藥物設(shè)計(jì)學(xué)簡(jiǎn)答題

1、.簡(jiǎn)答題11、理想的藥物靶點(diǎn)應(yīng)具有哪些特點(diǎn)？（1）藥物作用于靶點(diǎn)對(duì)疾病治療的有效性。（2）中靶后引起的毒副作用反應(yīng)小。（3）便于篩選藥物的靶點(diǎn)成藥性13、骨架遷越及在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用？骨架遷越：由苗頭或先導(dǎo)化合物分子產(chǎn)生新結(jié)構(gòu)的分子，保留原有的生物活性，通過(guò)結(jié)構(gòu)骨架變換，連接適宜的藥效團(tuán)，產(chǎn)生新結(jié)構(gòu)類(lèi)型的藥物，骨架遷越涉及豐富的藥物化學(xué)內(nèi)涵和技巧。應(yīng)用：（1）將化合物轉(zhuǎn)化成為類(lèi)藥分子-改善藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)；剛-柔骨架的變換，改善藥代性質(zhì)；親脂-極性骨架變換，改善溶解性和分配性；新的骨架若參與同受體結(jié)合，可改善與受體的親和力； 骨架適中的策略如果過(guò)小的骨架如苯環(huán)缺乏有用信息；過(guò)于復(fù)雜的骨架帶來(lái)成本

2、過(guò)高問(wèn)題。（2） 創(chuàng)制具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新藥或IP產(chǎn)品-破專(zhuān)利，Me-too，Me-better；14、前藥設(shè)計(jì)應(yīng)注意哪些原則？（1）在母體藥物最適宜功能基處鍵合載體分子。（2）前藥應(yīng)無(wú)活性或活性較低，轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán)應(yīng)無(wú)活性。（3）明確前藥在體內(nèi)的活化機(jī)制。（4）轉(zhuǎn)化為母體藥物的速度應(yīng)該是快速動(dòng)力學(xué)過(guò)程，并降低母體藥物的直接代謝，以保證母體藥物在靶點(diǎn)有足夠的濃度。（5）應(yīng)容易合成與純化，最好是一步反應(yīng)，且載體廉價(jià)易得。1、 簡(jiǎn)述基于靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)的基本流程。定義活性位點(diǎn)產(chǎn)生配體分子配體分子打分合成及活性測(cè)定先導(dǎo)物2、 根據(jù)設(shè)計(jì)來(lái)源不同軟藥可以分為幾種類(lèi)型？軟藥和前藥的區(qū)別有幾個(gè)方面？軟類(lèi)似物；活

3、化的軟類(lèi)似物；用控釋內(nèi)源物設(shè)計(jì)天然軟藥；活性代謝物；無(wú)活性代謝物等類(lèi)型。區(qū)別：先導(dǎo)物不一樣，前藥是以原藥為先導(dǎo)物的，軟藥的先導(dǎo)物既可以是原藥也可以是原藥的代謝物；作用方式不一樣，前藥在體外無(wú)活性，只有到達(dá)靶點(diǎn)釋放出原藥才有活性，而軟藥在體外是有活性的，它們到達(dá)靶點(diǎn)發(fā)揮治療作用后一步代謝失活。3、 簡(jiǎn)述先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)的可能途徑。 篩選途徑：從眾多的化合物中運(yùn)用生物篩選模型挑選有生物活性的先導(dǎo)物?，F(xiàn)代篩選途徑涉及組合化學(xué)、組合庫(kù)和高通量高內(nèi)含篩選。 合理藥物設(shè)計(jì)：基于靶點(diǎn)和配體的作用機(jī)制、三維結(jié)構(gòu)和識(shí)別過(guò)程以及與藥物理化性質(zhì)相關(guān)的體內(nèi)過(guò)程，進(jìn)行有的放矢的藥物設(shè)計(jì)。4、 藥物作用的靶點(diǎn)的定義及理想的藥物

4、靶點(diǎn)特點(diǎn)是什么？靶點(diǎn)：也稱(chēng)靶標(biāo)，指具有重要生理或病理功能，能夠與藥物相結(jié)合并產(chǎn)生藥理作用的生物大分子及其特定的結(jié)構(gòu)位點(diǎn)，這些生物大分子主要是蛋白質(zhì)，有一些是核酸或其他物質(zhì)。特點(diǎn)：藥物作用于靶點(diǎn)對(duì)疾病治療的有效性藥物作用于靶點(diǎn)后引起的毒副反應(yīng)小便于篩選藥物靶點(diǎn)的成藥性。5、 簡(jiǎn)述藥效基團(tuán)的虛擬篩選一般流程。小分子準(zhǔn)備產(chǎn)生構(gòu)象由活性分子生成藥效基團(tuán)的假設(shè)優(yōu)化、修改藥效基團(tuán)的假設(shè)生成藥效團(tuán)模型數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋（虛擬篩選）6、 Lipinski的類(lèi)藥五倍律是什么？什么情況下該方法不適合預(yù)測(cè)藥物的類(lèi)藥性？ 相對(duì)分子質(zhì)量500（5×100）； 氫鍵供體數(shù)5個(gè)（5×1）； 氫鍵受體數(shù)10個(gè)（5

5、×2）； lgP5（若使用ClgP）或4.15（若使用MlgP）(5×1) 分子內(nèi)可旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)RB8或分子中環(huán)的數(shù)目rings4 化合物極性分子表面積PSA120A2當(dāng)違反上述任意兩個(gè)或多個(gè)規(guī)則時(shí)，化合物出現(xiàn)口服生物利用度差或代謝分布差的可能性就很大（大于百分之九十）對(duì)于抗生素、抗真菌藥、維生素及強(qiáng)心苷等具有主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)特征的藥物不適用2、藥物設(shè)計(jì)分三個(gè)不同的篩選途徑是（基于功能途徑、基于癥狀途徑、基于機(jī)制途徑）。18舉例說(shuō)明軟藥設(shè)計(jì)原理設(shè)計(jì)原理為： (1)以某種藥物的已知無(wú)活性的代謝物作為先導(dǎo)物。 (2)將這種代謝物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以獲得無(wú)活性代謝物的結(jié)構(gòu)類(lèi)似物。 (3)新的軟類(lèi)

6、似物的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)應(yīng)是經(jīng)一步代謝就能產(chǎn)生原來(lái)無(wú)活性的代謝物，而不經(jīng)過(guò)有毒中間體階段。 (4)對(duì)活化階段的分子進(jìn)行修飾，控制所設(shè)計(jì)的軟藥的轉(zhuǎn)運(yùn)、結(jié)合的性質(zhì)以及代謝速率和藥動(dòng)學(xué)行為。潑尼松龍等在體內(nèi)可發(fā)生17位的羥乙酮基氧化成無(wú)活性羧基，它是設(shè)計(jì)軟藥的良好先導(dǎo)物。將潑尼松龍酸與氯代甲醇成酯得軟藥氯替潑諾，則成為較少副作用的軟藥，用作滴眼劑，治療炎性和過(guò)敏性眼疾患。氯替潑諾吸收入血液循環(huán)后，迅速代謝成預(yù)期無(wú)活性的代謝物，自尿和膽汁排出。治療指數(shù)與氫化可的松比提高20倍。19舉例說(shuō)明生物電子等原理。生物電子等排（bio-isosterism）：當(dāng)分子或基團(tuán)的外層電子相似、或電子密度有相似的分布，分子的大小

7、或形狀相似，均可認(rèn)為是生物電子等排體，它們的理化性質(zhì)可能有較大的差異，但對(duì)同一受體發(fā)生相互作用，產(chǎn)生大致相似或相關(guān)的生物效應(yīng)。雙氫麥司昔摩和硫代麥司昔摩都是氨基丁酸的環(huán)狀類(lèi)似物。環(huán)中的CN部分是GABA分子中CO的生物電子等排體，環(huán)中的S是環(huán)中O的等排體。兩者在GABA-A受體上都有很強(qiáng)的激動(dòng)作用。神經(jīng)遞質(zhì)-氨基丁酸具有降低血壓,安神,促進(jìn)腦部血流,增進(jìn)腦活力,健肝利腎,改善更年期綜合癥等作用.25設(shè)計(jì)“Me Too 藥物”主要有哪些策略和方法？現(xiàn)在所說(shuō)的me too藥物，通常是指基于已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的藥物的結(jié)構(gòu)骨架，通過(guò)取代基團(tuán)或側(cè)鏈的變化，使得活性、生物利用度等提高或毒性降低，并繞開(kāi)專(zhuān)利的藥物。本

8、質(zhì)上是一類(lèi)化學(xué)創(chuàng)新藥，但與全新結(jié)構(gòu)的新化學(xué)實(shí)體（new chemical entity，NCE）相比，創(chuàng)新性略低。Me Too 藥物的研究設(shè)計(jì)中，使用的主要技術(shù)手段多為生物電子等排原理。一般可以從以下幾個(gè)方面進(jìn)行Me Too藥物的設(shè)計(jì)。1 經(jīng)常進(jìn)行知識(shí)的追蹤與更新，關(guān)注新出現(xiàn)的突破性新藥，運(yùn)用生物電子等排等理論，對(duì)新出現(xiàn)的化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造，希望以此能找到作用機(jī)制形同、相似甚至相反的新化學(xué)實(shí)體，用于疾病的治療。2 在追蹤新藥的過(guò)程中，如發(fā)現(xiàn)尚無(wú)專(zhuān)利保護(hù)的NCE，要盡快進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和修飾，若能找到活性更優(yōu)的化合物，要盡快申請(qǐng)專(zhuān)利，形成自己的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)。3 對(duì)已有專(zhuān)利保護(hù)的新藥，要對(duì)專(zhuān)利進(jìn)

9、行深入調(diào)研，研究專(zhuān)利保護(hù)的范圍，在不侵犯別人專(zhuān)利的情況下進(jìn)行專(zhuān)利邊緣的創(chuàng)新。我們可以從以下幾個(gè)方面進(jìn)行專(zhuān)利邊緣的創(chuàng)新:(1) 有意識(shí)的對(duì)化合物的局部化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，以改變藥物的脂水分配系數(shù)、酸堿性、體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化的方向及延長(zhǎng)作用時(shí)間等；(2) 引入雜原子，甚至是稀有元素，以改變化合物的元素組成；(3) 對(duì)同一領(lǐng)域的多個(gè)專(zhuān)利同時(shí)進(jìn)行研究和調(diào)研，分析總結(jié)構(gòu)效關(guān)系，通過(guò)拼合原理，運(yùn)用藥物化學(xué)和化學(xué)合成知識(shí)，將兩部分或兩部分以上的活性構(gòu)象融合在一個(gè)新的化合物中；(4) 重視手性藥物的開(kāi)發(fā)與研究，可以吧以前外消旋體供藥的化合物進(jìn)行拆分或進(jìn)行手性立體合成，將異構(gòu)體分開(kāi)來(lái)研究，有可能會(huì)得到新的“Me Too

10、”藥物。 總之，Me Too藥物的設(shè)計(jì)，要求我們隊(duì)專(zhuān)利進(jìn)行深入的調(diào)研，撞我基本的專(zhuān)利法知識(shí)，運(yùn)用藥物化學(xué)、藥理學(xué)、藥物分析等藥學(xué)知識(shí)，對(duì)專(zhuān)利已保護(hù)的化合物進(jìn)行充分的研究，以突破專(zhuān)利的保護(hù)，設(shè)計(jì)出結(jié)構(gòu)新穎的Me Too藥物。酶抑制劑酶抑制劑：限制酶催化底物的反應(yīng)能力作用基礎(chǔ)：通過(guò)限制酶催化底物的反應(yīng)能力，使底物濃度增高或代謝產(chǎn)物濃度降低，達(dá)到改善癥狀的目的酶抑制劑具備三種特征：1、結(jié)構(gòu)上與底物或者中間產(chǎn)物相似；2、必須能夠到達(dá)靶酶，并維持一定濃度；3、具有特異性，作用僅限于靶酶分類(lèi)：1、可逆性抑制劑：競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑、非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑、反競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑：化學(xué)結(jié)構(gòu)與底物相似，與底物競(jìng)爭(zhēng)酶的活性

11、部位可逆性抑制劑例子：抗痛風(fēng)新藥-非布索坦（非嘌呤類(lèi)黃嘌呤氧化酶選擇性強(qiáng)抑制劑）；磺胺類(lèi)藥物（二氫葉酸合成酶抑制劑），作用機(jī)制：磺胺類(lèi)藥物能與細(xì)菌生長(zhǎng)所必需的對(duì)氨基苯甲酸（PABA）產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性拮抗，干擾了細(xì)菌的酶系統(tǒng)對(duì)PABA利用；抗艾滋病毒：齊多夫定（核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，作用機(jī)制：抑制病毒復(fù)制過(guò)程所需的逆轉(zhuǎn)錄酶-阻礙病毒DNA的合成。2、不可逆抑制劑：與酶上的一個(gè)功能基形成共價(jià)鍵，使酶的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生不可逆的變化而完全失活，即使加入大量底物也不能解除這種失活狀態(tài)。根據(jù)不可逆抑制劑的作用機(jī)理的不同，基本上可分為3類(lèi)：定向活性部位抑制劑、基于機(jī)理的抑制劑、偽不可逆抑制劑?；跈C(jī)理的抑制劑具有以

12、下三個(gè)方面的結(jié)構(gòu)特征和性能：一是同正常底物的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似；二是在通常狀態(tài)下，它們具有的低反應(yīng)性能的潛在基團(tuán)或中間體在沒(méi)得催化階段，經(jīng)靶酶誘導(dǎo)激活，轉(zhuǎn)化為反應(yīng)性能強(qiáng)的活性基團(tuán)或中間體；三是與酶的活性部位發(fā)生化學(xué)反應(yīng)共價(jià)結(jié)合，使酶不可逆失活。例：內(nèi)酰酶抑制劑（氧青霉烷類(lèi)克拉維酸、青霉烷砜類(lèi)舒巴坦）肽擬似物天然活性肽的缺陷：1、不穩(wěn)定，易被酶水解；2、選擇性差肽擬似物：生物活性肽經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾獲得的化合物稱(chēng)為肽擬似物。其比天然生物活性肽本身具有許多優(yōu)點(diǎn)，如口服生物利用度高、耐受酶解、作用時(shí)間長(zhǎng)、穩(wěn)定性好、制成口服制劑病人易于接受，易貯存、無(wú)免疫原性，研究及生產(chǎn)成本低等。設(shè)計(jì)原理及方法：生物活性肽的環(huán)化構(gòu)

13、象限制；限制氨基酸的取代；肽類(lèi)二級(jí)結(jié)構(gòu)的分子擬似物；酰胺鍵擬似物假肽設(shè)計(jì)；類(lèi)肽設(shè)計(jì)；如：CADDCADD:（computer aided drug design）計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì),以計(jì)算機(jī)為工具，采用各種理論計(jì)算方法和分子圖形模擬技術(shù)，根據(jù)積累的大量有關(guān)結(jié)構(gòu)和功能的資料，設(shè)計(jì)具有一定藥效的新分子。CADD的主要目的是利用統(tǒng)計(jì)學(xué)和分子模型化技術(shù)來(lái)指導(dǎo)新的先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)或發(fā)現(xiàn)2 組合化學(xué)的概念是什么？其合成新化合物總數(shù)的決定因素有哪些？答： 組合化學(xué)是將一些基本分子構(gòu)建模塊通過(guò)化學(xué)或生物合成的手段，將他們系統(tǒng)的裝配成不同的組合，由此得到大量具有結(jié)構(gòu)多樣性特征的分子，從而建立化學(xué)分子庫(kù)的方法。其合成新化合物的總數(shù)取決于兩個(gè)因素 (1) 每一步反應(yīng)中應(yīng)用化合物的種數(shù) (2) 反應(yīng)的步數(shù)3 根據(jù)化合物庫(kù)的來(lái)源不同，可以將發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的方法分為哪些？答： (1) 大范圍 多品種的隨機(jī)篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物 (2) 通過(guò)主題庫(kù)的篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物 (3) 基于已有知識(shí)進(jìn)行定向篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物 (4) 運(yùn)用虛擬合成和虛擬篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物4 基于片段分子設(shè)計(jì)的研究方法是什么，它有什么優(yōu)點(diǎn)？ 答：研究方法: (1) 片段庫(kù)的建立 (2) 片段庫(kù)的篩選 (3) 結(jié)構(gòu)信息的篩選 (4) 基于片段構(gòu)建新分子優(yōu)點(diǎn)：(1) 可以探索更為廣闊的化學(xué)空間 (2) 命中率高