ABmeetingAGI臨床應(yīng)用新啟發(fā)

1、1會(huì)計(jì)學(xué)ABmeetingAGI臨床應(yīng)用新啟發(fā)臨床應(yīng)用新啟發(fā)123AGI是餐后血糖的基石AGI作用機(jī)制的新思考AGI臨床應(yīng)用新前景歷久彌新，AGI臨床應(yīng)用新啟發(fā)31515141413131212111110109 98 87 76 65 50 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 240 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24早餐早餐黎明黎明時(shí)期時(shí)期A1C(%)A1C(%)葡萄糖水平葡萄糖水平 ( (mmolmmol/L)/L)午夜后午夜后早餐后早餐后9.09.08.08.07.07.06.5/6.5/6.56.5小時(shí)小時(shí)(n=130)以以HbA1C

2、HbA1C水平分組的水平分組的2 2型糖尿病患者的型糖尿病患者的CGMSCGMS血糖波動(dòng)譜血糖波動(dòng)譜41天內(nèi)2/33/4的時(shí)間的時(shí)間 處于餐后高血糖狀態(tài)一次一次餐后高血糖 對(duì)個(gè)體可能就是 一一次危害負(fù)荷次危害負(fù)荷（危害負(fù)荷：餐后高血糖可引起餐后代謝紊亂和組織細(xì)胞功能異常。）Jan;10(1):18-33. 0.20 0-0.2-0.2-0.4-0.4-30 0 60 120 180-30 0 60 120 180時(shí)間（分）時(shí)間（分）清除清除葡萄糖葡萄糖攝取攝取利用利用總量總量來(lái)自肝臟的葡萄糖來(lái)自肝臟的葡萄糖來(lái)自食物的葡萄糖來(lái)自食物的葡萄糖出現(xiàn)出現(xiàn)葡萄糖流量（葡萄糖流量（g/m

3、ing/min）混合餐（加混合餐（加85g 85g 葡萄糖）葡萄糖）外源性葡萄糖：飲食轉(zhuǎn)化為葡萄糖吸收進(jìn)入循環(huán) 內(nèi)源性葡萄糖：胰島素抑制肝糖生成和輸出 循環(huán)葡萄糖在外周組織內(nèi)儲(chǔ)存和利用三個(gè)動(dòng)力因素：三個(gè)動(dòng)力因素：df餐后和負(fù)荷后高血糖與糖尿病患者的下列預(yù)后獨(dú)立相關(guān)：大血管疾?。?+證據(jù)等級(jí)）視網(wǎng)膜病變（2+證據(jù)等級(jí)）癌癥（2+證據(jù)等級(jí)）老年2型糖尿病患者的認(rèn)知功能受損（2+證據(jù)等級(jí)）增加頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（2+證據(jù)等級(jí)）降低心肌血容量和心肌血流（2+證據(jù)等級(jí)）氧化應(yīng)激、炎癥和內(nèi)皮功能紊亂（2+證據(jù)等級(jí)）食物的成份食物的成份小腸的小腸的葡萄糖吸收葡萄糖吸收肝臟和外周組織肝臟和外周組織的葡萄糖代謝

4、的葡萄糖代謝胰島素分泌胰島素分泌胃排空胃排空May;36(5):1396-405.餐餐后后血糖血糖May;36(5):1396-405.n2013年版中國(guó)2型糖尿病防治指南食物的成份：醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療食物的成份：醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療胃排空：胃排空：DPP-4抑制劑、抑制劑、GLP-1激動(dòng)劑激動(dòng)劑小腸葡萄糖吸收：小腸葡萄糖吸收：-糖苷酶抑制劑（糖苷酶抑制劑（AGI）胰島素分泌：格列奈類、磺脲類、胰島素胰島素分泌：格列奈類、磺脲類、胰島素、GLP-1激動(dòng)劑、激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑抑制劑肝臟和外周組織的葡萄糖代謝：雙胍類、肝臟和外周組織的葡萄糖代謝：雙胍類、噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類nhttps:/ -糖苷酶抑

5、制劑適用于以碳水化合物為主要食物成分和餐后血糖升高的患者2013年ACCE糖尿病管理路徑推薦-糖苷酶抑制劑作為2型糖尿病患者一線治療藥物，尤其是當(dāng)餐后血糖升高時(shí)2011年IDF餐后血糖管理指南 優(yōu)先降糖餐后血糖的藥物包括-糖苷酶抑制劑21AGI是餐后血糖的基石AGI作用機(jī)制的新思考3AGI臨床應(yīng)用新前景歷久彌新，AGI臨床應(yīng)用新啟發(fā)AGIs經(jīng)典途徑經(jīng)典途徑新思考新思考抑制碳水化合物在小腸上抑制碳水化合物在小腸上部的吸收而降低餐后血糖部的吸收而降低餐后血糖增加增加GLP-1分泌，模擬腸分泌，模擬腸促胰素效應(yīng)促胰素效應(yīng)Summer;5(2):73-94. 99.n寧光.中國(guó)內(nèi)分泌代謝.2010;2

6、6(9):增錄9 主要生理刺激物為富含脂肪和碳水化合物的食物14第1時(shí)相第2時(shí)相第1時(shí)相第2時(shí)相*與5 mM葡萄糖相比：P0.05第二相分泌刺激的GLP-1分泌尤為重要正常的糖吸收模式糖空腸回腸大腸十二指腸吸收部位較為集中糖伏格列波糖延遲伏格列波糖延遲的糖吸收模式的糖吸收模式空腸回腸大腸十二指腸消化吸收過(guò)程延長(zhǎng)分泌GLP-1的L細(xì)胞主要分布在小腸遠(yuǎn)端16腸道活性GLP-1含量（pmol/g）Vs.對(duì)照組ob/ob鼠*P0.025（單尾Williams檢驗(yàn)）#P0.025（單尾Shirley-Williams檢驗(yàn)）17短期治療長(zhǎng)期治療伏伏格格列列波糖波糖是否存在是否存在不同不同？18血漿DPP-

7、4酶活性（%ob/ob對(duì)照組）血漿活性GLP-1水平（pmol/L）給藥第一天給藥第一天#P0.025Vs.對(duì)照組ob/ob鼠19伏格列波糖伏格列波糖與基線相比：與基線相比：*P0.05；*P0.001nYusuke Moritoh, et al. Mol Cell Pharmacol 2009;1(4):188-192. 短期治療：短期治療：直接刺激直接刺激GLP-1分泌分泌21降糖 7 小鼠年齡（周） 8 9 10 血漿DPP-4酶活性（參照未給藥糖尿病小鼠）未給藥糖尿病小鼠0.001%倍欣的糖尿病小鼠0.005%倍欣的糖尿病小鼠正常對(duì)照小鼠#與未給藥糖尿病小鼠對(duì)比，P值0.0252004

8、06080100120140160(%)伏格列波糖降低血漿DPP-4的活性主要?dú)w咎于減少血漿中DPP-4酶蛋白濃度，其機(jī)制有待進(jìn)一步確定22Vs.對(duì)照組ob/ob鼠*P0.025（單尾Williams檢驗(yàn)）結(jié)腸胰高血糖素mRNA水平（相對(duì)于ACTB的表達(dá)量）在在17小時(shí)小時(shí) 空腹后給藥空腹后給藥28天天結(jié)腸神經(jīng)分化因子 1基因mRNA水平（相對(duì)于ACTB的表達(dá)量）結(jié)腸Gcg 基因表達(dá)與Neurod1 轉(zhuǎn)錄因子增加，促進(jìn)腸道L 細(xì)胞的分化，增加L 細(xì)胞的數(shù)量， 從而使GLP-1 分泌增加23*0.0010.005對(duì)照組伏格列波糖（%）對(duì)照組Ob/ob？/+1816141210 8 6 4 2 0

9、血總GLP-1水平（ng/ml）*P0.025Vs.對(duì)照組ob/ob鼠#0.0010.005對(duì)照組伏格列波糖（%）對(duì)照組Ob/ob？/+#3025201510 5 035血活性GLP-1水平（pmol/l）#P0.025Vs.對(duì)照組ob/ob鼠240246810給藥前活性GLP-1 AUC（pmolhr/L)12周后8.510.1P0.05n=24 n=24meanSE2468100分鐘后（pmol/L)30分鐘后 60分鐘后120分鐘后*給藥伏格列波糖12周后伏格列波糖給藥前P0.05（vs給藥前）活性GLP-1濃度0nYusuke Moritoh, et al. Mol Cell Phar

10、macol 2009;1(4):188-192. 短期治療：直接刺激GLP-1分泌長(zhǎng)期治療：長(zhǎng)期治療：降低降低DPP-4酶蛋酶蛋白水平，從而降白水平，從而降低低DPP-4活性活性增加增加GLP-1分泌分泌增加增加NEUROD1和胰高血糖素基和胰高血糖素基因的因的表達(dá)，從而表達(dá)，從而增加腸道增加腸道GLP-1含量含量123AGI是餐后血糖的基石AGI作用機(jī)制的新思考AGI臨床應(yīng)用新前景歷久彌新，AGI臨床應(yīng)用新啟發(fā)May;132(6):2131-57nYukio Horikawa, et al. J Diabetes Invest, 2011;2(3):200-203.進(jìn)食小腸分泌活性GLP-1

11、腸促胰素效應(yīng)無(wú)活性GLP-1DPP-4抑制劑AGIs延長(zhǎng)碳水化合物吸收28降糖*對(duì)照組對(duì)照組db/dbdb/+403020100活性GLP-1水平（pmol/L）50阿格列汀阿格列汀+伏格列波糖伏格列波糖60*P0.01P0.01P0.05 兩者聯(lián)合具協(xié)同效應(yīng)1+12DPP-4活性水平活性GLP-1水平*對(duì)照組對(duì)照組db/dbdb/+806040200DPP-4活性水平（%對(duì)戰(zhàn)db/db鼠）100阿格列汀阿格列汀+伏格列波糖伏格列波糖120*P0.01P0.05兩者聯(lián)合對(duì)DPP-4酶作用無(wú)協(xié)同295.732.8817.37*02468101214161820利格列汀1mg/kg伏格列波糖1mg

12、/kg聯(lián)合組活性GLP-1(pM)*與利格列汀和伏格列波糖單藥組相比：P0.0011+1230GLP-1(pM)血糖（mg/dl）聯(lián)合組與維格列汀組相比：P0.001與伏格列波糖組相比：P0.0001聯(lián)合組與兩單藥組相比：P0.000131降糖注：1,5-脫水-D-山梨醇(1,5-AG)：一種反映短期內(nèi)血糖波動(dòng)的指標(biāo)（24小時(shí)內(nèi)可反映出變化），下降提示血糖波動(dòng)較大，漂移明顯安慰劑對(duì)照0.2mg tid0.0-0.2-0.4-0.60w 4w 8w 12w LOCF HbA1c（%）*P0.0512.08.04.00.0-4.00w 4w 8w 12w LOCF 1,5-AG（

13、g/ml）*P0.053236.2101.5164.118.957.5132.6020406080100120140160180血糖標(biāo)準(zhǔn)差(mg/dL)血糖波動(dòng)幅度(mg/dL)平均血糖(mg/dL)阿格列汀阿格列汀+伏格列波糖P 0.01P 0.01P 0.0133208197.8219.4141.2136.6147.2050100150200250早餐后2小時(shí)(mg/dL)午餐后2小時(shí)(mg/dL)晚餐后2小時(shí)(mg/dL)阿格列汀阿格列汀+伏格列波糖P 0.01P 0.01P 0.013435Jan;10(1):18-33. 0.20 0-0.2-0.2-0.4-0.4

14、-30 0 60 120 180-30 0 60 120 180時(shí)間（分）時(shí)間（分）清除清除葡萄糖葡萄糖攝取攝取利用利用總量總量來(lái)自肝臟的葡萄糖來(lái)自肝臟的葡萄糖來(lái)自食物的葡萄糖來(lái)自食物的葡萄糖出現(xiàn)出現(xiàn)葡萄糖流量（葡萄糖流量（g/ming/min）混合餐（加混合餐（加85g 85g 葡萄糖）葡萄糖）外源性葡萄糖：飲食轉(zhuǎn)化為葡萄糖吸收進(jìn)入循環(huán) 內(nèi)源性葡萄糖：胰島素抑制肝糖生成和輸出 循環(huán)葡萄糖在外周組織內(nèi)儲(chǔ)存和利用三個(gè)動(dòng)力因素：三個(gè)動(dòng)力因素：May;36(5):1396-405.n2013年版中國(guó)2型糖尿病防治指南食物的成份：醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療食物的成份：醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療胃排空：胃排空：DPP-4抑制劑、抑制劑、GLP-1激動(dòng)劑激動(dòng)劑小腸葡萄糖吸收：小腸葡萄糖吸收：-糖苷酶抑制劑（糖苷酶抑制劑（AGI）胰島素分泌：格列奈類、磺脲類、胰島素胰島素分泌：格列奈類、磺脲類、胰島素、GLP-1激動(dòng)劑、激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑抑制劑肝臟和外周組織的葡萄糖代謝：雙胍類、肝臟和外周組織的葡萄糖代謝：雙胍類、噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類正常的糖吸收模式糖空腸回腸大腸十二指腸吸收部位較為集中糖伏格列波糖延遲伏格列波糖延遲的糖吸收模式的糖吸收模式空腸回腸大腸十二指腸消化吸收過(guò)程延長(zhǎng)分泌GLP-1的L細(xì)胞主要分布在小腸遠(yuǎn)端39血漿DPP-4酶活性（%o