質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更研究思路

1、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更研究思路 主講人：李志萬講習(xí)組成員：陳海峰、張寧藥品審評(píng)中心2006年11月 一、前言二、標(biāo)準(zhǔn)變更原因及基本要求三、單純性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更及研究思路四、其它變更引起的標(biāo)準(zhǔn)變更及研究思路五、小結(jié) 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更研究思路 一、前言1、藥品質(zhì)量控制體系2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在藥品質(zhì)量控制體系中 的作用 1 藥品質(zhì)量控制體系藥品質(zhì)量藥品質(zhì)量控制體系控制體系 源頭質(zhì)量控制源頭質(zhì)量控制（起始原料、試劑質(zhì)量控制）（起始原料、試劑質(zhì)量控制）過程質(zhì)量控制過程質(zhì)量控制（GMPGMP、SOPSOP）終點(diǎn)控制終點(diǎn)控制（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等）（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等） 本文所涉及的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)附件不包括臨床研究用質(zhì)量標(biāo)

2、準(zhǔn)等其它標(biāo)準(zhǔn) 2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)作用 是保證產(chǎn)品質(zhì)量的重要組成部分 是檢驗(yàn)藥品質(zhì)量合格與否的依據(jù) 質(zhì)量研究的高度總結(jié) 提供質(zhì)量研究的基本信息 二、標(biāo)準(zhǔn)變更原因及基本要求（1） 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更原因（2）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的基本要求 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更原因 1 新的認(rèn)識(shí)2 產(chǎn)品數(shù)據(jù)的積累3 原料、工藝或輔料變更4 標(biāo)準(zhǔn)提高5 不同國(guó)家地區(qū)標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一要求6 相關(guān)法定要求發(fā)生變化1 新的認(rèn)識(shí) 隨著藥品使用范圍的擴(kuò)大以及人們對(duì)藥物研究、認(rèn)識(shí)的加深等，為更好的表征藥品的安全、有效，標(biāo)準(zhǔn)中部分項(xiàng)目、限度需要調(diào)整。例：鹽酸二甲雙胍之已知雜質(zhì)雙氰胺 隨著產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)的積累、以及生產(chǎn)工藝的放大、穩(wěn)定和成熟，標(biāo)準(zhǔn)中部分項(xiàng)目、限度也可能

3、需要調(diào)整。 例：某注射液原批準(zhǔn)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中性狀為無色的澄明液體，現(xiàn)根據(jù)規(guī)?；a(chǎn)后產(chǎn)品實(shí)際情況擬改為無色至幾乎無色的澄明液體。 2 數(shù)據(jù)的積累 因生產(chǎn)的需要，原料、工藝或輔料有時(shí)有所變更，這些變更將會(huì)導(dǎo)致樣品中雜質(zhì)種類、含量變動(dòng)，輔料變更還可能影響到檢查方法的適用性，此時(shí)也需要對(duì)檢查方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行變更。 例：某產(chǎn)品原處方使用右旋糖酐40，現(xiàn)申請(qǐng)變更為L(zhǎng)-精氨酸和甘露醇。 3 原料、工藝或輔料變更 4、標(biāo)準(zhǔn)提高 原標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)項(xiàng)目不完善，檢測(cè)方法落后，應(yīng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的提高（變更）工作，以保持標(biāo)準(zhǔn)的先進(jìn)性以及對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量控制的全面性；部分標(biāo)準(zhǔn)存在錯(cuò)誤。 例 某注射粉針原料穩(wěn)定性差，但無有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)。 例

4、 部分生化制劑標(biāo)準(zhǔn)中含量檢測(cè)方法的專屬性，無相應(yīng)的活性檢測(cè)等。 5 不同國(guó)家/地區(qū)標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一要求 某些國(guó)際大型制藥企業(yè)產(chǎn)品在多國(guó)上市，為保持產(chǎn)品質(zhì)量一致性，方便管理，需要對(duì)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行變更。 例，某公司口服制劑因歐洲管理部門對(duì)該類制劑要求有更新，該公司向SFDA提出對(duì)進(jìn)口我國(guó)進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行相應(yīng)變更的申請(qǐng)。 6相關(guān)法定要求發(fā)生變化 例 2005版藥典修訂了糖漿劑糖用量，同時(shí)對(duì)微生物進(jìn)行控制。 例 細(xì)菌內(nèi)毒素判定標(biāo)準(zhǔn)由“不得過.”修訂為“應(yīng)小于.” （二）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更基本要求總體要求： 標(biāo)準(zhǔn)化變更不應(yīng)降低對(duì)藥品質(zhì)量保證，除非有相關(guān)研究結(jié)果支持變更后所導(dǎo)致的質(zhì)量變動(dòng)（降低）在可接受范圍內(nèi)。 1、相應(yīng)的物

5、質(zhì)、技術(shù)支持2、針對(duì)性的研究、綜合分析、評(píng)估變更 對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性的影響3、研究用樣品4、申請(qǐng)人是標(biāo)準(zhǔn)變更研究和評(píng)估工作的 主體三、單純性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更情況 及研究思路（一）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更分類（二）類質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路（三）類質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的內(nèi)容 項(xiàng)目變更、限度變更、方法變更、有效期變更、規(guī)格變更、包材變更、貯藏變更、處方變更等 （一）單純的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更分類類變更 加強(qiáng)樣品質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)變更 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的其他變更類變更 放寬標(biāo)準(zhǔn)的變更 檢查方法的變更（二）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化類變更 加強(qiáng)藥品質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)變更1、嚴(yán)格限度2、增加檢查項(xiàng)目和限度3、改變藥品性狀4、改變鑒別方法 1

6、、嚴(yán)格限度例 根據(jù)多批次生產(chǎn)驗(yàn)證，提高標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)水分、有關(guān)物質(zhì)等指標(biāo)的要求。注意 限度修訂一般基于一定批次產(chǎn)品的檢測(cè)數(shù)據(jù)，及相關(guān)的官方標(biāo)準(zhǔn)及/或相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。2、增加檢查項(xiàng)目和限度 研究工作需重點(diǎn)是對(duì)新方法進(jìn)行驗(yàn)證 限度的制定基于一定批次產(chǎn)品的檢測(cè)數(shù)據(jù)，及相關(guān)的官方標(biāo)準(zhǔn)及/或相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則 3、性狀變更 原料藥或藥品自身沒有發(fā)生任何變化，性狀變更是為了對(duì)原料藥或藥品描述更加科學(xué)和準(zhǔn)確。 此類變更通常不需要進(jìn)行研究驗(yàn)證工作。 對(duì)于因處方、制備工藝等變更引起的藥品顏色、形狀等性狀變化不屬于此類變更的范疇 4、鑒別方法變更 由專屬性較差的方法變更為專屬性較好的方法。 在原有鑒別方法基礎(chǔ)上增加一種

7、鑒別方法。 研究工作重點(diǎn)：對(duì)變更后鑒別方法的專屬性進(jìn)行驗(yàn)證。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)II類變更 其他變更1、隨國(guó)外藥典或企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)版本的更新或增補(bǔ)而引起的標(biāo)準(zhǔn)變更。2、變更現(xiàn)有鑒別方法，其專屬性維持不變。 1 隨國(guó)外藥典或企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)版本的更新或增補(bǔ)而引起的標(biāo)準(zhǔn)變更 研究工作點(diǎn)：考察更新后藥典版本對(duì)原料藥或藥品的適用性 2 變更現(xiàn)有鑒別方法，其專屬性維持 不變。 例 TLC HPLC 研究工作需要重點(diǎn)對(duì)變更后鑒別方法的專屬性進(jìn)行驗(yàn)證。 （三）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)III類變更1、放寬原料藥或藥品控制限度。2、變更原料藥或藥品標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)、溶出度、釋放度、含有測(cè)定等檢驗(yàn)方法。 此類變更一般認(rèn)為可能對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性產(chǎn)生

8、較顯著的影響，需要進(jìn)行全面的研究和驗(yàn)證。 1、放寬限度 前提：非工藝、處方等改變所致 新限度應(yīng)與相關(guān)的官方標(biāo)準(zhǔn)及/或相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則一致 提供詳實(shí)依據(jù)說明放寬質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中限度后不會(huì)導(dǎo)致藥品質(zhì)量可控性降低。 例1 某藥品申請(qǐng)將原標(biāo)準(zhǔn)中干燥失重限度由1.0增大至2.0，此時(shí)需提供相關(guān)資料說明： 限度放寬原因 說明限度放寬對(duì)藥品的安全性、穩(wěn)定 性、有效性有無影響。 對(duì)其制劑有無影響。 例2 某藥品申請(qǐng)將原標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)限度由1.0增大至1.5，此時(shí)需說明： 限度放寬原因。 雜質(zhì)定性、定量資料、安全性資料。 限度放寬對(duì)藥品的安全性、穩(wěn)定性 有無影響。 放寬原料或藥品控制限度 因檢測(cè)方法靈敏度提高所導(dǎo)致的

9、限度（放寬）變更，可通過不同方法對(duì)一定數(shù)量批次產(chǎn)品的對(duì)比研究，擬定合理的限度。 2、刪除質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中項(xiàng)目 前提：非工藝、處方等變更所致。 研究工作：提供詳實(shí)依據(jù)說明刪除質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中項(xiàng)目后不會(huì)導(dǎo)致藥品質(zhì)量可控性降低。 例 某企業(yè)依據(jù)某原料藥試生產(chǎn)兩年來的數(shù)據(jù)積累，認(rèn)為藥品性質(zhì)穩(wěn)定，在標(biāo)準(zhǔn)確定的貯藏條件和包裝情況下，某已知雜質(zhì)基本未檢出，現(xiàn)提出申請(qǐng)要求刪除標(biāo)準(zhǔn)中某已知雜質(zhì)檢查項(xiàng)。 補(bǔ)充申請(qǐng)對(duì)雜質(zhì)產(chǎn)生機(jī)理進(jìn)行了分析，提供了雜質(zhì)檢查方法學(xué)驗(yàn)證資料、后續(xù)穩(wěn)定性考察結(jié)果、多批樣品檢測(cè)報(bào)告。 3、變更標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)、溶出度、釋放度、分量等檢驗(yàn)方法 原料藥或藥品標(biāo)準(zhǔn)中的檢驗(yàn)方法變更對(duì)藥品質(zhì)量也可能產(chǎn)生重要影響。研

10、究工作 說明變更必要性 提供詳細(xì)的驗(yàn)證資料 檢查方法的變更方法的選擇注意事項(xiàng)： 科學(xué)性、可行性和實(shí)用性的統(tǒng)一。 標(biāo)準(zhǔn)中不同項(xiàng)目、方法的互補(bǔ)性與對(duì)比性。方法選擇依據(jù)： 理論依據(jù) 文獻(xiàn)依據(jù) 試驗(yàn)依據(jù) 提倡采用具有更高靈敏度、更高專屬性、更快捷的新分析方法。 例1 溶出/釋放度檢查裝置的變更 藥品的溶出度/釋放度測(cè)量方法的變更 溶出度/釋放度限度變更 例2 雜質(zhì)檢查方法的變更 進(jìn)行不同方法對(duì)同批樣品的雜質(zhì)種類、相對(duì)應(yīng)雜質(zhì)含量、雜質(zhì)總量對(duì)比研究。 對(duì)于有毒雜質(zhì)，更應(yīng)關(guān)注新方法的專屬性和靈敏度。 標(biāo)準(zhǔn)變更不能降低對(duì)藥品質(zhì)量的控制性。進(jìn)行詳細(xì)分析研究，提供支持性資料。提倡加強(qiáng)對(duì)藥品質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)變更。 四

11、、 其他變更所導(dǎo)致的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 變更研究思路（一）關(guān)聯(lián)變更（二）原料藥制備工藝改變導(dǎo)致的標(biāo)準(zhǔn)變更及研 究思路（三）制劑工藝改變導(dǎo)致的標(biāo)準(zhǔn)變更及研究思路（四）制劑處方改變導(dǎo)致的標(biāo)準(zhǔn)變更及研究思路（五）規(guī)格改變導(dǎo)致的標(biāo)準(zhǔn)變更及研究思路 其他變更所導(dǎo)致的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路 基本要求變更不應(yīng)對(duì)藥物質(zhì)量、安全性、有效性產(chǎn)生負(fù)面影響。 （一）關(guān)聯(lián)變更1 定 義2研究思路本文僅對(duì)于與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更有關(guān)的關(guān)聯(lián)變更進(jìn)行講述。關(guān)聯(lián)變更按照 最嚴(yán)格要求進(jìn)行研究IIIIIIIIIIIIIII （二）原料藥制備工藝改變導(dǎo)致的 標(biāo)準(zhǔn)變更及研究思路 1、變更情況 2、基本研究思路 3、變更與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 1 變更情況變更試劑、起

12、始原料的來源，而不變更其 質(zhì)量提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更起始原料、溶劑、試劑及中間體質(zhì)量 標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件變更制備路線變更其他變更 變更分類及具體要求見原料制備工藝變更講稿 2、基本研究思路重點(diǎn)考察變更前后原料藥質(zhì)量是否 一致。結(jié)合變更分類情況進(jìn)行相應(yīng)研究。 原料藥質(zhì)量比較研究主要內(nèi)容： 雜質(zhì)研究、物理性質(zhì)研究。 部分情況下還需考察原料藥結(jié)構(gòu)、異構(gòu)體或類似物的比例、穩(wěn)定性等。 3、變更與標(biāo)準(zhǔn)起始原料/溶劑/試劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或來源變更中間體（非最后一步中間體）的標(biāo)準(zhǔn)變更最后一步中間體/藥品品質(zhì)變化？藥品質(zhì)量控制體系質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂？例1 某原料改變了起始原料供應(yīng)商，原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相應(yīng)有所變化，含

13、量限度由原98-102下降至90102。 研究工作？ 例2 某原料藥改變了制備工藝，由甲苯代替苯，并申請(qǐng)刪除質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中苯檢查項(xiàng)。 研究工作？ 工藝條件變更、制備路線變更最后一步中間體標(biāo)準(zhǔn)變更等藥品結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)、溶劑殘留、物理性質(zhì)是否變化？ 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂？ 例3 某原料藥水解工藝條件原為20-30，現(xiàn)改為40-45，縮短了反應(yīng)時(shí)間。 研究工作？ 例4 某原料藥改變了精制工藝，改善了樣品性狀（顏色）。 研究工作？ 例5 某原料藥原為六步反應(yīng)，現(xiàn)從市場(chǎng)上購(gòu)得最后一步中間體直接制備。 研究工作？ （三）制劑工藝改變導(dǎo)致的標(biāo)準(zhǔn)變更 及研究思路變更主要內(nèi)容1、變更生產(chǎn)設(shè)備2、變更生產(chǎn)工藝條件3、變更藥品生產(chǎn)

14、過程質(zhì)量控制方法及限度4、關(guān)聯(lián)變更 制劑工藝改變導(dǎo)致的標(biāo)準(zhǔn)變更及研究思路 基本要求變更制劑工藝不應(yīng)對(duì)藥物質(zhì)量、安全性、有效性產(chǎn)生負(fù)面影響?；狙芯克悸?結(jié)合變更分類情況進(jìn)行相應(yīng)研究。 II類變更 證明變更對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)不產(chǎn)生影響。 III類變更 證明變更對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)不產(chǎn)生負(fù)面影響。 變更分類及具體要求見制劑處方制備工藝變更研究思路講稿 藥品質(zhì)量、有效性、穩(wěn)定性？ 制劑工藝條件變更 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂？ 例1 某制劑改變了其外形。 研究工作 溶出/釋放度 標(biāo)準(zhǔn)修訂 例2 某口服固體制劑由原干法制粒改為濕法制粒。 研究工作有關(guān)物質(zhì)、溶出/釋放度、穩(wěn)定性等 標(biāo)準(zhǔn)修訂（修訂雜質(zhì)檢查方法） 例3 某乳劑為降低工藝對(duì)

15、主藥穩(wěn)定性的影響改變了原料藥加料次序。 研究工作 乳粒粒徑、穩(wěn)定性、有關(guān)物質(zhì)等 標(biāo)準(zhǔn)修訂（四） 制劑處方改變導(dǎo)致的標(biāo)準(zhǔn)變更 及研究思路 基本要求變更制劑處方不應(yīng)對(duì)藥物質(zhì)量、安全性、有效性產(chǎn)生負(fù)面影響。基本研究思路 同制劑工藝變更研究思路 變更分類及具體要求見制劑處方制備工藝變更研究思路講稿 例1 某藥物為改善外觀，增加著色劑。研究工作： 著色劑安全性、著色劑對(duì)本品質(zhì)量控制、溶出、穩(wěn)定性影響等。 結(jié)果：標(biāo)準(zhǔn)中溶出度檢查方法由UV法HPLC法 例2 某注射劑原處方使用右旋糖酐40，現(xiàn)申請(qǐng)變更為L(zhǎng)精氨酸和甘露醇。研究工作： 處方、工藝、新輔料對(duì)本品質(zhì)量控制、穩(wěn)定性影響等。 結(jié)果：修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)檢查

16、方法。 例3 某口服緩釋制劑變更釋藥控釋性 輔料。研究工作： 處方、工藝、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性等。 結(jié)果：修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)釋放度限度。 （五）規(guī)格改變導(dǎo)致的標(biāo)準(zhǔn)變更及 研究思路 基本要求變更制劑規(guī)格不應(yīng)對(duì)藥物質(zhì)量、安全性、有效性產(chǎn)生影響。 規(guī)格改變可能會(huì)導(dǎo)致原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)方法的適用性。例1 某藥品增加規(guī)格制劑擬仍使用原注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。例2 某原料藥制劑項(xiàng)下原為XXX片劑，現(xiàn)擬增加XXX注射液。 研究工作：有關(guān)物質(zhì)、含量、溶液澄清度與顏色、重金屬等。 標(biāo)準(zhǔn)修訂：嚴(yán)格有關(guān)物質(zhì)/溶液澄清度顏色/重金屬限度、提高含量要求。 例3 某注射級(jí)別原料藥擬增加無菌分裝制劑。 研究工作：熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素、無菌檢查。 標(biāo)準(zhǔn)修訂：增訂細(xì)菌內(nèi)毒素、無菌檢查項(xiàng)。 小 結(jié)標(biāo)準(zhǔn)變更不能降低對(duì)藥品質(zhì)量的控制進(jìn)行樣