妊娠甲狀腺指南

1、前言妊娠對(duì)甲狀腺腺體本身及甲狀腺功能都有很深的影響。在碘充足的地區(qū)，妊娠期甲狀腺體積可增大10%，而缺碘地區(qū)要增大20-40%。這一期間，T4，T3的生成增加50%，相應(yīng)的每日碘需求量增加50%。這些生理改變可致碘缺乏女性（妊娠前三個(gè)月時(shí)甲功正常）妊娠晚期甲減。在hCG的影響下，整個(gè)妊娠期TSH的水平降低，在妊娠前三個(gè)月TSH水平低于非妊娠時(shí)的TSH水平，上限僅為2.5m IU/L。10-20%的妊娠女性在懷孕前三個(gè)月甲功正常，而甲狀腺過(guò)氧化物酶和甲狀腺球蛋白抗體是陽(yáng)性的，這些女性中16%在妊娠后三個(gè)月時(shí)TSH會(huì)高于4.0m IU/L，33-50%會(huì)發(fā)展為產(chǎn)后甲狀腺炎。實(shí)質(zhì)上，妊娠是對(duì)甲狀腺負(fù)

2、荷能力的一種考驗(yàn)，會(huì)導(dǎo)致碘缺乏或體內(nèi)甲狀腺儲(chǔ)備不足的女性甲減，產(chǎn)后甲狀腺炎主要發(fā)生在那些孕前甲功正常但有橋本病的女性身上。對(duì)甲狀腺與妊娠以及產(chǎn)后相互影響的認(rèn)識(shí)進(jìn)展很快。最近幾年，已經(jīng)接受了妊娠前三個(gè)月TSH正常范圍上限為2.5 m IU/L。這在理解相關(guān)文獻(xiàn)方面有著重要的意義，同樣影響到甲減的臨床診斷。學(xué)者們已經(jīng)充分認(rèn)識(shí)到臨床甲減及甲亢對(duì)妊娠的危害，目前的研究開(kāi)始關(guān)注亞臨床甲減或甲亢對(duì)孕婦和胎兒產(chǎn)生的可能的不良影響，女性甲功正常、抗體陽(yáng)性與流產(chǎn)/早產(chǎn)的相關(guān)性，以及產(chǎn)后甲炎的患病率及其對(duì)身體的長(zhǎng)遠(yuǎn)影響。最近，關(guān)于甲狀腺疾病對(duì)母親、胎兒的危害及對(duì)后代智力影響方面的隨機(jī)對(duì)照前瞻性研究已經(jīng)開(kāi)始。在這樣

3、的背景下，美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)成立了專門小組，負(fù)責(zé)制訂孕產(chǎn)婦甲狀腺疾病的診斷及治療指南。委員會(huì)由一些甲狀腺疾病及妊娠領(lǐng)域國(guó)際知名的專家組成，并且包括內(nèi)分泌協(xié)會(huì)、美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)、美國(guó)臨床內(nèi)分泌協(xié)會(huì)、歐洲甲狀腺協(xié)會(huì)、亞太甲狀腺協(xié)會(huì)和拉丁美洲甲狀腺協(xié)會(huì)的代表。委員會(huì)要保證指南能被廣泛的接受并采用，為了獲得更廣泛的認(rèn)可并確保指南的可應(yīng)用性，甲狀腺專科醫(yī)師、產(chǎn)科醫(yī)師及助產(chǎn)士的參與是很有必要的。臨床指南委員會(huì)的活動(dòng)開(kāi)始于2009年末。指南包括以下9部分：1. 甲狀腺功能檢測(cè)2. 甲狀腺功能減退 3.甲狀腺毒癥 4.碘5.甲狀腺抗體與流產(chǎn)/早產(chǎn)6. 甲狀腺結(jié)節(jié)與甲狀腺癌 7. 產(chǎn)后甲狀腺炎 8. 妊娠期甲狀腺疾病

4、篩查 9. 未來(lái)的研究領(lǐng)域。每部分包括一系列與臨床醫(yī)生密切相關(guān)的問(wèn)題，之后是對(duì)該問(wèn)題的討論，最后是相關(guān)推薦。每一部分文獻(xiàn)回顧包括：這一領(lǐng)域中，1990年以來(lái)發(fā)表的所有文獻(xiàn)的綜合分析及對(duì)1990年以前發(fā)表的尚待解決問(wèn)題的相關(guān)文獻(xiàn)選擇性的回顧。過(guò)去的15年里，在甲狀腺和妊娠領(lǐng)域，已經(jīng)形成了很多專家共識(shí)（1,2）。在先前的基礎(chǔ)上，委員會(huì)對(duì)大量原始文獻(xiàn)又進(jìn)行新一輪的綜合分析，以確保指南的準(zhǔn)確性。每個(gè)推薦的強(qiáng)度分級(jí)依據(jù)美國(guó)預(yù)防衛(wèi)生服務(wù)工作組推薦的分級(jí)系統(tǒng)(USPSTF)：A級(jí)：USPSTF強(qiáng)烈推薦臨床醫(yī)生對(duì)適宜對(duì)象提供該服務(wù)。依據(jù)USPSTF標(biāo)準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)優(yōu)異的證據(jù)表明服務(wù)能顯著改善臨床終點(diǎn)，且對(duì)于患者利遠(yuǎn)遠(yuǎn)

5、大于弊。B級(jí)：USPSTF推薦臨床醫(yī)生對(duì)適宜對(duì)象提供該服務(wù)。依據(jù)USPSTF系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)至少一項(xiàng)非常完美的證據(jù)表明該服務(wù)能改善臨床終點(diǎn)，且對(duì)于患者利大于弊。C級(jí)：USPSTF既不支持也不反對(duì)臨床醫(yī)生提供該服務(wù)。依據(jù)USPSTF系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)至少有一項(xiàng)非常完美的證據(jù)支持該服務(wù)能改善臨床終點(diǎn)，對(duì)于患者弊利相當(dāng)，僅作一般推薦。D級(jí)：USPSTF不支持臨床醫(yī)生常規(guī)向無(wú)癥狀患者提供該服務(wù)。依據(jù)USPSTF標(biāo)準(zhǔn)得到證據(jù)表明該項(xiàng)服務(wù)是無(wú)效的或者該項(xiàng)服務(wù)對(duì)患者弊大于利。I級(jí)： USPSTF認(rèn)為該服務(wù)的提供與否依據(jù)不足，不做推薦。支持該服務(wù)的依據(jù)不足，或依據(jù)可信度低，或者依據(jù)存在矛盾，對(duì)患者的利弊不能權(quán)衡。為了完

6、成指南并優(yōu)先發(fā)表于THYROID，指南經(jīng)過(guò)美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)理事會(huì)的審批。指南中的任何成員都沒(méi)有利益沖突。表1就是指南的一個(gè)概況，完整的推薦列表在附錄A中。需要注意的是，雖然大部分指南的推薦得到了普遍認(rèn)可，但是有2條推薦，個(gè)別委員不同意其作為指南的最終推薦。這2條有分歧的推薦分別為9和76，不同觀點(diǎn)詳見(jiàn)報(bào)告的主體部分。指南的終稿要經(jīng)過(guò)ATA董事會(huì)以及BTA,EANM,ETA,AME,KTA,LATS的一致同意。最后，委員會(huì)意識(shí)到關(guān)于甲狀腺和妊娠及產(chǎn)后期之間的相互影響的認(rèn)知正在不斷的更新，需要大量新的數(shù)據(jù)進(jìn)一步完善。目前的指南只適用于新證據(jù)出現(xiàn)之前，新的證據(jù)可能會(huì)完善我們的理解，明確新領(lǐng)域的重要性，

7、甚至反駁現(xiàn)在指南中的一些推薦。目前，我們希望這一指南能夠?yàn)榕R床醫(yī)師提供有用的信息并對(duì)達(dá)到終極目標(biāo)對(duì)妊娠女性及他們未出生的孩子提供最高質(zhì)量的臨床護(hù)理，有所幫助。妊娠期甲狀腺功能檢測(cè)問(wèn)題1妊娠期甲狀腺功能評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該如何變化？為了滿足妊娠期代謝需求的增加，甲狀腺通過(guò)改變甲狀腺激素系統(tǒng)和下丘腦-垂體-甲狀腺軸的調(diào)節(jié)來(lái)適應(yīng)這一變化（4,5）。因此健康妊娠女性的甲狀腺功能的檢測(cè)結(jié)果不同于非妊娠女性。這就要求對(duì)所有甲狀腺功能的檢測(cè)指標(biāo)建立妊娠特異性和理想的孕期特異性甲狀腺功能參考范圍，尤其是像TSH和游離甲狀腺素（FT4）這種被廣泛應(yīng)用的檢測(cè)指標(biāo)。循環(huán)總T4(TT4) 和甲狀腺結(jié)合球蛋白（TBG）水平在妊

8、娠6-8周增加，并且維持高水平直到分娩。HCG的促甲狀腺激素作用導(dǎo)致了妊娠第一階段血清TSH的降低（5,6）.因此在妊娠期間，女性的血清TSH下限較妊娠前低，往往低于TSH的傳統(tǒng)的下限水平0.4mIU/L(7,8)。大多數(shù)研究也報(bào)道了隨著妊娠的進(jìn)展，血清FT4水平有一個(gè)大幅的下降（7,9,10）。妊娠期由于受到甲狀腺結(jié)合球蛋白（TBG）水平的增加和白蛋白水平的下降的影響，對(duì)妊娠女性的血清進(jìn)行FT4檢測(cè)就很復(fù)雜，血清FT4的的免疫法測(cè)定也變得不可靠了（11,12）。因此應(yīng)該結(jié)合分析法來(lái)檢測(cè)血清FT4水平。問(wèn)題2妊娠的三個(gè)特定時(shí)間段甲狀腺功能正常參考范圍是什么？一篇文獻(xiàn)提供了一個(gè)強(qiáng)有力的依據(jù)：在妊

9、娠過(guò)程中，TSH的參考范圍有所下降，與非妊娠女性的慣用的0.4-4mIU/L的參考范圍相比，血清TSH的正常下限和正常上限分別降低了0.1-0.2mIU/L和1.0mIU/L。在妊娠第一階段血清TSH下降幅度最大，并且是短暫的，這明顯與HCG水平相關(guān)，因?yàn)樗谌焉镌缙诰鸵呀?jīng)處于較高水平（見(jiàn)表2）。除Marwaha等的研究以外，在妊娠的三個(gè)特定階段，其他幾個(gè)研究各階段對(duì)應(yīng)的血清TSH中位數(shù)基本是吻合的。Marwaha等的研究出現(xiàn)了妊娠期的一個(gè)高TSH水平，原因尚不清楚。血清TSH和它的參考范圍在妊娠第二和第三階段逐漸增加，值的注意的是，我們發(fā)現(xiàn)TSH的參考范圍仍然比非妊娠女性的低（13,15）。

10、因?yàn)槎嗵ト焉锏呐缘腍CG水平比單胎妊娠高，使得雙胎妊娠女性的TSH參考范圍的下調(diào)幅度較單胎妊娠女性的更大（19）。一項(xiàng)63位女性hCG>200,000IU/L的研究中，有67%的孕婦TSH水平受到了抑制（<或者=0.2 mIU/L），如果孕婦的hCG>400,000IU/L，全部孕婦的TSH水平都會(huì)受抑（20）。很小比例的女性的TSH受到很大抑制（<0.1mIU/L）,但仍然屬于正常的妊娠。血清TSH水平有一些輕微的種族差異，黑人和亞裔女性的TSH均值約在0.4mIU/L，較白人女性低；在妊娠的整個(gè)過(guò)程中，這些差異持續(xù)存在（21,22）。居住在荷蘭的摩洛哥，土耳其或者

11、蘇里南女性的TSH均值約為0.2-0.3 mIU/L，比荷蘭女性低（23）。TSH參考范圍也因分析方法的不同而出現(xiàn)輕度波動(dòng)（24）。亞臨床甲亢與不良的妊娠結(jié)局沒(méi)有關(guān)聯(lián)，因此在檢測(cè)范圍內(nèi)的TSH水平就不太可能有臨床意義（25）。推薦1應(yīng)該在處于碘營(yíng)養(yǎng)理想狀態(tài)的人群中制定妊娠特定三個(gè)階段的TSH參考范圍。B級(jí)。推薦2如果在實(shí)驗(yàn)室中不能獲得妊娠特定三個(gè)階段的TSH參考范圍，推薦使用下面的參考范圍：妊娠第一階段0.1-2.5 mIU/L;第二階段 0.2-3.0 mIU/L；第三階段 0.3-3 mIU/L。I級(jí)。問(wèn)題3在妊娠期間，評(píng)估FT4的最佳方法是什么？FT4指數(shù)正常范圍的計(jì)算是用TT4

12、5;T3攝取值或者是TT4和TBG的比值，但是目前還沒(méi)有建立參考人群的妊娠特定三個(gè)階段FT4指數(shù)參考范圍。血清TT4中僅僅有0.03%不與血清蛋白結(jié)合而是以游離形式存在用于組織攝取，血清TT4水平是nmol級(jí)，而FT4是pmol級(jí)。由于高濃度的結(jié)合型T4的存在，F(xiàn)T4的檢測(cè)是非常有難度的，尤其是在像妊娠這種結(jié)合蛋白水平異常的情況下。平衡透析法和超濾技術(shù)是將游離T4從結(jié)合T4中分離出來(lái)的物理方法，然后分析透析液和超濾液，這種基于傳統(tǒng)的平衡透析或者超濾技術(shù)檢測(cè)方法是費(fèi)時(shí)費(fèi)力，價(jià)格昂貴，沒(méi)有得到廣泛的應(yīng)用。FT4的免疫檢測(cè)方法打破了原始的平衡，很可能出現(xiàn)誤差，這種方法易受稀釋程度，溫度，緩沖液成分，

13、親和力，T4抗體濃度和血清樣本的T4結(jié)合力等因素影響（26）。血清樣本的高TBG水平會(huì)導(dǎo)致高FT4水平，而血清白蛋白水平低也可能導(dǎo)致低FT4水平。為了減少非特異性的結(jié)合并且中和非酯化脂肪酸（NEFA）對(duì)血清FT4的影響，一些檢測(cè)方法增加了白蛋白；但白蛋白和T4結(jié)合，當(dāng)白蛋白增加到足夠量的時(shí)候就會(huì)打破平衡。不過(guò)，目前使用的FT4免疫測(cè)定法在大多數(shù)情況下是相當(dāng)不錯(cuò)的，如實(shí)報(bào)告了在甲狀腺激素缺乏時(shí)FT4的低水平和在甲狀腺激素過(guò)量時(shí)FT4的高水平（27）。與非妊娠女性相比，妊娠女性的血清特點(diǎn)是TBG水平和非酯化脂肪酸水平較高，血清白蛋白水平較低。目前許多FT4的免疫檢測(cè)沒(méi)有把稀釋因素的影響考慮在內(nèi)（2

14、6,28）。因檢測(cè)方法不同，妊娠期FT4的參考范圍變化很大，因此對(duì)FT4水平的解釋就需要方法特異性的參考范圍(11,12,29)。此外，所研究人群的碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)也影響這個(gè)參考范圍。然而通常制造商推薦實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考范圍，但在臨床實(shí)踐中這是不切實(shí)際的。為了建立獨(dú)立的方法特異性和妊娠特異性的參考范圍，納入像妊娠這種特殊情況的樣本人群也是非常難的。實(shí)驗(yàn)室也通常采用制造商所提供的參考范圍，可這種參考范圍通常沒(méi)有說(shuō)明樣本人群是否是妊娠女性，也可能碘營(yíng)養(yǎng)狀況和種族在一定程度上有所不同，這樣就在妥協(xié)了制造商所提供的源于各種人群的參考值范圍。當(dāng)前對(duì)妊娠期FT4評(píng)估的不確定性使FT4免疫檢測(cè)法受到質(zhì)疑（30,

15、31）。相比于FT4，TT4和FT4指數(shù)作為兩個(gè)有效的免疫檢測(cè)指標(biāo)展示了與TSH預(yù)期的負(fù)相關(guān)關(guān)系（30）。作者們討論用免疫檢測(cè)方法對(duì)妊娠女性的血清進(jìn)行TT4檢測(cè)很可能優(yōu)于FT4檢測(cè)，因?yàn)樗ㄟ^(guò)甲狀腺激素?cái)z取試驗(yàn)計(jì)算FT4指數(shù)，從而將妊娠期TBG增加50%這個(gè)因素也考慮在內(nèi)，使結(jié)果更加切合實(shí)際。測(cè)定FT4方法的最新的、重要的進(jìn)展是固相萃取-液相色譜質(zhì)譜法（LC/MS/MS）。與免疫檢測(cè)方法相比，它具有更高的特異性，也很有潛力應(yīng)用于FT4、FT3的常規(guī)評(píng)估。隨著妊娠的進(jìn)展，使用直接平衡透析法和LC/MS/MS法發(fā)現(xiàn)FT4的95%參考范圍可信區(qū)間逐漸下降：從妊娠14周1.08-1.82ng/dl降低

16、到妊娠20周0.86-1.53ng/dl（32）。超濾后用同位素稀釋的LC/MS/MS檢測(cè)結(jié)果顯示非妊娠女性的血清FT4水平是0.93±0.25 ng/dl（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)誤），在妊娠第一階段是1.13±0.23 ng/dl，妊娠第二階段0.92±0.30 ng/dl，妊娠第三階段是0.86±0.21 ng/dl（9）。對(duì)同一批樣本用直接的模擬免疫檢測(cè)方法也觀察到了在妊娠期間FT4水平下降，在妊娠第一，二，三階段分別是1.05±0.22ng/dl；0.88±0.17 ng/dl ；0.89±0.17 ng/dl。用LC

17、/MS/MS測(cè)定的血清FT4 與傳統(tǒng)的平衡透析方法所測(cè)定的FT4的相關(guān)性很好，但是與免疫測(cè)定方法所檢測(cè)的FT4水平的相關(guān)性不是很令人滿意。（9）與用免疫測(cè)定方法檢測(cè)出的FT4值相比，用LC/MS/MS法檢測(cè)的游離甲狀腺激素水平通常和LogTSH水平更加相關(guān)（31）。然而在妊娠時(shí)，LogTSH與FT4關(guān)系不大，（LC/MS/MS法 r =0.11，免疫測(cè)定法r=0.06）（33），說(shuō)明了在妊娠時(shí)，下丘腦-垂體-甲狀腺軸的設(shè)定點(diǎn)發(fā)生變化。用LC/MS/MS測(cè)定游離甲狀腺激素的這一方法作為一種臨床常規(guī)的檢測(cè)，目前在很多中心得到應(yīng)用。這一方法也很適用于制定可靠地，可重復(fù)性好的妊娠特異性FT4參考范圍（

18、9）。聯(lián)邦臨床化學(xué)和檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)的工作組建議，為了獲得真實(shí)的血清FT4的參考范圍，應(yīng)對(duì)血清平衡透析后的透析液中的T4水平采用同位素稀釋的LC/MS/MS方法進(jìn)行檢測(cè)（28）。這種檢測(cè)技術(shù)由于設(shè)備和營(yíng)運(yùn)成本的高額費(fèi)用沒(méi)有得到廣泛應(yīng)用。推薦3評(píng)價(jià)妊娠期間FT4的最佳方法是檢測(cè)血清樣本的透析液或者超濾液中T4水平，采用固相萃取-液相色譜質(zhì)譜法（LC/MS/MS）。A級(jí)。推薦4如果不能用LC/MS/MS的方法來(lái)檢測(cè)FT4，臨床醫(yī)生應(yīng)該使用實(shí)驗(yàn)室可以檢測(cè)出FT4的任意一種方法，但是要注意每一種方法的局限性。與其他可以選擇的方法相比，血清TSH 是一項(xiàng)更能準(zhǔn)確反映妊娠時(shí)甲狀腺功能的檢測(cè)指標(biāo)。A級(jí)。推薦5考慮到

19、FT4檢測(cè)結(jié)果的較大變異性，需要建立FT4方法特異性和妊娠特異性的參考范圍。B級(jí)。妊娠期甲狀腺功能減退原發(fā)性妊娠期甲狀腺功能減退是指在妊娠期出現(xiàn)的TSH水平升高。以往血清TSH的參考值是根據(jù)健康的非孕女性血清的測(cè)定值來(lái)制定的。這樣的話，高于4.0mIU/L才被認(rèn)為不正常。最近來(lái)自健康孕婦的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)表明參考值的上限應(yīng)該接近2.5到3.0mIU/L（15,19）。當(dāng)孕婦的TSH值升高，我們就必需檢測(cè)她的游離T4值（fT4），以便確定患者是處于亞臨床甲減(SCH)還是臨床甲減（OH）的狀態(tài)。這要看患者的FT4水平是在妊娠特異性FT4參考值的范圍之內(nèi)還是低于參考范圍。與SCH相比，已發(fā)表的數(shù)據(jù)一致顯示

20、出OH對(duì)母體和胎兒存在危害，因此區(qū)分SCH和OH非常重要，將更便于指導(dǎo)我們的臨床工作。一些研究表明，至少2-3%的孕齡期健康未孕女性的血清TSH水平是高的（35,36）。而在這些高TSH水平的女性中，估計(jì)OH占到0.3-0.5%，SCH占到2-2.5%。這些數(shù)據(jù)來(lái)自于碘相對(duì)充足的美國(guó)。而在碘缺乏地區(qū)，這個(gè)百分比應(yīng)該會(huì)更高。當(dāng)?shù)鉅I(yíng)養(yǎng)狀態(tài)充足的時(shí)候，最常導(dǎo)致甲減的病因就是自身免疫性甲狀腺疾病（也叫橋本甲炎）。約有50%患SCH的孕婦，以及80%以上的患OH的孕婦的血清中能檢測(cè)到甲狀腺自身抗體（36）。問(wèn)題4妊娠期臨床甲減和亞臨床甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)是什么？應(yīng)該用妊娠特異性的參考值范圍來(lái)評(píng)價(jià)妊娠期血清TS

21、H水平。當(dāng)TSH水平升高（2.5mIU/L），同時(shí)伴有FT4水平下降，就可以診斷為臨床甲減。如果血清TSH水平10.0 mIU/L，那么無(wú)論FT4水平如何，這名女性都被認(rèn)為是臨床甲減。而亞臨床甲減則是指血清TSH在2.5到10.0 mIU/L之間，同時(shí)FT4水平正常的情況。問(wèn)題5如何診斷妊娠期單純低甲狀腺素血癥？單純低甲狀腺素血癥是指孕婦血清TSH水平正常，而FT4水平低于參考值范圍的下5%-10%。問(wèn)題6妊娠期臨床甲減有什么不良影響？研究一致表明，妊娠期持續(xù)的臨床甲減會(huì)增加妊娠并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)胎兒神經(jīng)智力發(fā)育也有不良影響（37）。與妊娠期臨床甲減相關(guān)的特異的不良結(jié)局包括早產(chǎn)，出生低體重和

22、流產(chǎn)。Abalovich等（38）研究表明，如果臨床甲減的孕婦不能被及時(shí)的診斷和治療的話，有60%的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)發(fā)生流產(chǎn)。Leung等（39）研究發(fā)現(xiàn)臨床甲減的孕婦發(fā)生妊娠期高血壓的風(fēng)險(xiǎn)是22%，比甲功正常和亞臨床甲減的孕婦都高。Allen等（36）發(fā)現(xiàn)臨床甲減的孕婦發(fā)生死胎的風(fēng)險(xiǎn)也升高?？偠灾?，臨床甲減對(duì)母嬰的危害已經(jīng)得到證實(shí)。問(wèn)題7妊娠期亞臨床甲減有什么不良影響？亞臨床妊娠甲減可增加妊娠并發(fā)癥的發(fā)生率，也可能增加發(fā)育中胎兒出現(xiàn)神經(jīng)智力發(fā)育障礙的風(fēng)險(xiǎn)。與臨床甲減相比，針對(duì)亞臨床甲減的研究的結(jié)果并不一致。目前為止，由Negro等（40）完成的一項(xiàng)最佳研究表明亞臨床甲減會(huì)增加甲狀腺過(guò)氧化物酶（TPO

23、）抗體陽(yáng)性的孕婦出現(xiàn)不良妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)，在妊娠早期檢測(cè)篩查了4000名低風(fēng)險(xiǎn)孕婦，對(duì)其中TPO抗體陽(yáng)性同時(shí)伴有TSH水平2.5mIU/L的孕婦給予左旋甲狀腺素，糾正TSH水平。同時(shí)選擇另一組樣本量同樣大小的人群作為對(duì)照，在妊娠早期也采血，但是到分娩之后才完成血清TSH水平和TPO抗體的檢測(cè)，未給予左旋甲狀腺素。這樣我們就可以直接看出與未接受治療的對(duì)照組相比，左旋甲狀腺素對(duì)TPO抗體陽(yáng)性和TSH水平高的孕婦的作用。結(jié)果證實(shí)可以降低發(fā)生不良妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。Negro等（41）對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行后續(xù)分析，指出TPO抗體陰性的孕婦，TSH水平在2.5mIU/L到5.0mIU/L之間

24、的孕婦與那些TSH水平低于2.5mIU/L的孕婦相比，流產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高（分別是6.1%和3.6%，p=0.006）。后面的試驗(yàn)，沒(méi)有干預(yù)的因素。這些前瞻性的結(jié)果與之前Casey等(35)完成的回顧性研究的結(jié)果一致。在那項(xiàng)研究中，未經(jīng)治療的亞臨床甲減的孕婦的不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高2-3倍。Benhadi等(42)也進(jìn)行過(guò)一項(xiàng)類似的病例對(duì)照研究，評(píng)估了2497名荷蘭孕婦流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)概況，發(fā)現(xiàn)非臨床甲減孕婦出現(xiàn)流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)隨著TSH水平的升高而增加（36）。然而，有些研究也得到了相反的結(jié)果。Cleary-Goldman等（43）對(duì)10990名孕婦進(jìn)行研究，結(jié)果表明亞臨床甲減（妊娠前2期）沒(méi)有不良影響。

25、然而，這個(gè)結(jié)果的分析只采用了一個(gè)亞組的數(shù)據(jù)（占整個(gè)人群的29%），入組時(shí)妊娠周齡在10.5到14周之間的。并且，因?yàn)樾枰扇焉锏?期的血，所以只有持續(xù)妊娠狀態(tài)至少到第2期的孕婦的數(shù)據(jù)才被納入分析。Mannisto等（44,45）對(duì)9247名孕婦進(jìn)行了一項(xiàng)研究，分析了其中5805名孕婦妊娠12周時(shí)甲狀腺功能檢測(cè)的結(jié)果和他們?nèi)焉锝Y(jié)局之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)圍產(chǎn)期死亡率沒(méi)有影響。但是，最終納入分析的人數(shù)只占到研究總?cè)藬?shù)的61%（5805/9247），這就限制了這個(gè)結(jié)果的意義。Ashoor等（46）在最近一項(xiàng)對(duì)妊娠終止的研究中，202名單胎妊娠女性由于流產(chǎn)或死胎而終止妊娠，將其妊娠 11到13周時(shí)的TS

26、H和FT4水平，與4318名正常孕婦的甲功檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，發(fā)生流產(chǎn)或死胎的孕婦的血清TSH水平高于97.5百分位點(diǎn)的比例較高（5.9%與2.5%，p0.05）而FT4水平低于2.5百分位點(diǎn)的比例也較高（5.0%與2.5%，p0.05）。發(fā)生流產(chǎn)或死胎的孕婦97.5%血清TSH水平高于正常（5.9%與2.5%，p0.05），而FT4水平低于正常（5.0%與2.5%，p0.05）。目前，大多數(shù)權(quán)威研究結(jié)果支持妊娠期亞臨床甲減會(huì)增加不良妊娠結(jié)局發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。妊娠期亞臨床甲減對(duì)胎兒神經(jīng)智力發(fā)育的不良影響不那么明確。一項(xiàng)大規(guī)模的病例對(duì)照研究結(jié)果表明與甲功正常的孕婦相比，未經(jīng)治療的甲減孕婦的孩子的IQ

27、評(píng)分較低。在這項(xiàng)由Haddow（37）完成的研究中未經(jīng)治療的甲減孕婦的孩子IQ評(píng)價(jià)低了7分，還有在7到9歲時(shí)的運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言和注意力發(fā)育也較遲緩。Man等人之前也進(jìn)行過(guò)類似的回顧性研究，但是值得注意的是，以前甲減患者的診斷是根據(jù)碘的排泄量，而不是檢測(cè)甲狀腺功能（47，48）。2010年國(guó)際甲狀腺大會(huì)（ITC）上發(fā)表了正在進(jìn)行的產(chǎn)前甲狀腺篩查（CATS）研究的階段性結(jié)果，對(duì)之前研究的結(jié)果提出了質(zhì)疑。這項(xiàng)研究主要分為兩組，一組是接受治療的亞臨床甲減或者單純性低甲狀腺素癥的孕婦，一組是未接受治療的對(duì)照組，比較兩組孕婦的孩子在3.5歲時(shí)的IQ均數(shù)以及IQ< 85的兒童比例。意向治療分析顯示這兩項(xiàng)結(jié)局

28、與對(duì)照組都沒(méi)有差別。而基于完成研究的次要終點(diǎn)分析顯示，雖然治療組與非治療組的平均IQ并無(wú)差別，非治療組IQ低于85的兒童比例卻高于治療組(15.6%與9.2%，p=0.009)。ITC上發(fā)表的這些的結(jié)果并沒(méi)有完全否定之前對(duì)妊娠亞臨床甲減或單純低甲狀腺素血癥的研究。總之，孕婦患亞臨床甲減導(dǎo)致后代神經(jīng)智力發(fā)育障礙是有生物學(xué)可能性的（49），只是目前還沒(méi)有研究清楚。問(wèn)題8妊娠期單純低甲狀腺激素血癥有什么不良影響？關(guān)于單純低甲狀腺素血癥是否對(duì)胎兒發(fā)育有不良影響存在爭(zhēng)論。Pop等（50）曾報(bào)道，F(xiàn)T4水平處于百分之十位點(diǎn)以下的孕婦的后代進(jìn)行染色體檢測(cè)的評(píng)分較低。這些孕婦的TSH水平通常是正常的。Li等人

29、（51）也發(fā)現(xiàn)妊娠第1期患亞臨床甲減或單純低甲狀腺素血癥的孕婦，其后代IQ較低。這些結(jié)果因設(shè)計(jì)上的問(wèn)題而常被質(zhì)疑其結(jié)論的可靠性。然而，正好回應(yīng)這樣的質(zhì)疑，Henrichs等人（46）最近在荷蘭進(jìn)行了“Generation R研究”，這是一項(xiàng)關(guān)于患有單純低甲狀腺素血癥孕婦對(duì)其后代交流能力發(fā)育影響的前瞻、非隨機(jī)的研究。血清fT4水平低于5或者10個(gè)百分位點(diǎn)的孕婦的后代出現(xiàn)不良影響的風(fēng)險(xiǎn)（3歲時(shí)）升高1.5到2倍。而在前文提到的CATS研究中，糾正孕婦低甲狀腺素血癥對(duì)孩子在3.5歲時(shí)的IQ值的影響還沒(méi)有被報(bào)道。問(wèn)題9妊娠期臨床甲減應(yīng)該接受治療嗎？很多回顧性的以及病例對(duì)照研究證實(shí)了妊娠期臨床甲減對(duì)母親

30、和孩子健康的不良影響。雖然沒(méi)有對(duì)臨床甲減孕婦中進(jìn)行LT4干預(yù)方面的前瞻性的隨機(jī)研究，因?yàn)檫@樣的設(shè)計(jì)有悖于倫理學(xué)而不能夠進(jìn)行。已有的數(shù)據(jù)證實(shí)了對(duì)妊娠期甲減進(jìn)行治療的好處。推薦6妊娠期臨床甲減應(yīng)給接受治療。這包括那些TSH水平高于妊娠特異性參考值上限的，同時(shí)fT4水平降低的孕婦，以及不管FT4水平如何，TSH水平高于10.0mIU/L的孕婦。A級(jí)。一名委員會(huì)的成員對(duì)此有異議：“沒(méi)有任何前瞻性的試驗(yàn)表明應(yīng)該把TSH水平高于10.0mIU/L而FT4水平正常的孕婦視為臨床甲減，也不能說(shuō)明她們接受左旋T4治療的益處。所以，只有那些同時(shí)符合TSH和FT4診斷標(biāo)準(zhǔn)的臨床甲減孕婦才應(yīng)該接受治療?！眴?wèn)題10妊娠

31、期單純低甲狀腺素血癥應(yīng)該接受治療嗎？目前為止，沒(méi)有對(duì)患單純低甲狀腺素血癥的孕婦進(jìn)行左旋T4治療的隨機(jī)干預(yù)試驗(yàn)（待CATS研究的結(jié)果發(fā)表后，這種情況將被改變）。而證明單純低甲狀腺素血癥有不良的影響的數(shù)據(jù)很有限，也沒(méi)有干預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果，所以委員會(huì)目前還不能夠推薦這樣的孕婦接受治療。推薦7對(duì)于妊娠期單純低甲狀腺激素者不應(yīng)該被治療。C級(jí)。問(wèn)題11在妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥應(yīng)該治療嗎？大量的回顧性資料關(guān)于母體亞臨床甲減會(huì)增加不良結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)提供了詳盡的證據(jù)。臨床醫(yī)生們應(yīng)該意識(shí)到與母體亞臨床甲減相關(guān)的潛在增加的風(fēng)險(xiǎn)，并且在這種情況下考慮應(yīng)用左旋甲狀腺激素治療是合理的。一項(xiàng)臨床對(duì)照研究（RCT）結(jié)果表明對(duì)于

32、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（即TPOAb）陽(yáng)性的亞臨床甲減的孕9周的妊娠女性進(jìn)行左旋甲狀腺激素干預(yù)后會(huì)減少不良妊娠結(jié)局事件（40）。然而，在這項(xiàng)調(diào)查中大部分亞臨床甲減的女性甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（即TPOAb）檢測(cè)結(jié)果是隱性，對(duì)于這部分人沒(méi)有進(jìn)行干預(yù)和治療。這項(xiàng)研究同時(shí)也是一個(gè)多方面的、復(fù)合式終結(jié)點(diǎn)研究，包括努力去解釋各種事件，如剖宮產(chǎn)率和產(chǎn)后收入新生兒重癥監(jiān)護(hù)室（NICU）的比例等。另一項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照研究表明對(duì)于甲狀腺功能正常（定義 TSH<4.2mIU/L）且甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（即TPOAb）陽(yáng)性的孕婦，在妊娠期的第一個(gè)3個(gè)月開(kāi)始行左旋甲狀腺激素治療后，早產(chǎn)和流產(chǎn)減少。應(yīng)該指出的是，在這項(xiàng)

33、研究中曾被診斷為甲狀腺功能正常者（TSH<4.2mIU/L）中一部分女性現(xiàn)在應(yīng)該歸為亞臨床甲減（TSH>2.5mIU/L）。推薦8亞臨床甲減（SH）已經(jīng)被認(rèn)為與不良的母體及胎兒結(jié)局聯(lián)系在一起。然而，由于缺乏隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)，尚無(wú)足夠的證據(jù)對(duì)甲狀腺抗體陰性亞臨床甲減的孕婦是否應(yīng)該普遍用左旋甲狀腺素治療作出推薦。I級(jí)。推薦9對(duì)于甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（即TPOAb）陽(yáng)性和存在亞臨床甲減的女性應(yīng)該應(yīng)用左旋甲狀腺素治療。B級(jí)。來(lái)自兩個(gè)不同委員會(huì)的成員表明：沒(méi)有一致證據(jù)表明甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（即TPOAb）陽(yáng)性或僅有亞臨床甲減的女性確實(shí)能夠從左旋甲狀腺素治療中獲得益處。相應(yīng)地，也沒(méi)有確切證據(jù)

34、表明對(duì)于TPOAb陽(yáng)性同時(shí)伴有亞臨床甲減的女性應(yīng)行左旋甲狀腺素治療。問(wèn)題12如果要應(yīng)用LT4，那么臨床甲減或亞臨床甲減最佳的治療方案是什么？推薦10對(duì)于母體甲減而言，推薦的治療方法是口服左旋甲狀腺素。強(qiáng)烈建議不要應(yīng)用其他甲狀腺產(chǎn)品制劑如三碘甲腺原氨酸（T3）或是干甲狀腺片。A級(jí)。問(wèn)題13如果應(yīng)用LT4治療，臨床甲減或亞臨床甲減治療目標(biāo)是什么？推薦11左旋甲狀腺素治療的目標(biāo)是使母體在妊娠時(shí)血清中TSH水平達(dá)到妊娠三個(gè)特定階段的正常值范圍內(nèi)。（TSH值：妊娠前三個(gè)月為0.1-2.5 mIU/L，中間三個(gè)月為0.2-3.0 mIU/L，后三個(gè)月為0.3-3.0 mIU/L）。A級(jí)。問(wèn)題14假如存在亞

35、臨床甲減的妊娠女性尚未開(kāi)始進(jìn)行治療，那么，在孕期應(yīng)該怎樣指導(dǎo)她們？推薦12對(duì)于最初未治療的亞臨床甲減的妊娠女性應(yīng)該在孕16-20周前（約每4周一次）連續(xù)進(jìn)行血清TSH及FT4的檢測(cè)，在26-32周至少檢測(cè)一次TSH和FT4。但對(duì)這種策略還無(wú)前瞻研究。I級(jí)。問(wèn)題15對(duì)于甲減的女性（正在接受左旋甲狀腺素治療中），與其他妊娠女性相比，其治療方面應(yīng)有怎樣的區(qū)別？對(duì)于藥物治療的妊娠期孕婦會(huì)出現(xiàn)哪些變化呢？現(xiàn)已闡明了懷孕期間甲狀腺系統(tǒng)的生理變化。在孕期體內(nèi)總甲狀腺素需求量不是固定不變的。當(dāng)然，數(shù)據(jù)表明妊娠期總T4水平將升高20-50%來(lái)維持正常的甲狀腺功能（53,54）。對(duì)于一個(gè)健康的孕婦來(lái)說(shuō)，通過(guò)下丘腦

36、-垂體-甲狀腺軸自身調(diào)節(jié)增加甲狀腺素含量供給母體和胎兒。另外，絨毛膜促性腺激素（HCG）在刺激母體甲狀腺激素產(chǎn)生方面起著主要的作用，尤其是在妊娠的前三個(gè)月?？傊?，當(dāng)甲狀腺未受損傷，要維持妊娠期甲狀腺功能正常，胎盤分泌的HCG及垂體分泌的TSH共同刺激了內(nèi)源性T4（及T3）的產(chǎn)生。然而對(duì)于甲減女性，血清中HCG及TSH不能促進(jìn)T4的生成。如果外源左旋甲狀腺素量沒(méi)有調(diào)整，由于妊娠，導(dǎo)致需要量就會(huì)超過(guò)供給量，從而導(dǎo)致母體甲減的發(fā)生。臨床研究已經(jīng)表明對(duì)于甲狀腺素（或外源性左旋甲狀腺素）需要量的增加發(fā)生在妊娠第4-6周時(shí)（54）。在妊娠的16-20周需要量是逐步增加的，然后達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)直至分娩。這些數(shù)據(jù)

37、為甲減女性妊娠后調(diào)整甲狀腺素劑量及確定隨訪監(jiān)測(cè)TSH的時(shí)間點(diǎn)提供了參考。問(wèn)題16對(duì)于治療中的甲減女性（正在接受左旋甲狀腺素治療），在妊娠期間她們的左旋甲狀腺素劑量方面需要作哪些改變？對(duì)于治療（正接受左旋甲狀腺素治療）中的甲減女性，50-85%需要在妊娠期間增加外源性左旋甲狀腺素劑量。甲減病因?qū)W是影響需要量增加的因素之一：與橋本氏甲狀腺炎相比，對(duì)那些（如由于放射性碘治療、手術(shù)等原因）失去具有功能甲狀腺組織的患者，往往更需要增加劑量（55,56）。問(wèn)題17對(duì)于治療中的甲減女性（正接受左旋甲狀腺素），若計(jì)劃懷孕，那么，左旋甲狀腺素劑量應(yīng)如何調(diào)整？當(dāng)需要時(shí)，如妊娠一旦被確定，左旋甲狀腺素劑量應(yīng)該及時(shí)調(diào)

38、整，以減少發(fā)生甲減的可能性。在妊娠期間TSH水平正?；悄繕?biāo)。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究近期提供了證據(jù)來(lái)支持一種對(duì)于正在接受左旋甲狀腺素治療的新懷孕的女性進(jìn)行的劑量調(diào)整策略（57）。對(duì)于接受一日劑量的LT4的甲功正常的女性（不管量是多少），推薦量是每周增加2片（9片/周取代7片/周；增加29%）能夠有效的預(yù)防妊娠第一個(gè)3個(gè)月時(shí)母體甲減的發(fā)生，并且模仿了妊娠的生理量變化。這種劑量的增加應(yīng)該在月經(jīng)周期的消失及懷疑妊娠發(fā)生時(shí)立即給予。生化方面的監(jiān)測(cè)也應(yīng)該同時(shí)進(jìn)行。另一種方案是在L-T4原用量的基礎(chǔ)上，每日劑量再增加25-30%.推薦13LT4治療中的甲減患者在月經(jīng)周期消失及妊娠實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性、剛懷孕時(shí)應(yīng)該按照25-

39、30%的比例自主增加她們的LT4劑量，并且立即通知醫(yī)生。實(shí)現(xiàn)這種調(diào)整的方案之一是將LT4從原來(lái)的每天1片增至一周9片（增加29%）。B級(jí)。問(wèn)題18新妊娠的、治療中的甲減患者（正接受左旋甲狀腺素），有哪些因素影響懷孕期間的甲狀腺功能？孕期左旋甲狀腺素的需求量應(yīng)該如何滿足？為了保證患者妊娠后TSH水平盡快正?；?，應(yīng)當(dāng)注重在妊娠前對(duì)TSH的調(diào)整。一些建議認(rèn)為女性在懷孕前TSH水平應(yīng)該低于2.5 mIU/L（1）。另外一些人提倡懷孕前TSH水平應(yīng)該低于1.2mIU/L。在一項(xiàng)支持后者的研究中，TSH值在切點(diǎn)值之下（即TSH<1.2mIU/L）的女性中，僅有17%在后續(xù)的妊娠期間需要增加LT4的劑

40、量（58）。除妊娠前的TSH值外，為維持妊娠期間的正常甲功狀態(tài)，還有一些因素也能夠?qū)T4的需求增加量產(chǎn)生影響，如妊娠期間母體的雌激素水平及其變化（54）。綜上，所有正接受LT4治療的甲減女性應(yīng)在懷孕前通過(guò)LT4治療，使其甲狀腺功能達(dá)到最佳狀態(tài)。對(duì)于這些女性來(lái)說(shuō)，血清中TSH濃度<2.5 mIU/L是治療的目標(biāo)值。理想條件下，TSH值<1.5 mIU/L時(shí)，將可能進(jìn)一步降低在妊娠早期輕度甲減發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。不過(guò)，上述兩種目標(biāo)值對(duì)妊娠結(jié)局的影響沒(méi)有差別。推薦14為了維持妊娠期間正常的TSH，往往需要增加LT4的用量，但由于存在個(gè)體差異，LT4的劑量調(diào)整方案也不盡相同。一些個(gè)體僅僅要求增加

41、10-20%的劑量，而有的卻需要增加80%。母體甲減的病因及妊娠前TSH的水平，可能為妊娠時(shí)左旋甲狀腺素的劑量調(diào)整提供依據(jù)。臨床醫(yī)生應(yīng)該注意收集相關(guān)病史信息，對(duì)確定妊娠的病人進(jìn)行評(píng)估。A級(jí)。推薦15在治療中的甲減患者（正接受LT4）中，對(duì)于計(jì)劃妊娠者，應(yīng)該調(diào)整她們的LT4劑量以優(yōu)化妊娠前血清TSH值（<2.5mIU/L）。降低妊娠前TSH值（需保證在未妊娠時(shí)的參考范圍之內(nèi)）能夠降低在妊娠后頭三個(gè)月內(nèi)TSH升高的風(fēng)險(xiǎn)。B級(jí)。問(wèn)題19在治療中的甲減女性（正接受LT4）中懷孕后，妊娠期間多久進(jìn)行一次甲狀腺功能檢測(cè)？Yassa和他的同事進(jìn)行了一項(xiàng)在劑量調(diào)整后評(píng)估甲狀腺功能隨訪最佳時(shí)間點(diǎn)的研究（5

42、7）。在LT4調(diào)整之后和妊娠中期時(shí)，每4周進(jìn)行一次抽血化驗(yàn)，可以發(fā)現(xiàn)92%的母體TSH異常。相比之下，若每6周檢測(cè)一次甲狀腺功能，僅能發(fā)現(xiàn)73%的TSH異常。推薦16正在治療的甲減孕婦在妊娠的前半程中，母體血清TSH應(yīng)大約每4周檢測(cè)一次，往往這段時(shí)間內(nèi)，LT4的劑量需要經(jīng)常調(diào)整。B級(jí)。推薦17正在治療的甲減孕婦在妊娠26-32周時(shí)，應(yīng)至少檢測(cè)一次母體血清TSH。I級(jí)。問(wèn)題20產(chǎn)后LT4用量如何調(diào)整？LT4的需求量增加是妊娠期獨(dú)有的特點(diǎn)。因此，產(chǎn)后LT4用量應(yīng)下降至妊娠前的水平，并且在產(chǎn)后6周應(yīng)測(cè)定血清TSH。然而，近期一項(xiàng)研究證明：50%的橋本甲狀腺炎女性產(chǎn)后甲狀腺激素治療量比孕前有所增加，推

43、測(cè)這是因產(chǎn)后自身免疫造成甲狀腺功能進(jìn)一步惡化所致（59）。推薦18產(chǎn)后LT4應(yīng)降至患者孕前的水平。此外應(yīng)在產(chǎn)后約6周時(shí)檢測(cè)TSH。B級(jí)。問(wèn)題21當(dāng)妊娠期亞臨床甲減和（或）臨床甲減得到有效治療時(shí)，其結(jié)果及遠(yuǎn)期預(yù)測(cè)是什么樣的？盡管很多研究提示未予治療的或者治療不足的甲減女性患妊娠并發(fā)癥（如妊高癥，流產(chǎn)，新生兒低體重，早產(chǎn)等）的風(fēng)險(xiǎn)增高，但沒(méi)有數(shù)據(jù)提示得到充分治療的亞臨床甲減或臨床甲減女性產(chǎn)科并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。因此，已得到充分治療及甲狀腺功能監(jiān)測(cè)的亞臨床甲減或臨床甲減孕婦，無(wú)需任何額外的檢查和監(jiān)測(cè)。問(wèn)題22正在治療的甲減孕婦除了監(jiān)測(cè)母體的甲狀腺功能外，是否還應(yīng)進(jìn)行其它母體或胎兒的監(jiān)測(cè)？推薦19在得到充分治

44、療的橋本甲狀腺炎的女性中，除了監(jiān)測(cè)母體甲功外，不推薦進(jìn)行其他母體或胎兒的檢查（比如連續(xù)的胎兒超聲檢查、出生前的測(cè)試和/或臍帶血樣本檢測(cè)），除非妊娠過(guò)程中出現(xiàn)了其他狀況。問(wèn)題23甲功正常的甲狀腺抗體陽(yáng)性女性，懷孕后患甲減的風(fēng)險(xiǎn)是怎樣的？1994年，Glinoer做了一項(xiàng)前瞻性研究，對(duì)87例甲功正常、甲狀腺抗體陽(yáng)性（Tab+）的女性在孕前及妊娠早期進(jìn)行評(píng)估。研究表明這些女性仍有近20%在妊娠期間TSH>4mIU/L。盡管在妊娠時(shí)甲狀腺抗體的滴度下降，TSH>4mIU/L這一現(xiàn)象仍然發(fā)生。12年后，在一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究中，Negro等（28）得到了相似的結(jié)論。作者發(fā)現(xiàn)，在甲功正常的甲狀腺

45、抗體陽(yáng)性女性中，TSH水平隨著妊娠的進(jìn)展而逐漸增高，在妊娠的第12周時(shí)均值1.7mIU/L，產(chǎn)前更是升高到3.5mIU/L，同時(shí)有19%的女性在分娩時(shí)TSH水平異常升高。這些研究證實(shí)了在妊娠期對(duì)甲狀腺激素的需求是逐漸增加的。TAb+的女性在妊娠這一應(yīng)激因素下，由于甲狀腺生產(chǎn)甲狀腺激素的能力下降及胎兒對(duì)甲狀腺素的需求，導(dǎo)致甲狀腺激素量不能滿足機(jī)體所需，TSH水平增高?？傮w來(lái)說(shuō)，由于TAb+的患者在妊娠的前三個(gè)月，殘留的甲狀腺功能仍然可以代償一部分甲狀腺素，所以在妊娠晚期更容易患甲減。問(wèn)題24對(duì)甲功正常的甲狀腺抗體陽(yáng)性女性，如何在妊娠期間進(jìn)行監(jiān)測(cè)和治療？理論及臨床研究均證明亞臨床甲減和臨床甲減對(duì)孕

46、婦及胎兒發(fā)育有不良影響，因此妊娠期應(yīng)避免TSH的異常增高。應(yīng)對(duì)甲功正常的甲狀腺抗體陽(yáng)性女性加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。由已接受治療的甲減女性懷孕后的研究數(shù)據(jù)推斷（48），每4-6周對(duì)上述人群（即甲功正常的甲狀腺抗體陽(yáng)性孕婦）進(jìn)行監(jiān)測(cè)是合理的。TSH升高幅度超過(guò)對(duì)應(yīng)妊娠期別的參考范圍時(shí)，應(yīng)該給予治療。由于在妊娠前半期對(duì)甲狀腺激素的需求逐漸增高，在妊娠中期需要繼續(xù)監(jiān)測(cè)。推薦20為防止妊娠期發(fā)生甲減，沒(méi)有給予補(bǔ)充左旋甲狀腺激素的、甲功正常但TAb+的孕婦需要定期監(jiān)測(cè)。在妊娠前半期應(yīng)每4周檢測(cè)一次血清TSH，在妊娠26-32周應(yīng)至少檢測(cè)一次血清TSH。B級(jí)。問(wèn)題25除了防止發(fā)生甲減以外，為防止并發(fā)癥的出現(xiàn)，甲功正常的T

47、Ab+孕婦是否該接受監(jiān)測(cè)或治療？除了引起甲減以外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)TAb+還可以導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)（28,60）、圍產(chǎn)期死亡（44）、產(chǎn)后功能異常以及后代運(yùn)動(dòng)遲緩和低IQ的發(fā)生率增加。一些研究發(fā)現(xiàn)，硒可以減低TPOAb的滴度（61-63），但并非所有研究得到一致數(shù)據(jù)（64）。一些研究還發(fā)現(xiàn)，與非妊娠女性相比，孕婦在妊娠全程硒水平偏低。最近，Negro等人觀察到，與非治療組孕婦相比，治療組的孕婦每天接受200微克硒，不僅可以使產(chǎn)后甲狀腺功能異常的患病率明顯降低，同時(shí)也可以降低TPOAb的水平。然而，補(bǔ)硒治療的患者發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)可能增高（66）。目前，鑒于以上補(bǔ)硒所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)與獲益，尚未支持給妊娠女性常

48、規(guī)補(bǔ)硒。推薦21一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)了補(bǔ)硒可減少產(chǎn)后甲狀腺炎的患病率，但還沒(méi)有后續(xù)的證據(jù)證實(shí)或者駁斥這些發(fā)現(xiàn)。目前不推薦TPOAb+的妊娠女性常規(guī)補(bǔ)硒。C級(jí)。妊娠期甲狀腺毒癥問(wèn)題26妊娠過(guò)程中甲狀腺毒癥發(fā)生的原因是什么？甲狀腺毒癥的定義是血清游離T4和/或T3濃度升高導(dǎo)致的伴有高代謝和功能亢進(jìn)的臨床癥狀（62）。Graves病是妊娠期間自身免疫性甲亢的最常見(jiàn)原因，在所有妊娠女性中發(fā)生率在0.1-1%（0.4%臨床型，0.6%亞臨床型）。這可能在妊娠中首發(fā)，也可能是過(guò)去有甲亢病史而在妊娠期間復(fù)發(fā)，或者在女性應(yīng)用抗甲狀腺藥物（ATD）時(shí)發(fā)生。非自身免疫甲狀腺毒癥不太常見(jiàn)，病因包括毒性多發(fā)結(jié)節(jié)性甲狀

49、腺腫（MNG）、毒性腺瘤及假性甲狀腺毒癥。亞急性痛性或無(wú)痛性甲狀腺炎，或者甲狀腺腫樣卵巢瘤是妊娠甲狀腺毒癥的少見(jiàn)病因。比Graves病更常見(jiàn)的、可導(dǎo)致妊娠甲狀腺毒癥的原因是妊娠甲亢綜合征(GH)，特點(diǎn)包括：妊娠頭半期發(fā)生的暫時(shí)性甲亢，F(xiàn)T4升高，TT4正?；蚪档停錞SH降低或測(cè)不到，血清甲狀腺自身免疫標(biāo)記物陰性。它在妊娠女性中的診斷率為1-3%，不同地區(qū)的數(shù)字有所差異。它繼發(fā)于升高的hCG水平（70,71），可能與妊娠劇吐（HG）有關(guān)，后者定義為妊娠早期強(qiáng)烈的惡心嘔吐及5%以上的體重下降，伴有脫水及酮癥。妊娠劇吐的發(fā)生率為千分之0.5-10（72,73）。其它與hCG誘導(dǎo)的甲狀腺毒癥相關(guān)的

50、因素包括多次妊娠、葡萄胎或者絨毛膜癌（74,75），大部分病例中伴有明顯的血清hCG升高（20）。TSH受體突變導(dǎo)致對(duì)hCG敏感性升高也是妊娠甲亢綜合征的罕見(jiàn)原因之一。（76）問(wèn)題27發(fā)現(xiàn)妊娠頭三個(gè)月血清TSH濃度下降時(shí)，首要的評(píng)估指標(biāo)是什么？正常孕婦前三個(gè)月血清TSH濃度降低是妊娠7-11周hCG高峰對(duì)TSH受體刺激作用的生理反應(yīng)（77）。在妊娠早期正常血清TSH水平可低至0.03mIU/mL(或檢測(cè)不到)，上限為2.5 mIU/mL；在妊娠中期及后期血清TSH上限為3 mIU/mL。發(fā)現(xiàn)血清TSH異常時(shí)應(yīng)同時(shí)評(píng)估血清FT4。臨床甲亢的診斷基于血清TSH降低或檢測(cè)不到同時(shí)伴有FT4升高。問(wèn)題

51、28在妊娠過(guò)程中如何鑒別妊娠甲亢和Graves病甲亢？血清TSH降低或檢測(cè)不到同時(shí)伴有FT4升高時(shí)，主要需鑒別診斷Graves病甲亢和妊娠甲亢(70,71)。這兩種疾病共同的臨床癥狀包括心悸，焦慮，手顫及怕熱。仔細(xì)詢問(wèn)病史及體檢是獲得病因診斷的最重要方法。既往無(wú)甲狀腺疾病史、沒(méi)有Graves病臨床特征（結(jié)節(jié)、內(nèi)分泌眼病等）者更傾向于診斷妊娠甲亢。當(dāng)臨床診斷有異議時(shí)，需要檢測(cè)TSH受體抗體（TRAb）。對(duì)有結(jié)節(jié)性甲狀腺腫者，血清TT3的檢測(cè)有助于評(píng)估“T3毒癥”綜合征的可能性。總T3的檢測(cè)也有利于診斷由Graves病導(dǎo)致的T3甲狀腺毒癥。推薦22妊娠前三個(gè)月出現(xiàn)血清TSH降低（TSH<0.

52、1 mIU/L）時(shí)，要詢問(wèn)病史及進(jìn)行體格檢查。所有病人都應(yīng)檢測(cè)FT4?？俆3和TSH受體抗體檢測(cè)有助于甲亢的診斷。B級(jí)。推薦23沒(méi)有足夠證據(jù)推薦或反對(duì)應(yīng)用甲狀腺超聲區(qū)分妊娠過(guò)程中甲亢的病因。I級(jí)。推薦24放射性碘掃描或吸碘率在妊娠過(guò)程中不應(yīng)施行。D級(jí)。問(wèn)題29對(duì)妊娠甲亢的合適處理方案是什么？對(duì)妊娠甲亢的治療原則取決于癥狀的嚴(yán)重程度。對(duì)有妊娠劇吐的女性，控制嘔吐及靜脈注射治療脫水是常規(guī)方案。有嚴(yán)重劇吐的女性需要經(jīng)常治療脫水及電解質(zhì)紊亂，有些需要住院治療。不需要抗甲狀腺藥物治療，因?yàn)檠錞4在妊娠14-18周會(huì)恢復(fù)正常。個(gè)別妊娠甲亢病例應(yīng)用抗甲狀腺藥物治療沒(méi)有改善產(chǎn)科結(jié)果（73）。沒(méi)有文獻(xiàn)研究AT

53、D治療與支持療法的比較。當(dāng)很難做出確切診斷時(shí)，可以暫時(shí)應(yīng)用抗甲狀腺藥物，如停用抗甲狀腺藥物后甲亢再次發(fā)生，診斷Graves病甲亢可能性更大需要繼續(xù)治療。推薦25妊娠甲亢伴有妊娠劇吐的女性合適的處理方案包括支持療法、治療脫水，如有必要可住院治療。A級(jí)。推薦26對(duì)妊娠甲亢治療不推薦使用抗甲狀腺藥物。D級(jí)。問(wèn)題30對(duì)患有Graves病的女性，妊娠前有哪些建議？甲狀腺功能正常是受孕的最佳時(shí)機(jī)。對(duì)所有甲亢或有甲亢病史的女性，妊娠前指導(dǎo)都是必備的。強(qiáng)烈推薦疾病得到控制前需要采取避孕措施。受孕前甲亢患者應(yīng)接受局部治療（131I或者手術(shù)）或藥物治療。局部治療如果患者選擇局部治療，應(yīng)給以下建議：1）當(dāng)TRAb滴

54、度升高而患者計(jì)劃兩年內(nèi)妊娠時(shí)手術(shù)是合理的選擇。TRAb滴度會(huì)增加131I治療量并持續(xù)升高數(shù)月（74）。2）妊娠試驗(yàn)應(yīng)在131I局部治療前48h內(nèi)完成，以避免對(duì)胎兒的放射暴露；3）局部治療后受孕應(yīng)延遲6個(gè)月，這樣有充分時(shí)間使LT4調(diào)整到適合妊娠劑量（血清TSH在0.3-2.5mIU/L）。抗甲狀腺藥物如果患者選擇ATD治療，應(yīng)給以下建議：1）討論應(yīng)用PTU和MMI的風(fēng)險(xiǎn)性；2）在妊娠頭三個(gè)月應(yīng)用PTU，因?yàn)镸MI有導(dǎo)致胎兒致畸的風(fēng)險(xiǎn)。3）頭三個(gè)月過(guò)后應(yīng)考慮停用PTU改用MMI以降低肝臟疾病發(fā)生率。推薦27甲亢女性應(yīng)該待甲功正常后方可妊娠。A級(jí)問(wèn)題31 妊娠期間Graves甲亢的治療原則是什么？一

55、些研究表明產(chǎn)科和臨床并發(fā)癥與甲亢治療及妊娠期間甲狀腺功能正常的維持時(shí)間直接相關(guān)（80-83）。甲狀腺毒癥控制不良與流產(chǎn)，妊高癥（PIH），早產(chǎn)，低體重兒，宮內(nèi)生長(zhǎng)限制，死產(chǎn)，甲狀腺危象及母親充血性心衰相關(guān)（84）。 抗甲狀腺藥物是妊娠期間最主要治療手段（85,86）。它可降低碘偶聯(lián)單碘酪氨酸（MIT）和二碘酪氨酸(DIT)，因此抑制甲狀腺激素合成。有3-5%的病人在應(yīng)用硫酰胺類藥物后發(fā)生副反應(yīng)，大部分是過(guò)敏反應(yīng)如皮疹（85）。在妊娠期應(yīng)用ATD的最大擔(dān)憂是致胎兒畸形的發(fā)生。應(yīng)用MMI可導(dǎo)致先天畸形，主要是皮膚發(fā)育不全及“甲巰咪唑致胚胎病”（包括鼻后孔和食管的閉鎖，顏面畸形）。在為數(shù)不多的ATD

56、致畸病例中，沒(méi)有應(yīng)用PTU致畸的報(bào)告（87-89）。最近，F(xiàn)DA副反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)指出應(yīng)用PTU會(huì)對(duì)肝臟造成毒性損害（90,91），建議委員會(huì)推薦PTU僅限在妊娠頭三個(gè)月內(nèi)應(yīng)用（92）。其他需要應(yīng)用PTU的情況主要是對(duì)是MMI過(guò)敏的患者及對(duì)甲狀腺危象的治療。肝毒性可發(fā)生在PTU治療的任何時(shí)間，因此在應(yīng)用PTU時(shí)應(yīng)檢測(cè)肝酶活性，然而現(xiàn)存數(shù)據(jù)不能表明監(jiān)測(cè)肝酶活性可阻止PTU造成的暴發(fā)性肝毒性。PTU與MMI的劑量比是10:1到15:1 (100mg PTU=7.5-10mg MMI)，而卡比馬唑比MMI是10:8（85），ATD起始劑量取決于癥狀的嚴(yán)重程度及高甲狀腺素血癥水平?？偟膩?lái)說(shuō)，ATD起始劑量

57、如下：MMI 5-15mg/日，卡比馬唑10-15mg/日，PTU 50-300mg/日分次服用。腎上腺素阻斷劑如每6-8h予普萘洛爾20-40mg對(duì)控制高代謝癥狀是有幫助的?？筛鶕?jù)臨床實(shí)際需要減量。在大多數(shù)病例中普萘洛爾可停藥2-6周。受體阻滯劑長(zhǎng)期治療與宮內(nèi)生長(zhǎng)限制、胎兒心動(dòng)過(guò)緩和新生兒低血糖癥相關(guān)（93）。一項(xiàng)研究表明兩種藥物聯(lián)用比單用MMI有更高的自發(fā)流產(chǎn)率（94），不過(guò)這種差別是由藥物治療造成還是潛在情況造成尚不清楚。阻斷藥物可用于甲狀腺切除術(shù)前準(zhǔn)備。推薦28治療妊娠期頭三個(gè)月內(nèi)的甲亢時(shí)，PTU優(yōu)于其它藥物。如確認(rèn)患者處于妊娠前三月，應(yīng)將MMI改用PTU，之后可考慮改用MMI。I級(jí)。

58、目前沒(méi)有發(fā)現(xiàn)LT4與ATD聯(lián)合應(yīng)用可以降低產(chǎn)后Graves病復(fù)發(fā)率，而且這樣做時(shí)，要維持FT4的正常水平，往往需要使用大劑量的ATDs，因此很可能導(dǎo)致胎兒甲減（95）。ATD與LT4聯(lián)合的唯一指征是對(duì)胎兒甲亢的治療。推薦29不推薦LT4與ATD聯(lián)合治療妊娠甲亢，除非發(fā)生罕見(jiàn)的胎兒甲亢。D級(jí)。問(wèn)題32應(yīng)用抗甲狀腺藥物治療的女性妊娠期間應(yīng)做什么檢測(cè)？FT4的目標(biāo)值是什么？甲巰咪唑（MMI），丙硫氧嘧啶（PTU），卡比馬唑（CZ）全部可通過(guò)胎盤屏障，因此為了避免對(duì)胚胎的不良影響，在使用最小劑量的抗甲狀腺藥物時(shí)，F(xiàn)T4值應(yīng)控制于正常上限或略超出正常上限。應(yīng)在治療起始后大約每2-4周，以及達(dá)到目標(biāo)值后每4-6周檢測(cè)一次FT4、TSH(68,96,97)。如果沒(méi)有妊娠階段特異性FT4值，推薦使用非妊娠患者的參考范圍。應(yīng)該避免過(guò)度治療，因?yàn)橛袑?dǎo)致胎兒甲狀腺腫及甲減的可能(98)。血清TSH在妊娠期間幾乎測(cè)不到。在Grave病甲亢治療期間不推薦測(cè)定血清TT3，因?yàn)榇藭r(shí)將母體TT3控制正常可能使嬰兒出生時(shí)TSH升高(99)，但伴有T3型甲狀腺毒癥（如存在結(jié)節(jié)性甲狀腺腫）的孕婦除外?；加蠫raves病的孕婦在妊娠前三個(gè)月內(nèi)癥狀可能改善不明顯甚至加重，妊娠中后期，Graves病癥狀會(huì)逐漸改善，這時(shí)應(yīng)注意減少抗甲狀腺藥劑量。妊娠后三個(gè)月中，