雙環(huán)醇保肝抗炎作用研究進展培訓講學

1、雙環(huán)醇保肝抗炎作用研究進展肝細胞損傷和肝臟炎癥壞死肝細胞損傷和肝臟炎癥壞死 肝細胞損傷肝細胞損傷是各型肝病共同的病理基礎及共同表現(xiàn)是各型肝病共同的病理基礎及共同表現(xiàn); 導致肝細胞變性、凋亡、壞死最終導致肝衰竭。導致肝細胞變性、凋亡、壞死最終導致肝衰竭。 肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進展的主要病理是疾病進展的主要病理學基礎。學基礎。 在對病因治療的基礎上有效控制肝組織炎癥，有可能減少在對病因治療的基礎上有效控制肝組織炎癥，有可能減少肝細胞破壞和延緩肝纖維化的發(fā)展。肝細胞破壞和延緩肝纖維化的發(fā)展。 臨床常用的抗炎保肝藥物臨床常用的抗炎保肝藥物n雙環(huán)醇雙環(huán)醇n甘

2、草酸制劑甘草酸制劑n水飛薊素類水飛薊素類n還原型谷胱苷肽還原型谷胱苷肽n多烯磷脂酰膽堿多烯磷脂酰膽堿n硫普羅寧等硫普羅寧等- -不是肝臟和血清不是肝臟和血清ALTALT和和ASTAST活性的抑制劑活性的抑制劑- -不是肝臟不是肝臟ALTALT酶蛋白合成的抑制劑酶蛋白合成的抑制劑百賽諾對轉氨酶的作用百賽諾對轉氨酶的作用百賽諾不是肝臟和血清ALT和AST活性的抑制劑 大鼠肝臟、血清直接溫孵法，發(fā)現(xiàn)ALT活性不降低百賽諾不抑制小鼠肝臟和血清百賽諾不抑制小鼠肝臟和血清ALTALT、ASTAST活性活性Geng-Tao Liu, Yan Li, et al. Mechanism of protectiv

3、e action of bicyclol against CCl4-induced liver injury in mice. Liver International, 2005, 25(4):872-879 .9小鼠肝臟小鼠肝臟ALT酶蛋白純化酶蛋白純化免疫家兔免疫家兔兔抗小鼠肝臟兔抗小鼠肝臟ALT抗體制備抗體制備抗體抗體+小鼠給藥后肝勻漿小鼠給藥后肝勻漿進行免疫火箭電泳進行免疫火箭電泳測定肝臟測定肝臟ALT蛋白水平蛋白水平1-4: 正常組 82.36.85-9: 雙環(huán)醇組 82.07.4 Protein: 170mg/each正常和給藥小鼠肝勻漿正常和給藥小鼠肝勻漿ALTALT免疫火箭電泳

4、測定免疫火箭電泳測定百賽諾不影響肝臟百賽諾不影響肝臟ALTALT酶蛋白含量酶蛋白含量Geng-Tao Liu, Yan Li, et al. Mechanism of protective action of bicyclol against CCl4-induced liver injury in mice. Liver International, 2005, 25(4):872-879 .肝細胞保護劑對轉氨酶的作用（體內(nèi)）肝細胞保護劑對轉氨酶的作用（體內(nèi)）臨床耐受性試驗臨床耐受性試驗n志愿者：志愿者：6.25-150mg, tidx4周周n對志愿者血清對志愿者血清ALT，AST活性無影響

5、?；钚詿o影響。（結果已發(fā)表在國內(nèi)外核心刊物）清除自由基、抗氧化清除自由基、抗氧化Liu GT, Li Y, Wei HL, et al. Mechanism of protective action of bicyclol against CCl4 induced liver injury in mice. Liver International. 2005, 25(4):872-879 .Effect of bicyclol on the levels of CCl3 radical as detected by ESR in liver microsomesBicyclol (200, 3

6、00 mg/kg) was given orally to mice three times before alcohol treatment. Mice were sacrificed at 12 h and 6 h after alcohol administration for GSH content determination respectively. Data were expressed as meansSD (n=8).*, P0.05, *, P0.001 vs. control group; #, P0.05 vs. alcohol group.Zhao J, Chen H

7、, Li Y. Eur J Pharmacol. 2008 ;586(1-3):322-331. Fig. 10. Time-course changes in plasma endotoxin level in acute alcohol intoxicated mice. Alcohol (6 g/kg) was administered to mice by gavage. The animals were sacrificed at 1.5, 3, 6, and 12 h after alcohol administration. Data were expressed as mean

8、sSD (n=6). , P0.01 vs. control group.Fig.11. Effect of bicyclol on plasma endotoxin level in acute alcohol-intoxicated mice. Bicyclol (200, 300 mg/kg) was given orally to mice three times before alcohol treatment. Mice were sacrificed at 1.5 h after alcohol administration.Data were expressed as mean

9、sSD (n=6). , P0.01 vs. control group;#, P0.01 vs. alcohol group.Effect of bicyclol on plasma endotoxin level in acute alcohol-intoxicated miceZhao J, Chen H, Li Y. Eur J Pharmacol. 2008 ;586(1-3):322-331. 抗肝損傷抗肝損傷- -對肝細胞對肝細胞/ /線粒體膜形態(tài)的保護作用線粒體膜形態(tài)的保護作用藥物對肝線粒體膜的保護作用（體內(nèi)）藥物對肝線粒體膜的保護作用（體內(nèi)）A A，B-B-正常對照，正常對照

10、，C C，D-D-肝損傷，肝損傷，E E，F(xiàn)-F-給藥后給藥后藥物對肝細胞膜的保護作用（體外）藥物對肝細胞膜的保護作用（體外）Hui-Ping Wang, Yan Li. Protective effect of bicyclol on acute hepatic failure induced by lipopolysaccharide and D-galactosamine in mice. European Journal of Pharmacology. 2006, 534(1-3):194-201.1趙冬梅，劉耕陶.雙環(huán)醇對對乙酰氨基酚致小鼠肝線粒體損傷的保護作用.中國新藥雜志，20

11、02，7（11）：536-5402李燁，李燕，劉耕陶.雙環(huán)醇對實驗性肝纖維化的防護作用及分子機制.中華醫(yī)學雜志,2004,84(24):2096-21013李 燁，戴國煒，李 燕，劉耕陶.雙環(huán)醇對撲熱息痛弓l起小鼠肝臟能量代謝和線粒體功能障礙的影響.藥學學報.2001，36（10）：723-726抗肝損傷抗肝損傷- -對線粒體功能的保護作用對線粒體功能的保護作用線粒體線粒體ATPATP酶活性酶活性線粒體腫脹度線粒體腫脹度線粒體膜流動性線粒體膜流動性抗肝損傷抗肝損傷- -對肝臟病理形態(tài)的保護作用對肝臟病理形態(tài)的保護作用1Liu GT, Li Y, Wei HL, et al. Mechanism

12、 of protective action of bicyclol against CCl4 induced liver injury in mice. Liver International. 2005, 25(4):872-879 .2Geng Tao Liu. Bicyclol: A Novel Drug For Treating Chronic Viral Hepatitis B and C.Medicinal Chemistry,2009,5,29-43.3莫成林, 李燁, 李燕. 雙環(huán)醇對小鼠慢性酒精性肝損傷的保護作用 J . 中華醫(yī)學雜志, 2005, 85 (48) : 340

13、9-3413.Fig. 12. Localization of liver TNF- and CD14 expression in acute alcohol-intoxicated mice. Bicyclol (200, 300 mg/kg) was given orally to mice (n=5) three times before alcohol treatment. Mice were sacrificed at 12 h after alcohol administration. 1: expression of TNF-; 2: expression of CD14. a:

14、 Control; b: Alcohol;c: Pretreatment with Bicyclol. Arrows: Positive cells. Original magnification100.抗肝損傷分子機制抗肝損傷分子機制- -抑制炎癥因子表達抑制炎癥因子表達Fig. 9. Effects of bicyclol on hepatic TNF- and IL-1mRNA expression in acute alcohol-intoxicated mice. Bicyclol (200, 300 mg/kg) was given orally to mice three tim

15、es before alcohol treatment. Mice were sacrificed at 12 h after alcohol administration. (A): lane 12, Control; lane 34, Alcohol; lane 56, By 200 mg/kg; lane 78, By 300 mg/kg. (B): Ratio of PCR products relative to GAPDH. Data were expressed as meansSD (n=4). *, Pb0.05 vs. control group; #, Pb0.05, #

16、, Pb0.001 vs. alcohol group.1Zhao J, Chen H, Li Y. Protective effect of bicyclol on acute alcohol- induced liver injury in mice J . Eur J Pharmacol, 2008, 586 (123) :322-331.2李燁，李燕，劉耕陶.雙環(huán)醇對實驗性肝纖維化的防護作用及分子機制.中華醫(yī)學雜志,2004,84(24):2096-2101抗肝損傷分子機制抗肝損傷分子機制- -抑制炎癥導致的肝細胞凋亡抑制炎癥導致的肝細胞凋亡趙冬梅、劉耕陶. 雙環(huán)醇對刀豆蛋白A所致小鼠

17、肝細胞核DNA損傷的保護作用. 中華醫(yī)學雜志，2001, 81(14):844-848 .A: 100bp.DNA條帶標準品B C: 正常對照組D E F: ConA模型對照組G H I: 百賽諾150mg/kgWang H, Li Y. Eur J Pharmacol. 2006 ;534(1-3):194-201. Effect of bicyclol on liver injury induced by lipopolysaccharide/D-galactosamine in mice Liver specimens were obtained at 6 h after LPS/Dga

18、lactosamine injection. (A) Normal control; (B) (C) carboxymethyl cellulose vehicle administration 1 h before LPS/GalN injection; (D) bicyclol 300 mg/kg administration for 3 times 1 h before LPS/D-galactosamine injection; (E) bicyclol 300 mg/kg administration once 1 h before LPS/D-galactosamine injec

19、tion. Original magnification X100.小結小結 雙環(huán)醇體外對血清雙環(huán)醇體外對血清ALTALT、ASTAST的活性無直接抑制的活性無直接抑制作用，體內(nèi)給藥對肝臟作用，體內(nèi)給藥對肝臟ALTALT蛋白水平無影響。臨床蛋白水平無影響。臨床志愿者口服藥物對轉氨酶活性也無抑制作用。志愿者口服藥物對轉氨酶活性也無抑制作用。 保肝藥的降酶作用來自保肝藥的降酶作用來自- - -肝細胞膜和線粒體膜形態(tài)和功能的改善肝細胞膜和線粒體膜形態(tài)和功能的改善- -抑制炎癥因子及相關受體的表達抑制炎癥因子及相關受體的表達- -抑制炎癥導致的肝細胞凋亡抑制炎癥導致的肝細胞凋亡雙環(huán)醇的臨床使用依據(jù)雙環(huán)

20、醇的臨床使用依據(jù)n慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南(2010(2010年更新版年更新版) )n非酒精性脂肪性肝病診療指南非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010(2010年修訂版年修訂版) )n酒精性肝病診療指南酒精性肝病診療指南(2010(2010年修訂版年修訂版) )n河南省新農(nóng)合按病種付費臨床路徑河南省新農(nóng)合按病種付費臨床路徑“酒精性肝炎酒精性肝炎” （豫衛(wèi)醫(yī)改（豫衛(wèi)醫(yī)改（20122012）4 4號文件）號文件）1.1.雙環(huán)醇治療酒精性肝病雙環(huán)醇治療酒精性肝病醫(yī)院：衛(wèi)生部中日友好醫(yī)院醫(yī)院：衛(wèi)生部中日友好醫(yī)院負責人：馬安林負責人：馬安林試驗組：試驗組： 54 54例，給予百賽諾例，給予

21、百賽諾50mg50mg，tid. tid. 對照組：對照組： 49 49例，給予多烯磷脂酰膽堿例，給予多烯磷脂酰膽堿456mg456mg，tid. tid. 2 2組均連續(xù)用藥組均連續(xù)用藥3636周，周，試驗組試驗組2323例、對照組例、對照組2121例患者完成治療例患者完成治療前后前后2 2次肝穿刺活組織檢查次肝穿刺活組織檢查馬安林馬安林, 郭新珍郭新珍, 劉霞劉霞, 等等.雙環(huán)醇與多烯磷脂酰膽堿治療酒精性肝病的療效比較雙環(huán)醇與多烯磷脂酰膽堿治療酒精性肝病的療效比較. 中華肝臟病雜志中華肝臟病雜志. 2011, 19(6):471-472雙環(huán)醇與多烯磷脂酰膽堿治療酒精性肝病的療效比較雙環(huán)醇與

22、多烯磷脂酰膽堿治療酒精性肝病的療效比較馬安林，郭新珍，劉霞馬安林，郭新珍，劉霞.中華肝臟病雜志中華肝臟病雜志.2011.l9(6):471-472.雙環(huán)醇與多烯磷脂酰膽堿治療酒精性肝病的療效比較雙環(huán)醇與多烯磷脂酰膽堿治療酒精性肝病的療效比較馬安林，郭新珍，劉霞馬安林，郭新珍，劉霞.中華肝臟病雜志中華肝臟病雜志.2011.l9(6):471-472.雙環(huán)醇與多烯磷脂酰膽堿治療酒精性肝病的療效比較雙環(huán)醇與多烯磷脂酰膽堿治療酒精性肝病的療效比較馬安林，郭新珍，劉霞馬安林，郭新珍，劉霞.中華肝臟病雜志中華肝臟病雜志.2011.l9(6):471-472.雙環(huán)醇與多烯磷脂酰膽堿治療酒精性肝病的療效比較雙

23、環(huán)醇與多烯磷脂酰膽堿治療酒精性肝病的療效比較馬安林，郭新珍，劉霞馬安林，郭新珍，劉霞.中華肝臟病雜志中華肝臟病雜志.2011.l9(6):471-472.研究結果及結論研究結果及結論 百賽諾治療組百賽諾治療組ALTALT及及ASTAST的下降速度和程度優(yōu)于多烯的下降速度和程度優(yōu)于多烯磷脂酰膽堿對照組。磷脂酰膽堿對照組。 百賽諾治療及對照組百賽諾治療及對照組3636周后可使血清周后可使血清GSTPXGSTPX水平水平顯著上升，顯著上升，MDAMDA水平顯著下降。水平顯著下降。 通過比較治療前后的超聲影像學表現(xiàn)，我們看到兩通過比較治療前后的超聲影像學表現(xiàn)，我們看到兩組治療前后均有一定程度的改善，而

24、且百賽諾可在一定組治療前后均有一定程度的改善，而且百賽諾可在一定程度上改善肝內(nèi)脂肪沉積、炎癥死及纖維化，尤其對于程度上改善肝內(nèi)脂肪沉積、炎癥死及纖維化，尤其對于炎癥的改善程度。炎癥的改善程度。2.2.百賽諾治療非酒精性脂肪肝百賽諾治療非酒精性脂肪肝注: 1、患者診斷標準符合2006年2月非酒精性脂肪性肝病診療指南 2、隨機分組采用 SPSS15.0統(tǒng)計軟件 3、治療期間均未使用其他保肝藥物78例20歲64歲非酒精性脂肪性肝病患者，隨機分為兩組采用減輕體重(1200g/周)為前提的基礎治療聯(lián)合藥物治療，兩組療程均為24周治療組（40例）：基礎治療+百賽諾50mg，tid對照組（38例）：基礎治療

25、+多烯磷脂酰膽堿456mg，tid治療前后檢測：人體學指標、B超、肝功能檢測、肝臟組織學檢查n蘇紅領蘇紅領,韓英韓英,樊代明樊代明,等等.雙環(huán)醇雙環(huán)醇與多烯磷脂酰膽堿治療非與多烯磷脂酰膽堿治療非酒精性脂肪肝的療效比較酒精性脂肪肝的療效比較. .中華肝臟病雜志中華肝臟病雜志.2011,19(7):552-553.1051711322320302515035%百賽諾組多烯磷脂酰膽堿組# 組間比，P 0.05 完全應答率部分應答率研究結果研究結果- -百賽諾組部分應答率優(yōu)于對照組百賽諾組部分應答率優(yōu)于對照組應答標準：(1)完全應答：ALT復常；超聲遠場回聲衰減程度較治療前改善，且GST-PX和MDA

26、至少l項較治療前改善；脂變、炎癥及壞死積分較治療前減少2分以上。(2)部分應答：ALT復常；超聲檢查指標改善不顯著；組織學改變不明顯。(3)無應答：未達到上述指標者1.百賽諾顯著改善肝功能指標研究結果研究結果百賽諾顯著改善肝功和血脂指標百賽諾顯著改善肝功和血脂指標ALP：堿性磷酸酶 GGT：谷氨酰轉肽酶2.百賽諾明顯改善血脂指標3.百賽諾明顯改善B超積分研究結果研究結果百賽諾顯著改善百賽諾顯著改善B B超積分和炎癥超積分和炎癥近場回聲增高、灶性高回聲或肝光點增粗各計1分；遠場回聲衰減、肝腫大、肝內(nèi)管道系統(tǒng)顯示不清或無法辨認各計2分。4.百賽諾改善脂肪變性、炎癥、纖維化*與對照組相比，P0.05

27、百賽諾治療后脂肪變、炎癥、纖維化不同程度減輕百賽諾治療后脂肪變、炎癥、纖維化不同程度減輕蘇木精一伊紅染色脂肪變性和炎癥壞死治療前治療后纖維化表現(xiàn)網(wǎng)狀纖維染色檢查項目：ALT、AST、TBiL3.3.百賽諾防治化療藥物所致肝損害百賽諾防治化療藥物所致肝損害周建鳳, 陳書長, 白春梅, 等. 雙環(huán)醇片防治化療藥物性肝損害的研究. 肝臟, 2007, 12(4):286-287 .結果結果- -百賽諾對肝損害的治療作用百賽諾對肝損害的治療作用結果結果- -百賽諾對肝損害的預防作用百賽諾對肝損害的預防作用 本研究表明口服雙環(huán)醇片可有效治療化療藥物性肝本研究表明口服雙環(huán)醇片可有效治療化療藥物性肝 損害，

28、中位治療損害，中位治療1212天后肝功能即顯著恢復。天后肝功能即顯著恢復。 化療同時并用雙環(huán)醇片，患者肝功能損害的發(fā)生率化療同時并用雙環(huán)醇片，患者肝功能損害的發(fā)生率 大為下降，程度也明顯減輕，保障了化療按時足量大為下降，程度也明顯減輕，保障了化療按時足量 進行。進行。研究結論研究結論Xie W, Shi G, Zhang H, et al. Hepatology International. 2012, 6(2):441-448 A randomized, multi-central, controlled study of patients with hepatitis B e antige

29、n-positive chronic hepatitis B treated by adefovir dipivoxil or adefovir dipivoxil plus bicyclolA randomized, multi-central, controlled study of patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B treated by adefovir dipivoxil or adefovir dipivoxil plus bicyclolXie W, Shi G, Zhang H, et

30、 al. Hepatology International. 2012, 6(2):441-448 A randomized, multi-central, controlled study of patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B treated by adefovir dipivoxil or adefovir dipivoxil plus bicyclolXie W, Shi G, Zhang H, et al. Hepatology International. 2012, 6(2):441-

31、448 Xie W, Shi G, Zhang H, et al. Hepatology International. 2012, 6(2):441-448 A randomized, multi-central, controlled study of patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B treated by adefovir dipivoxil or adefovir dipivoxil plus bicyclolFig. 6 Necroinflammation and fibrosis scores of patient No. 2were signi