價日間fbg波動的 一個簡易參數(shù)。在比較變異程度的時候會受到平均血糖水平 的影響，然而cv-fbg可消除此影響。cv-fbg的計算方法為 平均血糖除以fbg標(biāo)準(zhǔn)差所得的比值。曲線下面積、

12、時間 百分比：通過設(shè)定一定的范圍就可以觀察需要關(guān)注的血糖波 動情況，但是不能反映真正的波動幅度。低血糖指數(shù) （lbgi）和高血糖指數(shù)（hbgi）：這兩個指標(biāo)分別對低血糖 波動和高血糖波動有可靠的預(yù)測作用6。因不具備預(yù)測各 自相反方向的血糖波動的作用，所以評估血糖波動有一定局 限性。平均日風(fēng)險范圍：該指標(biāo)具有較lbgi和hbgi更好 的預(yù)測敏感性，不論是對低血糖波動的預(yù)測，還是對高血糖 波動的預(yù)測，并且與t2dm還是1型糖尿病(t1dm)無關(guān)， 該優(yōu)越性已被相關(guān)研究驗證7。目前正處于臨床試用階段。3血糖波動的控制近年國際上提出了 hbalc、fbg. pbg和血糖波動四位一體的概念，即這四項指標(biāo)

13、要兼顧才能使dm患者的血糖得到 更有效的控制，從而延緩并發(fā)癥。減少血糖波動除了生活方 式干預(yù)外，合理地選擇降糖藥物也非常重要：葡萄糖昔酶 抑制劑：既可使餐后的血糖高峰得到有效地降低，又可使下 一餐前的血糖低谷得到填補(bǔ)，減少血糖波動。格列棊類： 以秒計的速度迅速結(jié)合促胰島素分泌受體并解離，刺激第一 時相胰島素更快分泌，吸收迅速、起效快、持續(xù)時間短，因 而能更好地降低餐后血糖。因其迅速解離可避免非低血糖風(fēng) 險，這一風(fēng)險可由胰島素長時間暴露所致，所以應(yīng)用該類藥 物血糖波動更少。dpp-4抑制劑、glp-1類似物：可以促 進(jìn)胰島素分泌，抑制胰升糖素分泌及內(nèi)源性葡萄糖生成，延 緩胃排空，改善外周組織對胰

14、島素的敏感性，降低餐后血糖, 減少血糖波動。前者有葡萄糖濃度依賴性，降糖同時可減少低血糖，并有抗b細(xì)胞凋亡作用。速效人胰島素類似物: 能夠模擬發(fā)揮胰島素分泌第一時相的作用。nishimura8的 研究表明使用該類藥能顯著減少低血糖事件，取得更好的心 血管結(jié)果。長效胰島素類似物：無明顯的血藥濃度高峰， 能夠更好地模擬基礎(chǔ)胰島素分泌，作用持久且平穩(wěn)。中長效 人胰島素具有易導(dǎo)致夜間低血糖以及空腹血糖波動增加的 缺點(diǎn)，而該類藥在很大程度上克服了這一缺點(diǎn)，較為平緩地 下降血糖曲線，cv-fbg降低，不僅良好控制降糖，且顯著降 低低血糖風(fēng)險。目前最接近生理胰島素分泌模式的是胰島素 泵，可顯著減少血糖波動。

15、4血糖波動與糖尿病血管并發(fā)癥4. 1血糖波動與糖尿病大血管并發(fā)癥申虎威等9研究發(fā)現(xiàn)波動性高血糖與動脈粥樣硬化(as)密切相關(guān)，血糖波動幅度大的dm患者發(fā)生大血管并 發(fā)癥的危險性高。一項基礎(chǔ)研究10通過制造大鼠模型血糖 的大幅波動，觀測纖維動脈硬化損傷的部位以及內(nèi)皮巨噬細(xì) 胞黏附的部位，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血糖波動是加速as的因素。hu等 11確定了 t2dm患者口服葡萄糖耐量后血糖波動和as已知 的危險因素之間的聯(lián)系，認(rèn)為糖耐量試驗后的血糖波動與頸 總動脈內(nèi)膜中層厚度獨(dú)立相關(guān)，可能是促成t2dm患者as發(fā) 生的獨(dú)立危險因素。國外研究發(fā)現(xiàn)t2dm患者的血糖波動與 心血管病變的嚴(yán)重程度密切相關(guān)12。但是，也有

16、研究結(jié)果 不同。raz等13研究發(fā)現(xiàn)，在發(fā)生心肌梗死的dm患者，結(jié) 果發(fā)現(xiàn)雖然基礎(chǔ)胰島素治療組的血糖波動明顯大于速效胰 島素類似物組，但兩組心血管事件發(fā)生的風(fēng)險相似。4.2血糖波動與糖尿病微血管并發(fā)癥t2dm患者的微血管病變比較特異，我們通常所說的da 即糖尿病腎?。╠n）和糖尿病視網(wǎng)膜病變（dr）,而大多數(shù) dn和dr的重要病理變化是aso dcct結(jié)果顯示，在相似的 hbalc水平情況下，強(qiáng)化治療組比常規(guī)治療組有更低的微血 管并發(fā)癥發(fā)生率，提示血糖波動幅度下降能減少dm微血管 并發(fā)癥的發(fā)生。rodriguez-fontal等14的研究表明，在 hbalc相同的dm患者中，血糖波動明顯者血管

17、相關(guān)并發(fā)癥的 發(fā)生率明顯升高°pradeepa等15研究結(jié)果顯示因pbg升高 所致dr風(fēng)險明顯高于fbg。lachin等16研究分析不同dr 發(fā)病率與hbalc的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化治療組在79年平均 hbalc在9%時dr發(fā)病率為6%7%,而常規(guī)治療組為dr發(fā)病 率18%左右，其原因可能與血糖波動有關(guān)。takao等17研 究表明t2dm患者cv-fbg與dr的發(fā)生有關(guān)，且獨(dú)立于hbalc 作用之外。然而，也有研究結(jié)果不同。zoppini等18研究 發(fā)現(xiàn)在老年t2dm患者，cv-fbg并不是dr發(fā)生的危險因素。 5血糖波動引起糖尿病慢性血管并發(fā)癥的可能機(jī)制5. 1氧化應(yīng)激國外學(xué)者指出，dm

18、并發(fā)癥發(fā)生的共同機(jī)制可能是氧化應(yīng) 激。monnier等19指出，與慢性高血糖相比，更多的氧化 應(yīng)激反應(yīng)來自于pbg及整體的血糖波動程度，從而導(dǎo)致dm 慢性血管并發(fā)癥的發(fā)生?；钚匝?ros)可由機(jī)體內(nèi)多種代 謝途徑產(chǎn)生，血糖波動可通過ros激活對氧化應(yīng)激敏感的多 種細(xì)胞因子(核因子-kb),誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)發(fā)生氧化應(yīng)激，啟 動和調(diào)節(jié)如黏附分子、金屬蛋白酶、化學(xué)趨化因子等一些炎 性因子的基因轉(zhuǎn)錄，引起白細(xì)胞黏附、血管炎癥等，其機(jī)制 是通過介導(dǎo)血管內(nèi)皮的損傷，并最終在as的發(fā)展方面起到 加速作用20。ceriello等21臨床實驗發(fā)現(xiàn)血糖波動組 24 h尿前列腺素及血漿硝基酪氨酸-3 (兩指標(biāo)均反映機(jī)體氧

19、 化應(yīng)激水平)明顯增多于恒定高血糖組。近年來的研究結(jié)果 證實，血管ros的主要來源是煙酰胺腺嚓吟二核昔酸磷酸 (nadph)氧化酶。ros之所以能成為致as的危險因素，是 因為當(dāng)ros的清除與生成平衡紊亂時，過多的ros可造成血 管壁的損傷。然而沒有一個用于臨床試驗的特異性nadph氧 化酶抑制劑，大多數(shù)對于其的研究僅停留在實驗階段。此外, ros依賴的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子及nadph氧化酶基因單核昔酸多態(tài) 性機(jī)制；在不同危險因子刺激下，血管nadph氧化酶各亞基 的激活機(jī)制等，均尚待進(jìn)一步研究。5.2血管內(nèi)皮損傷相關(guān)研究已證實血管內(nèi)皮功能紊亂是dm患者as的早期 病理改變。國外基礎(chǔ)研究表明間歇性高葡

20、萄糖可增加內(nèi)皮細(xì) 胞凋亡，而內(nèi)皮細(xì)胞損傷在dn中扮演重要的角色。國內(nèi)一 項關(guān)于葡萄糖濃度漂移對血管內(nèi)皮細(xì)胞傷害程度及機(jī)制的 研究結(jié)果表明，波動性高血糖是促進(jìn)as發(fā)生的獨(dú)立危險因 子。國外文獻(xiàn)報道：血糖波動可致牛動脈內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙, 通過激活多元醇代謝途徑，ages、enos和ett的表達(dá)22。 急性血糖波動可引起內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的急性損害；并可 通過hbalc和ages水平的升高造成慢性血管內(nèi)皮損傷，最 終加速as的發(fā)展。azuma等23報道，相當(dāng)于持續(xù)性高血糖 而言，反復(fù)的pbg波動加劇單核細(xì)胞黏附到主動脈血管內(nèi)皮 更嚴(yán)重，從而加速動脈硬化。5.3炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子是參與炎癥過程的重要調(diào)節(jié)

21、因子，學(xué)者也日益 重視其與dm的關(guān)系。近年來，t2dm被認(rèn)為是一種低度炎癥 和自然免疫性疾病。既往研究發(fā)現(xiàn)，炎癥因子p-選擇素的水 平在血糖波動較大的dm患者血清中明顯升高，同時升高的 炎癥因子還有細(xì)胞間黏附分子-1 (icam-1). e-選擇素、血 管細(xì)胞黏附分子t (vcam-1)等。國外文獻(xiàn)報道，培養(yǎng)的人 臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)icam-1、e-選擇素、vcam-1的表達(dá)提高 及硝基酪氨酸的形成加強(qiáng)與波動性高濃度葡萄糖相關(guān)，并介 導(dǎo)血管內(nèi)皮的損傷24 o watada等25的研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠 模型體內(nèi)比持續(xù)性高血糖引起單核細(xì)胞黏附到血管內(nèi)皮的 是反復(fù)性的pbg波動；而反復(fù)的pbg波動可加重炎

22、癥反應(yīng)， 從而在as發(fā)展過程中起到了加速作用。有研究發(fā)現(xiàn)白介素 -6和c反應(yīng)蛋白對t2dm發(fā)生的相對危險度分別為7.5和 15. 7o最近國內(nèi)的一項基礎(chǔ)實驗指出，t2dm大鼠模型的血糖 波動可促進(jìn)血管內(nèi)皮功能障礙的發(fā)展，并進(jìn)一步指出其機(jī)制 可能與炎癥反應(yīng)等有關(guān)26。5.4胰島b細(xì)胞功能缺陷和胰島素抵抗（is）近年研究證實血糖波動不僅較持續(xù)高血糖對氧化應(yīng)激 的激活增強(qiáng)，而且被激活的氧化應(yīng)激也會進(jìn)一步損傷胰島b 細(xì)胞，加劇血糖波動，周而復(fù)始危害不斷加大。胰島素是胰 島b細(xì)胞分泌的惟一的降糖素，胰島b細(xì)胞的功能缺陷或 者數(shù)量減少會導(dǎo)致dm的惡化，加速dm血管并發(fā)癥的發(fā)展。 kim等27研究表明，慢性

23、高血糖可以誘導(dǎo)胰腺b細(xì)胞分泌 胰島素的能力下降及其凋亡，而在波動性高血糖狀態(tài)下，此 作用更明顯；該研究進(jìn)一步指出其發(fā)生可能是由抗氧化酶 mnsod和抗細(xì)胞凋亡信號bcl-2介導(dǎo)的。is通常與脂代謝紊 亂合并存在，目前認(rèn)為，is是致as危險因素的主要原因之 一，最終導(dǎo)致as的形成和發(fā)展。國內(nèi)一項實驗指出：血糖 波動誘導(dǎo)的單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞分泌抵抗素，血清抵抗素的 變化幅度與血糖波動幅度呈正相關(guān)28。文獻(xiàn)報道由胰島b 細(xì)胞功能障礙和is導(dǎo)致的as并發(fā)癥，可能與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的壓力 系統(tǒng)有關(guān)29。5.5凝血機(jī)制活化等zhao等30的實驗表明：血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能受到氧化 應(yīng)激激活的血小板的影響，并通過cd40

24、配體加速as的發(fā)生 和發(fā)展。急性血糖變化會伴隨凝血系統(tǒng)的一些改變：血小板 聚集，因子vn、凝血素片段、纖維蛋白肽a水平增加和纖維 蛋白原半衰期縮短，最終可致血栓形成。有研究提示：糖尿 病患者餐后的血糖升高與餐后的凝血素合成增多存在明顯 劑量依賴效應(yīng)。血小板源生長因子基因的表達(dá)和分泌增加， 可導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞增生，從而在促發(fā)粥樣硬化方面起到重要 作用2。還有研究顯示可能通過foxo-sirt信號通路的調(diào) 控機(jī)制31,血糖波動引起細(xì)胞凋亡要多于持續(xù)高血糖，從 而加速as的進(jìn)程。6小結(jié)目前越來越多的證據(jù)表明，血糖波動性增加與dm血管 并發(fā)癥有關(guān)，血糖波動已經(jīng)引起大多數(shù)學(xué)者的重視，因此， 在治療dm及并

25、發(fā)癥時，除積極采取措施治療高血壓、調(diào)節(jié) 脂代謝紊亂、抗凝治療以及控制hbalc、fbg、pbg達(dá)標(biāo)外, 也要兼顧減少血糖波動，真正做到“四位一體”，實現(xiàn)精細(xì) 降糖、平穩(wěn)達(dá)標(biāo)，延緩dm慢性并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，提高 患者生存質(zhì)量。chang等32研究認(rèn)為mage與hbalc的標(biāo)準(zhǔn) 差與具有良好的相關(guān)性。有關(guān)dcct數(shù)據(jù)庫的分析研究：定 義血糖波動用的是每季度smbg值的標(biāo)準(zhǔn)差。目前，對于定 義長期血糖波動的具有真正意義的指標(biāo)尚缺乏。血糖波動的 監(jiān)測技術(shù)和治療措施有待進(jìn)一步研究和推廣。一些研究結(jié)果的矛盾現(xiàn)象，需要我們進(jìn)一步思考和研究：血糖波動是否導(dǎo) 致dm血管并發(fā)癥發(fā)生以及dm患者全因和心血管病死率

26、之間 的關(guān)系。血糖變異對dm患者死亡的影響尚不知曉。這或許 就需要開展進(jìn)一步的研究回答上述問題。此外，還需開展系 列研究，以減少血糖波動為靶治療目標(biāo)，特異性地調(diào)查血糖 波動對dm患者的硬終點(diǎn)影響(如心血管事件發(fā)生發(fā)展等)。 血糖波動致dm血管并發(fā)癥的致病機(jī)制和對其更加有效的干 預(yù)方法也有待進(jìn)一步深入探索。參考文獻(xiàn)1 monnier l, colette c, mas e, et al. regulation of oxidative stress by glycaemic control: evidence for an independent inhibitory effect of ins

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