補體活化與妊娠高血壓綜合征發(fā)病的關(guān)系

1、補體活化與妊娠高血壓綜合征發(fā)病的關(guān)系補體活化與妊娠高血壓綜合征發(fā)病的關(guān)系發(fā)布時間：20XX-6-14作者：上官畢文黃醒華王維補體作為免疫系統(tǒng)的重要組成部分與人類疾病有著密切，特別是活化過程中產(chǎn)生的幾種生物學(xué)活性片段，如：補體 C3a、 C5a、C5b-9 在炎癥反應(yīng)的生理、病理學(xué)方面起著重要作用1。目前，已有學(xué)者將活化的補體列為可造成血管內(nèi)皮損傷的細胞毒性因子之一2，3?，F(xiàn)將補體活化與妊娠高血壓綜合征（妊高征）間的關(guān)系，綜述如下。一、補體活化及其生物學(xué)意義補體是存在于人類和脊椎動物體液中的一組具有酶原活性的糖蛋白。人體內(nèi)補體系統(tǒng)活化有兩條途徑，即經(jīng)典途徑和旁路途徑。經(jīng)典途徑由C1q與免疫復(fù)合物

2、結(jié)合而觸發(fā)，依序為 C4、C2、C3、C5 9 的活化。此活化過程可受C1抑制物、C3b滅活因子等調(diào)控蛋白的控制，使反應(yīng)不會過于激烈和無限制的進行。旁路途徑由聚合IgG 、IgA 及 IgE 類抗體及高分子多糖如細菌脂多糖、酵母多糖等激活，與經(jīng)典途徑不同之處，在于直接激活 C3，然后完成C5 9 的連鎖反應(yīng)。兩條途徑均可將 C3裂解為 C3a和C3b，并形成兩種不同的C5轉(zhuǎn)化酶，裂解 C5 為 C5a和 C5b，C5b與 C6、 C7、C8、C9結(jié)合，形成 C5b-9，即末端補體復(fù)合物（ terminal plement plex ，TCC）。TCC以兩種形式存在于體內(nèi)，一是結(jié)合在細胞膜上，稱

3、為膜攻擊復(fù)合物（ membraneattackplex ，MAC），一是游離在血漿中與S-蛋白結(jié)合，形成SC5b-9 。補體活化的產(chǎn)物 C3a及C5a也稱為過敏毒素和趨化因子, 它們可激活巨噬細胞、嗜中性粒細胞，并釋放血管活性物質(zhì)如：組織胺、蛋白水解酶、過氧化酶、氧自由基、前列腺素、白細胞介素等4，5，使毛細血管擴張，通透性增加，平滑肌收縮，造成血管局部的炎性反應(yīng)。SC5b-9 可以刺激巨噬細胞和血小板合成血栓素A2 ，亦可引起白細胞介素 -1 、白細胞介素 -6 的生成和釋放 6，7，MAC可在細胞上形成穿膜孔，影響細胞的通透性和滲透壓，導(dǎo)致細胞裂解。當(dāng)不足以裂解細胞時，還可誘導(dǎo)產(chǎn)生一些炎性

4、因子，如前列腺素、白三烯和氧自由基等。二、補體活化與妊高征的關(guān)系正常情況下， TCC及 C3a、 C5a 在體內(nèi)含量極少甚至不存在，當(dāng)補體活化異常時，會出現(xiàn) TCC在組織中的沉積， C3a、C5a、 SC5b-9在血液中濃度的增高。目前已知，有 20 多種疾病與這些活化產(chǎn)物有關(guān)，包括腎性疾病、風(fēng)濕性疾病、自身免疫病等。近年來的研究表明，妊高征與補體活化也有十分密切的關(guān)系。 Haeger 等8， 9 發(fā)現(xiàn)，在先兆子癇及先兆子癇合并溶血、 肝酶升高、低血小板計數(shù)（HELLP）綜合征患者中，分娩時血漿C3a、C5a、SC5b-9的濃度顯著高于對照組，分娩后17d 逐漸降至正常。他們還對 7 例先兆子

5、癇患者妊娠期間分不同孕周測定上述3項指標(biāo)，未見明顯異常。認為補體活化產(chǎn)物不能作為預(yù)測先兆子癇的指標(biāo)。Petrucco等10對 11 例先兆子癇患者進行腎活組織檢查，發(fā)現(xiàn)腎小球及入球、 出球小動脈內(nèi)有過量的補體、 IgG、IgM 沉積，認為免疫機理在妊高征患者的腎損害中發(fā)揮作用。Tedesco 等 11用免疫組化技術(shù)對13 例足月正常孕婦和15 例中、重度妊高征患者的胎盤進行 TCC的觀察，發(fā)現(xiàn) TCC集中存在于基板的蛻膜、絨毛膜和絨毛的基質(zhì)及血管壁內(nèi)皮下，且妊高征患者胎盤內(nèi)檢出的TCC含量明顯高于對照組。尹利榮等 12 研究表明，重度妊高征患者的子宮胎盤床、胎盤血管壁IgG、IgA 、IgM

6、和C1q的陽性表達率明顯高于對照組，其胎盤免疫復(fù)合物和補體沉積處多可見血管內(nèi)膜增厚、管腔狹窄、纖維素樣壞死和急性動脈粥樣化病變。 鄭英茹等 13研究發(fā)現(xiàn)，妊高征患者外周血和胎盤后血中補體 C1q含量下降， B 因子和 C1 抑制物水平升高，外周血循環(huán)內(nèi)皮細胞的數(shù)量明顯增高，認為補體活化的兩種途徑及補體調(diào)節(jié)蛋白都參與了妊高征的發(fā)生和發(fā)展過程，且補體活化與血管內(nèi)皮細胞損傷有關(guān)。上官畢文等14對妊高征患者及具有潛在妊高征危險因素的患者進行血漿SC5b-9 的測定 ,發(fā)現(xiàn)其含量和異常率均明顯高于對照組, 且比纖維結(jié)合蛋白更敏感、 更能較早地出現(xiàn)在血漿中，認為 SC5b-9 的存在可能與血管內(nèi)皮細胞損傷

7、有密切關(guān)系。 以上這些研究均表明，妊高征時機體確實存在著過度的補體活化，這也許就是妊高征發(fā)病的機理之一。三、妊高征中補體活化產(chǎn)物的作用機制研究表明 , 妊高征患者肝、腎、胎盤的血管壁及滋養(yǎng)層的基底膜有過量的免疫復(fù)合物沉積 10，12，15，正常狀態(tài)下，免疫復(fù)合物在體內(nèi)的形成是一種生理性的防御機能，形成的復(fù)合物易被吞噬細胞清除。但在某種特定條件下，如妊娠時，機體免疫功能失調(diào)，導(dǎo)致諸如滋養(yǎng)層膜抗原、 胎兒紅細胞抗原等進入母體循環(huán)，產(chǎn)生抗體；或者因某些自身成分的變異，產(chǎn)生諸如抗心磷脂抗體、抗血管內(nèi)皮抗體等自身抗體，這些抗原抗體形成中等大小、可溶性的復(fù)合物，不易被機體清除，并可沉積于血管壁，激活補體，

8、攻擊血管內(nèi)皮細胞，引發(fā)血管壁纖維素樣壞死和炎癥反應(yīng)。此外免疫復(fù)合物還可使血小板聚集和破壞，激活凝血過程，形成血栓和出血。補體活化產(chǎn)物 C3a、C5a、 SC5b-9 均能引起嗜中性粒細胞聚集， 后者可于局部吞噬免疫復(fù)合物，并在吞噬過程中釋放蛋白水解酶，在破壞免疫復(fù)合物的同時也損傷血管基底膜及其鄰近組織。Gregory16研究表明，在各類細胞的細胞膜上存在著完整的S- 蛋白受體，如：血小板、嗜中性粒細胞、上皮細胞等，SC5b-9 是通過這些受體結(jié)合到細胞膜上，從而導(dǎo)致細胞的溶解。Blanchard 等 17研究了 C5b-9 復(fù)合物在體外是如何導(dǎo)致細胞內(nèi)膜功能的抑制及細胞死亡，提出37時，補體致

9、敏細胞外膜, 此時連在膜上的 C5b-8 顯露出結(jié)合 C9的多聚位點 , 增加 C9后 , 形成 C5b-9 復(fù)合物 , 導(dǎo)致內(nèi)膜功能迅速抑制，造成細胞死亡。補體活化產(chǎn)物除本身可致組織、細胞的損傷外，還有激活嗜中性粒細胞、巨噬細胞、血小板的功能，可引起一些生物學(xué)活性物質(zhì)及炎性因子的釋放，如前列腺素、氧自由基、蛋白水解酶、過氧化酶等。Haeger等6，18發(fā)現(xiàn)，在先兆子癇患者分娩時，血漿 C3a、C5a、SC5b-9 水平升高的同時 , 伴隨白細胞介素 -6和腫瘤壞死因子的升高以及嗜中性粒細胞、巨噬細胞的活動增加，這些物質(zhì)的增高均可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞受損 , 從而引起妊高征的一系列病理變化。參考文

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