A7腺激素類似物與宮內(nèi)膜異位癥郄明蓉

1、促性腺激素類似物與子宮內(nèi)膜異位癥、腫瘤（gnrh-a，endometriosis and tumor ）gnrh-a 19711971年年andrew andrew schallyschally 分離、合成獲諾貝爾獎分離、合成獲諾貝爾獎穩(wěn)定性、受體親和性、緩釋（半衰期長）、效價穩(wěn)定性、受體親和性、緩釋（半衰期長）、效價是天然是天然100100倍倍gnrhgnrh-a-a國際會議國際會議19881988、19901990、19931993、19961996、19991999、20012001、20032003諾雷德 zoladex 作用機理促性腺激素釋素類似物（1）gnrh - analogue

2、sv gnrhgnrh激動劑（激動劑（gnrhgnrh-agonists-agonists） goserelin goserelin 戈舍瑞林戈舍瑞林 諾雷德諾雷德 leuprorelin leuprorelin 亮丙瑞林亮丙瑞林 抑那通抑那通 triptorelin triptorelin 曲普瑞林曲普瑞林 達菲林達菲林 triptorelin triptorelin 曲普瑞林曲普瑞林 達必佳達必佳 buserelin buserelin 普舍瑞林普舍瑞林 nefarelin nefarelin 納法瑞林納法瑞林gnrh-a的作用及應(yīng)用（1） 抑制（抑制（suppresssuppress）性

3、激素）性激素 消耗下丘腦-垂體傳導(dǎo)的突觸前物質(zhì)，產(chǎn)生降調(diào)節(jié)作用，抑制垂體促性腺激素釋放，lh fsh ，抑制卵巢e2.p釋放，使體內(nèi)雌激素水平處于絕斷狀態(tài)。 “可逆的藥物去勢” 治療 - 激素依賴性疾?。?子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜癌 前列腺癌（睪酮），乳癌gnrh-a的作用及應(yīng)用（2） 阻止（inhibit）中樞性性早熟中樞性性早熟 （central precocious puberty，cpp） cpp-下丘腦-垂體-性腺軸提前發(fā)動，青春期提前， 8歲，10歲，年齡提前，性激素， gnrh test gnrh-a 垂體脫敏，分泌抑制，性激素， 第2性癥退化，生長減速 gnrh-a的作用及應(yīng)用

4、（3）v 控制（控制（controlcontrol）促性腺激素分泌的動）促性腺激素分泌的動力學(xué)力學(xué) 抑制fsh、lh 預(yù)防過早黃素化，消除lh峰 促進卵泡生成、增加數(shù)量和卵的成熟 art-提供足夠數(shù)量的、良好質(zhì)量的卵子gnrh-a的作用及應(yīng)用（4） 開發(fā)（開發(fā)（exploitexploit）對外周組成細胞及細胞因）對外周組成細胞及細胞因子的作用子的作用 某些局部組成的gnrh受體表達及存在gnrh結(jié)合 位點發(fā)揮直接的抑制作用 卵巢癌、乳癌、子宮肌瘤、子宮腺肌瘤、子宮 內(nèi)膜異位癥 末次用藥恢復(fù)排卵的日數(shù)末次用藥恢復(fù)排卵的日數(shù)給藥量給藥量病例數(shù)病例數(shù) 20 40 60 80 100 120（天）（

5、天）1.88mg44 3.75mg11179.5+ 56.786.4+ 26.9諾雷德zoladex-適應(yīng)癥子宮內(nèi)膜異位癥子宮內(nèi)膜異位癥子宮肌瘤子宮肌瘤輔助生育輔助生育內(nèi)膜變薄內(nèi)膜變薄前列腺癌前列腺癌乳腺癌乳腺癌子宮內(nèi)膜異位癥子宮內(nèi)膜異位癥( ( endometriosis )endometriosis )子宮內(nèi)膜異位癥定義經(jīng)典：子宮內(nèi)膜在子宮腔以外的部經(jīng)典：子宮內(nèi)膜在子宮腔以外的部 位位 生生長長新的定義：子宮內(nèi)膜異位到子宮腔以外新的定義：子宮內(nèi)膜異位到子宮腔以外的部位為生理現(xiàn)象，當(dāng)異位的內(nèi)膜的部位為生理現(xiàn)象，當(dāng)異位的內(nèi)膜反復(fù)反復(fù)周期性出血周期性出血，形，形 成成 疾病并出現(xiàn)癥狀時，疾病并出

6、現(xiàn)癥狀時，方能稱為子宮內(nèi)膜異位癥方能稱為子宮內(nèi)膜異位癥子宮內(nèi)膜異位癥病變的廣泛性身體內(nèi)幾乎無所不及，依次是：卵巢、身體內(nèi)幾乎無所不及，依次是：卵巢、子宮直腸窩、盆腔腹膜、腹壁切口、膀子宮直腸窩、盆腔腹膜、腹壁切口、膀胱切口、膀胱壁、子宮頸、輸卵管、腸胱切口、膀胱壁、子宮頸、輸卵管、腸壁、外陰陰道、其他壁、外陰陰道、其他三型：卵巢型，腹膜型、深部結(jié)節(jié)型三型：卵巢型，腹膜型、深部結(jié)節(jié)型子宮內(nèi)膜異位癥給患者的生活帶來許多痛苦83%出血經(jīng)期疼痛，其中4%是劇痛。58%性生活時發(fā)生疼痛。60%每個月出現(xiàn)不規(guī)則疼痛。83%正常生活，如工作、社交，受到了負面影響。不育與異位癥有相關(guān)性。不育婦女中有近40%患

7、子宮內(nèi)膜異位癥。子宮內(nèi)膜異位癥與不孕子宮內(nèi)膜異位癥與不孕ems患者中，患者中，30%50 發(fā)生不孕發(fā)生不孕不孕癥患者中，不孕癥患者中，3058合并合并ems(曹澤毅曹澤毅中華婦產(chǎn)科學(xué)中華婦產(chǎn)科學(xué)北京北京:人民衛(wèi)生出社人民衛(wèi)生出社,1999,1264)ems伴不孕的可能病因一、一、解剖異常解剖異常盆腔粘連 腹膜炎性反應(yīng)及細胞因子損傷 大量纖維素和血性漿液滲出 盆腔粘連輸卵管變形、阻塞或功能障礙ems伴不孕的可能病因一、一、解剖異常解剖異常盆腔粘連 腹膜炎性反應(yīng)及細胞因子損傷 大量纖維素和血性漿液滲出 盆腔粘連輸卵管變形、阻塞或功能障礙二、卵巢功能障礙二、卵巢功能障礙（一）卵泡發(fā)育異常卵細胞質(zhì)量下

8、降卵巢微環(huán)境異常 vegf il-6 tnf-a 贈卵研究 ems卵子質(zhì)量下降 （二）ems常伴黃素化未破裂卵泡綜合癥（lufs） （三）ems常伴黃體功能不全 （四）ems常伴高泌乳素血癥三、子宮內(nèi)膜異常三、子宮內(nèi)膜異常（一）子宮內(nèi)膜結(jié)構(gòu)異常（二）“著床窗”細胞因子、粘附分子和免疫系統(tǒng)異常 整合素整合素 抗層粘連蛋白抗層粘連蛋白 抗子宮內(nèi)膜抗體抗子宮內(nèi)膜抗體 c3c3補體補體四、腹腔免疫系統(tǒng)異常四、腹腔免疫系統(tǒng)異常（一）細胞免疫 巨噬細胞（巨噬細胞（5050）、淋巴細胞、）、淋巴細胞、nknk細胞細胞巨噬細胞吞噬精子巨噬細胞吞噬精子巨噬細胞產(chǎn)生各種細胞因子干擾生殖巨噬細胞產(chǎn)生各種細胞因子干擾

9、生殖: :趨化因子、氧化物、趨化因子、氧化物、il-1il-1、tnftnf、pgpg（二）體液免疫 非器官特異性抗體（抗磷脂抗體、抗組蛋白抗體、抗核抗體非器官特異性抗體（抗磷脂抗體、抗組蛋白抗體、抗核抗體 ） 器官特異性抗體（抗子宮內(nèi)膜抗體、抗卵巢抗體）器官特異性抗體（抗子宮內(nèi)膜抗體、抗卵巢抗體） 抗透明帶抗體、抗精子抗體抗透明帶抗體、抗精子抗體子宮內(nèi)膜異位癥的治療目的和方針v 減縮及去除病灶v 減輕及控制疼痛v 治療及促進生育v 預(yù)防及減少復(fù)發(fā)治療方法手術(shù)手術(shù)藥物藥物手術(shù)手術(shù)+ +藥物藥物 腹腔鏡手術(shù)是最好的治療v 明確診斷、臨床分期（r-asf）及妊娠評估v 分離粘連、恢復(fù)解剖、造口v

10、創(chuàng)傷小，痛苦少，恢復(fù)快v 妊娠率30-80%，期別間差異不顯著 （i期-36.4%,ii期-31.8%,iii期-33.3%,iv期-46.4%）v 反復(fù)手術(shù)不可取(卵巢損害)手術(shù)治療（1）手術(shù)目的：恢復(fù)解剖，分離粘連，破壞病灶，減少腹腔內(nèi)影響生育的細胞因子、炎癥因子，提高妊娠率。 (2)手術(shù)時機術(shù)后妊娠率與術(shù)前不孕的年限相關(guān) 5年 妊娠率 5mm)被遺留被遺留 em深、隱、被忽略深、隱、被忽略 鏡下病變導(dǎo)致復(fù)發(fā)鏡下病變導(dǎo)致復(fù)發(fā) 新病變的產(chǎn)生新病變的產(chǎn)生 藥物與手術(shù)聯(lián)合治療術(shù)前用藥(gnrh-a)，減少盆腹腔充血，易于 手術(shù)清除病灶。術(shù)后用藥抑制手術(shù)遺漏或殘留病灶，防止復(fù)發(fā)。尤其期ems,應(yīng)選

11、擇藥物與手術(shù)聯(lián)合治療 或art,多數(shù)手術(shù)后妊娠于術(shù)后12個月內(nèi)。藥物治療常用藥物常用藥物 作用機制作用機制 e2水平水平 主要副反應(yīng)主要副反應(yīng)孕激素孕激素 假孕療法假孕療法 早卵泡期早卵泡期 突破出血突破出血 孕三烯酮孕三烯酮 （丹那唑、（丹那唑、 假絕經(jīng)療法假絕經(jīng)療法 早卵泡期早卵泡期 男性化男性化 內(nèi)美通內(nèi)美通 ） 肝損肝損 gnrh-a 垂體降調(diào)節(jié)垂體降調(diào)節(jié) 絕經(jīng)期絕經(jīng)期 絕經(jīng)癥狀絕經(jīng)癥狀 骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松藥物選擇：個體化孕激素（progestin）通過抑制垂體促性腺激素分泌通過抑制垂體促性腺激素分泌, 并且并且使得子宮內(nèi)膜由增生期進入分泌期使得子宮內(nèi)膜由增生期進入分泌期.誘導(dǎo)誘導(dǎo)em蛻

12、膜化、萎縮蛻膜化、萎縮治療微小病灶有效治療微小病灶有效主要副反應(yīng)主要副反應(yīng): 水滯留水滯留, 體重增加體重增加, 油性油性皮膚皮膚, 痤瘡和偶發(fā)的輕度多毛癥痤瘡和偶發(fā)的輕度多毛癥. 抑抑郁和不規(guī)則出血郁和不規(guī)則出血口服避孕藥可引發(fā)無月經(jīng)，造成假孕可引發(fā)無月經(jīng)，造成假孕選用低劑量雌激素避孕藥選用低劑量雌激素避孕藥優(yōu)點是價廉，緩解疼痛優(yōu)點是價廉，緩解疼痛缺點是對大病灶無效缺點是對大病灶無效, 副作用包括抑郁副作用包括抑郁, 體重增加體重增加, 以及危險的血栓風(fēng)險增加以及危險的血栓風(fēng)險增加孕三烯酮（gestrinone）一種中等強度的合成甾體一種中等強度的合成甾體, 具有雄激素具有雄激素, 抗雌激抗

13、雌激素和抗孕激素活性素和抗孕激素活性.誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜萎縮、閉經(jīng)誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜萎縮、閉經(jīng) 半衰期長，可一周兩次半衰期長，可一周兩次2.5mg副作用包括副作用包括: 起斑起斑, 痤瘡痤瘡, 油性皮膚油性皮膚, 液體滯留液體滯留, 體重增加體重增加, 多毛癥多毛癥, 嗓音改變嗓音改變, 短暫的肝臟氨基轉(zhuǎn)短暫的肝臟氨基轉(zhuǎn)移酶升高移酶升高, 頭痛頭痛, 胃腸道功能紊亂胃腸道功能紊亂, 性欲改變性欲改變, 潮潮熱熱, 乳房縮小乳房縮小, 緊張緊張, 抑郁抑郁, 痙攣性疼痛痙攣性疼痛, 食欲改變食欲改變達那唑（danazol）20世紀(jì)世紀(jì)70年代標(biāo)準(zhǔn)治療藥物年代標(biāo)準(zhǔn)治療藥物至至 90年代已被年代已被gnrh-a

14、取代取代缺點：雄激素作用缺點：雄激素作用, 包括包括痤瘡、油性皮膚、痤瘡、油性皮膚、多毛癥多毛癥, 聲音改變聲音改變, 男性化和體重增加男性化和體重增加對血脂有影響對血脂有影響 hdl ldl藥物的療效的比較藥物的療效的比較達那唑達那唑：卵巢內(nèi)膜樣囊腫僅卵巢內(nèi)膜樣囊腫僅3030萎縮，對腹膜表萎縮，對腹膜表面和卵巢表面的病灶療效更優(yōu)。面和卵巢表面的病灶療效更優(yōu)。孕三烯酮：孕三烯酮：療效與達那唑相似。療效與達那唑相似。gnrhgnrh-a-a：對中重度內(nèi)異癥的療效顯著優(yōu)于前兩者，對中重度內(nèi)異癥的療效顯著優(yōu)于前兩者，治療后治療后afsafs評分下降，腫塊直徑縮小評分下降，腫塊直徑縮小5050，但停藥

15、仍可能復(fù)發(fā)。其應(yīng)用以但停藥仍可能復(fù)發(fā)。其應(yīng)用以6 6個月療效優(yōu)個月療效優(yōu)于于3 3個月，且早期治療可明顯減少復(fù)發(fā)個月，且早期治療可明顯減少復(fù)發(fā)。臨床上臨床上gnrh激動劑種類激動劑種類戈那瑞林戈那瑞林高樂肽高樂肽24分鐘分鐘1gonadorelin阿拉瑞林阿拉瑞林丙樂肽丙樂肽23小時小時15alaelin戈舍瑞林戈舍瑞林諾雷德諾雷德12小時小時100goserelin(長效長效)醋酸亮丙瑞林醋酸亮丙瑞林抑那通抑那通3小時小時5080leuprorelin(長效長效)曲普瑞林曲普瑞林達必佳達必佳(長效長效)50分鐘分鐘70100tryptorelin達菲林達菲林那法瑞林那法瑞林4小時小時200n

16、atarelin布舍瑞林布舍瑞林75分鐘分鐘100baserelin可抑制雌激素產(chǎn)生可抑制雌激素產(chǎn)生, 將血清雌激素濃度降低將血清雌激素濃度降低并維持至絕經(jīng)后水平并維持至絕經(jīng)后水平輕松緩解子宮內(nèi)膜異位癥的臨床癥狀輕松緩解子宮內(nèi)膜異位癥的臨床癥狀優(yōu)點優(yōu)點: 無雄激素副作用無雄激素副作用 無孕激素副作用無孕激素副作用 對血脂無影響對血脂無影響副作用低雌激素所致副作用低雌激素所致潮熱、陰道干燥潮熱、陰道干燥失眠、情緒改變，頭痛失眠、情緒改變，頭痛諾雷德(戈舍瑞林)gnrha激動劑副作用的處理激動劑副作用的處理低雌激素癥狀l夜間潮熱出汗舒樂安定l陰道干燥，影響性生活倍美力軟膏歐維亭(e3栓)l骨痛阿法

17、骨化醇骨化三醇gnrh-a治療em引起的盆腔粘連機制與用途ve 減少粘連形成v生長激素釋放素vvegf basic-fgf（成纖維生長因子） v降低凝集過程，纖維形成的頻度、范圍及程度均下降v改變血管的耐受性和免疫反應(yīng)v抑制出血、減少纖維化、降低成纖維細胞侵入基質(zhì)v減少盆腔炎癥程度l排除妊娠排除妊娠l用藥時間用藥時間黃體中期用藥黃體中期用藥卵泡期用藥卵泡期用藥( (月經(jīng)第月經(jīng)第1-31-3天用藥天用藥) )( (為避免無排卵月經(jīng)過多可加用孕激素為避免無排卵月經(jīng)過多可加用孕激素) )l療程療程 3-63-6個月個月l骨密度監(jiān)護骨密度監(jiān)護應(yīng)用諾雷德應(yīng)用諾雷德( (zoladexzoladex) )

18、的一般原則的一般原則諾雷德 (戈舍瑞林):在世界各地有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)劑量諾雷德諾雷德l3.6 毫克每月一次毫克每月一次 或或 10.8 毫克每三月一次毫克每三月一次亮丙瑞林亮丙瑞林l美國、澳大利亞、西班牙美國、澳大利亞、西班牙: 7.5毫克每月一次毫克每月一次 或或 22.5 毫毫克每三月一次克每三月一次l世界其他地方世界其他地方: 3.75 7.5毫毫克每月一次克每月一次 或或 11.25毫克每毫克每三月一次三月一次l兒童：兒童： 不推薦使用不推薦使用l過量：沒有發(fā)現(xiàn)過量：沒有發(fā)現(xiàn)諾雷德諾雷德在在體內(nèi)蓄積的證據(jù)。體內(nèi)蓄積的證據(jù)。l月經(jīng)恢復(fù)：月經(jīng)恢復(fù)：諾雷德諾雷德3.6mg治療的病人中治療的病人中,

19、80%到第到第8周閉周閉經(jīng)經(jīng),大多數(shù)病人在最后大多數(shù)病人在最后1次注射次注射后第后第23到第到第142天之間天之間(中位數(shù)中位數(shù)47.4天天)重新恢復(fù)月經(jīng)重新恢復(fù)月經(jīng).禁忌癥和注意事項 已知對藥過敏的病人已知對藥過敏的病人 哺乳哺乳 妊娠妊娠 妊娠期不宜使用妊娠期不宜使用諾雷德諾雷德3.63.6mgmg，因為在妊娠因為在妊娠期使用期使用gnrhgnrh激動劑，理論上有引起流產(chǎn)和導(dǎo)致胎激動劑，理論上有引起流產(chǎn)和導(dǎo)致胎兒畸形的危險。在兒畸形的危險。在gnrhgnrh激動劑治療期間應(yīng)采用非激動劑治療期間應(yīng)采用非激素的避孕方法。激素的避孕方法。藥物治療時可以有效的抑制病變但不能妊娠，手術(shù)治療復(fù)發(fā)率高，

20、因此目前有人提出一種不抑制排卵的非激素治療：細胞因子和免疫調(diào)節(jié)劑。人重組inf-a2b?目前很多免疫調(diào)節(jié)劑和細胞因子調(diào)節(jié)劑都只限于動物實驗，在人體的研究有待進一步進行。免疫治療子宮腺肌病子宮腺肌病adenomyosisadenomyosis定義（1）19251925年年franklfrankl首先采用子宮腺肌病首先采用子宮腺肌病(adenomyosis(adenomyosis uteri) uteri)一詞。一詞。19271927年年birdbird定義為定義為“子宮內(nèi)膜良性侵入肌層，子宮內(nèi)膜良性侵入肌層，引起子宮彌慢性腫大。顯微鏡下見有異引起子宮彌慢性腫大。顯微鏡下見有異位的，但不屬新生物的

21、子宮內(nèi)膜腺體和位的，但不屬新生物的子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)，其外包圍增生的子宮肌層。間質(zhì)，其外包圍增生的子宮肌層?！贝硕x仍沿用至今。此定義仍沿用至今。定義（2）由于正常子宮內(nèi)膜和肌層接界處常常不規(guī)則，由于正常子宮內(nèi)膜和肌層接界處常常不規(guī)則，因此，必須區(qū)別正常內(nèi)膜基底層的輕微下陷和子因此，必須區(qū)別正常內(nèi)膜基底層的輕微下陷和子宮腺肌病對內(nèi)膜的侵入。宮腺肌病對內(nèi)膜的侵入。1. 1. 關(guān)鍵是深度不同關(guān)鍵是深度不同2. 2. 子宮腺肌病灶周圍有子宮肌層肥大，而正常接子宮腺肌病灶周圍有子宮肌層肥大，而正常接界處沒有界處沒有3. 3. 測量子宮內(nèi)膜、肌層接界處和最鄰近病灶之間測量子宮內(nèi)膜、肌層接界處和最鄰近病灶

22、之間的距離，應(yīng)該為子宮肌層總厚度的的距離，應(yīng)該為子宮肌層總厚度的25%25%流行病學(xué)（1）根據(jù)子宮切除標(biāo)本，子宮腺肌病發(fā)生率為根據(jù)子宮切除標(biāo)本，子宮腺肌病發(fā)生率為5.7%-69.6%5.7%-69.6%，幅度大的原因有：幅度大的原因有：1. 1. 組織學(xué)定義不一組織學(xué)定義不一2. 2. 切面數(shù)：有報告切面數(shù)：有報告200200連續(xù)病例的子宮切除標(biāo)本，連續(xù)病例的子宮切除標(biāo)本， 取取3 3切面（子宮肌層）為腺肌病有切面（子宮肌層）為腺肌病有31%31% 取取6 6切面（前后壁）為腺肌病有切面（前后壁）為腺肌病有61.5%61.5%3. 3. 只以子宮切除婦女作評估，有偏差只以子宮切除婦女作評估，有

23、偏差流行病學(xué)（2）根據(jù)尸體解剖資料，子宮腺肌病的根據(jù)尸體解剖資料，子宮腺肌病的發(fā)生率有發(fā)生率有2 2個研究，分別為個研究，分別為50%50%和和53.7%53.7%（已經(jīng)子宮切除的病例除外）（已經(jīng)子宮切除的病例除外）流行病學(xué)（3）v生育與子宮腺肌病相關(guān)，因生育與子宮腺肌病相關(guān)，因93%93%的腺肌病的腺肌病為已生育婦女為已生育婦女v生育可以保護異位癥，但又為腺肌病的生育可以保護異位癥，但又為腺肌病的危險因素危險因素v人種和肥胖未見與腺肌病有明顯相關(guān)性人種和肥胖未見與腺肌病有明顯相關(guān)性發(fā)病機理v一般認為基底層內(nèi)膜向下生長進入肌層，常可一般認為基底層內(nèi)膜向下生長進入肌層，常可見到基底層內(nèi)膜和其下方

24、肌層中腺肌病灶直接見到基底層內(nèi)膜和其下方肌層中腺肌病灶直接相連相連v子宮肌層對基底層內(nèi)膜侵入有易感性子宮肌層對基底層內(nèi)膜侵入有易感性 原發(fā)性：在新生兒期子宮內(nèi)膜周圍間葉層損原發(fā)性：在新生兒期子宮內(nèi)膜周圍間葉層損害，可激發(fā)子宮間質(zhì)、平滑肌的異常發(fā)育害，可激發(fā)子宮間質(zhì)、平滑肌的異常發(fā)育 繼發(fā)性：創(chuàng)傷如刮宮、肌瘤切除或剖宮產(chǎn)，繼發(fā)性：創(chuàng)傷如刮宮、肌瘤切除或剖宮產(chǎn)，可引起子宮內(nèi)膜的可引起子宮內(nèi)膜的“良性侵入良性侵入”肌層肌層子宮內(nèi)膜侵入肌層的激發(fā)機理（1）1. 1. 組織學(xué)研究組織學(xué)研究v子宮內(nèi)膜功能層的細胞增殖（有絲分裂、核的子宮內(nèi)膜功能層的細胞增殖（有絲分裂、核的dnadna合成）最明顯，是胚胎種

25、植處；合成）最明顯，是胚胎種植處； 子宮內(nèi)膜基底層是功能層變性脫落后內(nèi)膜再生的來子宮內(nèi)膜基底層是功能層變性脫落后內(nèi)膜再生的來源。源。v在再生階段，基底層腺體上皮細胞直接與內(nèi)膜間質(zhì)在再生階段，基底層腺體上皮細胞直接與內(nèi)膜間質(zhì)的紡錘狀細胞接觸。從超微結(jié)構(gòu)可見細胞內(nèi)微絲的紡錘狀細胞接觸。從超微結(jié)構(gòu)可見細胞內(nèi)微絲/ /柱狀系統(tǒng)和細胞漿偽足突出，形成阿米巴樣收縮和柱狀系統(tǒng)和細胞漿偽足突出，形成阿米巴樣收縮和伸展性移位。伸展性移位。子宮內(nèi)膜侵入肌層的激發(fā)機理（2）2. 2. 免疫學(xué)研究免疫學(xué)研究v腺肌病肌層中巨噬細胞增加，激活腺肌病肌層中巨噬細胞增加，激活thth和和b b細細胞產(chǎn)生抗體，抗磷脂自身抗體存

26、在；胞產(chǎn)生抗體，抗磷脂自身抗體存在；igsigs或補或補體成分沉積體成分沉積v內(nèi)膜肌層交界處富含活化內(nèi)膜肌層交界處富含活化thth細胞，其最大抑細胞，其最大抑制此處內(nèi)膜生長，可能腺肌癥子宮由于缺少制此處內(nèi)膜生長，可能腺肌癥子宮由于缺少活化活化t t細胞，促使基底層內(nèi)膜生長細胞，促使基底層內(nèi)膜生長子宮內(nèi)膜侵入肌層的激發(fā)機理（3）3. 3. 內(nèi)分泌研究內(nèi)分泌研究v腺肌癥肌層中芳香酶和雌激素硫酸酶活性高腺肌癥肌層中芳香酶和雌激素硫酸酶活性高于鄰近的正常肌層，并較平滑肌瘤中高于鄰近的正常肌層，并較平滑肌瘤中高v腺肌癥組織產(chǎn)生雌激素，腺肌癥病例月經(jīng)血腺肌癥組織產(chǎn)生雌激素，腺肌癥病例月經(jīng)血中中e e2 2

27、濃度（濃度（30pg/ml30pg/ml），高于無腺肌癥的正），高于無腺肌癥的正常排卵周期婦女常排卵周期婦女v動物模型證明：高濃度催乳素、雌激素和孕動物模型證明：高濃度催乳素、雌激素和孕酮均可誘發(fā)鼠子宮腺肌癥酮均可誘發(fā)鼠子宮腺肌癥子宮內(nèi)膜侵入肌層的激發(fā)機理（4）4. 4. 激素受體激素受體v用免疫組化痕跡技術(shù)測定基底層內(nèi)膜和腺肌用免疫組化痕跡技術(shù)測定基底層內(nèi)膜和腺肌癥內(nèi)膜均存在高水平的癥內(nèi)膜均存在高水平的erer和和prpr。 雌激素介導(dǎo)的子宮內(nèi)膜生長必需有雌激素介導(dǎo)的子宮內(nèi)膜生長必需有erer為先決為先決條件條件v用原位雜交和免疫組化研究，發(fā)現(xiàn)腺肌癥內(nèi)用原位雜交和免疫組化研究，發(fā)現(xiàn)腺肌癥內(nèi)膜

28、腺體表達膜腺體表達hcg/lhhcg/lh受體受體mrnamrna和免疫反應(yīng)和免疫反應(yīng)受體蛋白高于非腺肌癥內(nèi)膜腺體，而受體表受體蛋白高于非腺肌癥內(nèi)膜腺體，而受體表達增加與形成腺肌癥病灶有關(guān)。達增加與形成腺肌癥病灶有關(guān)。子宮內(nèi)膜侵入肌層的激發(fā)機理（5）5. 5. 體外研究體外研究v子宮內(nèi)膜細胞侵入指數(shù)（子宮內(nèi)膜細胞侵入指數(shù)（invasion indexinvasion index）與轉(zhuǎn)）與轉(zhuǎn)移性膀胱細胞株相似，此種侵入能力有利于移性膀胱細胞株相似，此種侵入能力有利于基底層內(nèi)膜擴展伸入肌層基底層內(nèi)膜擴展伸入肌層v子宮內(nèi)膜間質(zhì)中成纖維細胞產(chǎn)生子宮內(nèi)膜間質(zhì)中成纖維細胞產(chǎn)生tenascintenasci

29、n，是，是一種纖連蛋白（一種纖連蛋白（fibronectinfibronectin）抑制劑，有利上）抑制劑，有利上皮細胞游走，提示內(nèi)膜向肌層生長過程的可皮細胞游走，提示內(nèi)膜向肌層生長過程的可能性能性組織病理學(xué)（1）1. 1. 肉眼觀肉眼觀v子宮呈球形，重量子宮呈球形，重量80-200g80-200g，大小很少，大小很少1212孕周，子孕周，子宮壁充血、增厚，后壁病變較前壁更常見宮壁充血、增厚，后壁病變較前壁更常見v病灶可為彌漫型或局限型病灶可為彌漫型或局限型 彌漫型（彌漫型（diffuse adenomyosisdiffuse adenomyosis）：切面見不規(guī)則分）：切面見不規(guī)則分布的肥大

30、肌肉柱包繞腺肌病病灶。灶內(nèi)可含棕色陳布的肥大肌肉柱包繞腺肌病病灶。灶內(nèi)可含棕色陳舊血，溶血后有含鐵血黃素沉積舊血，溶血后有含鐵血黃素沉積 局限型局限型(focal adenomyosis, adenomyoma(focal adenomyosis, adenomyoma) )：因與周圍：因與周圍正常肌層混雜，故無明確界線，不能挖除正常肌層混雜，故無明確界線，不能挖除組織病理學(xué)（2）2. 2. 免疫組化免疫組化v腺肌病病灶中內(nèi)膜腺體和間質(zhì)與基底層內(nèi)腺肌病病灶中內(nèi)膜腺體和間質(zhì)與基底層內(nèi)膜相似，對激素刺激反應(yīng)少，周期性變化膜相似，對激素刺激反應(yīng)少，周期性變化差差v非妊娠子宮腺肌病病灶中有非妊娠子宮腺

31、肌病病灶中有30%-50%30%-50%發(fā)生孕發(fā)生孕酮變化酮變化組織病理學(xué)（3）3. 3. 增生或惡變增生或惡變v腺肌病病灶可發(fā)展為內(nèi)膜增生。腺肌病病灶可發(fā)展為內(nèi)膜增生。molitormolitor報告報告281281例腺肌病中例腺肌病中1010例伴非典型增生，占例伴非典型增生，占3.5%3.5%v腺肌病病灶增生腺上皮可發(fā)生管狀、鱗狀或腺肌病病灶增生腺上皮可發(fā)生管狀、鱗狀或粘液化生粘液化生v病灶中也可發(fā)生腺癌，限于粘膜內(nèi)者預(yù)后較病灶中也可發(fā)生腺癌，限于粘膜內(nèi)者預(yù)后較好。好。marcusmarcus報告報告100100例內(nèi)膜癌中例內(nèi)膜癌中60%60%伴腺肌病，伴腺肌病，franklfrankl為

32、為10%-33%10%-33%組織病理學(xué)（4）4. 4. 伴存婦科病理伴存婦科病理v子宮腺肌病很少單獨存在子宮腺肌病很少單獨存在v伴存子宮平滑肌瘤伴存子宮平滑肌瘤57%57%v伴存盆腔子宮內(nèi)膜異位癥伴存盆腔子宮內(nèi)膜異位癥28%28%v伴存結(jié)節(jié)性輸卵管峽部炎伴存結(jié)節(jié)性輸卵管峽部炎1.4%-19.8%1.4%-19.8%臨床表現(xiàn)（1）v發(fā)病年齡多為發(fā)病年齡多為30-5030-50歲歲v約約35%35%病例無癥狀病例無癥狀v最常見為三聯(lián)征：即最常見為三聯(lián)征：即 異常子宮出血異常子宮出血 50%50% 繼發(fā)痛經(jīng)繼發(fā)痛經(jīng) 30%30% 子宮增大、壓痛子宮增大、壓痛v其他癥狀：性交困難、慢性盆腔疼痛少見其

33、他癥狀：性交困難、慢性盆腔疼痛少見v癥狀頻率和嚴重度與病變范圍和深度相關(guān)癥狀頻率和嚴重度與病變范圍和深度相關(guān)臨床表現(xiàn)（2）v腺肌病異常出血的病因腺肌病異常出血的病因 子宮收縮不良子宮收縮不良 粘膜下腺肌瘤壓迫內(nèi)膜粘膜下腺肌瘤壓迫內(nèi)膜 前列腺素前列腺素f f22增加（周甲芬那酸可減少出血）增加（周甲芬那酸可減少出血） 無排卵周期、子宮內(nèi)膜增生無排卵周期、子宮內(nèi)膜增生 堿性成纖維細胞生長因子受體上調(diào)和細胞增殖堿性成纖維細胞生長因子受體上調(diào)和細胞增殖 癥狀與相伴病理如平滑肌瘤有關(guān)癥狀與相伴病理如平滑肌瘤有關(guān) 子宮腺肌癥與不孕v可引起不孕和早期流產(chǎn)（可引起不孕和早期流產(chǎn)（oliveolive等）等）v

34、機理與一氧化氮機理與一氧化氮(nitric acid)(nitric acid)（強力血管擴張（強力血管擴張劑）有關(guān)劑）有關(guān)vtelfertelfer報告，子宮內(nèi)膜腺體上皮細胞中存在一報告，子宮內(nèi)膜腺體上皮細胞中存在一氧化氮合成酶氧化氮合成酶vzinizini體外研究指出，一氧化氮影響人體精子功體外研究指出，一氧化氮影響人體精子功能和大鼠胚胎發(fā)育能和大鼠胚胎發(fā)育 診斷（1）v漏診率漏診率75%75%，誤診率，誤診率35%35%v最易與子宮肌瘤混淆診斷最易與子宮肌瘤混淆診斷v錯誤的診斷將導(dǎo)致錯誤的治療錯誤的診斷將導(dǎo)致錯誤的治療診斷（2）v確診取決于病理學(xué)檢查確診取決于病理學(xué)檢查v臨床診斷率約臨床

35、診斷率約50%50% 1. 1.病史：進行性痛經(jīng)、月經(jīng)過多病史：進行性痛經(jīng)、月經(jīng)過多 2. 2.體征：子宮增大（均勻性或局限性）體征：子宮增大（均勻性或局限性） 質(zhì)硬質(zhì)硬 壓痛壓痛診斷（3） 3. 3. 超聲超聲 彌漫型彌漫型-子宮腺肌病不易誤診為子宮肌痛子宮腺肌病不易誤診為子宮肌痛 局灶型局灶型-很難與肌壁間肌瘤鑒別很難與肌壁間肌瘤鑒別診斷（4）vmrimri診斷腺肌病有較大價值診斷腺肌病有較大價值vmarkmark用用t2t2權(quán)重影象診斷權(quán)重影象診斷2020例腺肌病例腺肌病 結(jié)果：結(jié)果：8 8例例 正確診斷有腺肌病正確診斷有腺肌病 1010例例 正確診斷無腺肌病正確診斷無腺肌病 2 2例例

36、 診斷不能確定診斷不能確定vmrimri影象獨特，在彌漫型腺肌病，可見寬的影象獨特，在彌漫型腺肌病，可見寬的低信號強度帶包圍高信號強度帶正常子宮內(nèi)低信號強度帶包圍高信號強度帶正常子宮內(nèi)膜膜診斷（5）vca 125 ca 125 測定測定 各家報告不一各家報告不一 takahasitakahasi報告報告7 7例腺肌病中，例腺肌病中，6 6例血清例血清ca 125ca 125輕度升高，術(shù)后輕度升高，術(shù)后1 1月皆回復(fù)正常月皆回復(fù)正常 halilahalila報告報告2222例腺肌病中，例腺肌病中，1111例例ca 125ca 125為正為正常常診斷（6）v子宮肌層穿刺活栓子宮肌層穿刺活栓 對腺肌

37、病廣泛侵入肌層病例可提供可靠的對腺肌病廣泛侵入肌層病例可提供可靠的組織學(xué)證據(jù)組織學(xué)證據(jù) 可在超聲指引下進行可在超聲指引下進行 盆腔疼痛病例不宜常規(guī)穿刺活栓盆腔疼痛病例不宜常規(guī)穿刺活栓治療（1）v根據(jù)患者的年齡、生育要求和癥狀來選擇治根據(jù)患者的年齡、生育要求和癥狀來選擇治療方式、藥物或手術(shù)療方式、藥物或手術(shù)治療（2）1. 1. 藥物治療（臨床應(yīng)用）藥物治療（臨床應(yīng)用）v含含danazoldanazol iud: iud: 治療腺肌病后，痛經(jīng)明顯減治療腺肌病后，痛經(jīng)明顯減輕，血清輕，血清ca125ca125下降，內(nèi)膜增生消失下降，內(nèi)膜增生消失vgnrhagnrha：用藥有效，可使子宮縮小，癥狀消：

38、用藥有效，可使子宮縮小，癥狀消失，但常在停藥失，但常在停藥6 6個月內(nèi)復(fù)發(fā)，故多用于年輕、個月內(nèi)復(fù)發(fā)，故多用于年輕、要求生育及近絕經(jīng)期癥狀較重者要求生育及近絕經(jīng)期癥狀較重者gnrh-a治療子宮腺肌癥v子宮腺肌癥-50%月經(jīng)多，30%月經(jīng)少，80%cpp，80%合并肌瘤v治療棘手，無論是手術(shù)或是藥物vgnrh-a 可減縮體積（14天，30%；8周，50%） 可改善癥狀（80% 緩解）vgnrh-a 血管減少，壞死，病變層次趨于清晰，可保子宮，可artv美國65萬婦女被切除子宮，40%肌瘤、em，20%出血，耗資20.5億。可否用藥物？治療（3）2. 2. 藥物治療（動物實驗）藥物治療（動物實驗）

39、vru486ru486：是抗孕酮制劑，有抑制子宮受體部：是抗孕酮制劑，有抑制子宮受體部位位 孕酮的作用孕酮的作用 用藥用藥3030天后證明可明顯抑制小鼠子宮腺肌病的天后證明可明顯抑制小鼠子宮腺肌病的發(fā)展發(fā)展v溴隱亭：小鼠模型中對腺肌病有抑制作用溴隱亭：小鼠模型中對腺肌病有抑制作用治療（4）3. 3. 藥物治療（新藥）藥物治療（新藥） 基質(zhì)金屬蛋白抑制酶基質(zhì)金屬蛋白抑制酶ono-4817:ono-4817: 建小鼠模型，作垂體移植實驗性誘發(fā)子宮建小鼠模型，作垂體移植實驗性誘發(fā)子宮腺肌病，口服活性該藥后有抑制作用腺肌病，口服活性該藥后有抑制作用 mori t. exp biolmori t. ex

40、p biol med 2001, 226; 429 med 2001, 226; 429治療（5）4. 4. 手術(shù)治療手術(shù)治療v子宮切除術(shù)子宮切除術(shù)v病灶切除術(shù)病灶切除術(shù) 腹腔鏡切除腹腔鏡切除adenomyomaadenomyoma 3 3例例 無術(shù)中術(shù)后并發(fā)癥無術(shù)中術(shù)后并發(fā)癥 術(shù)后第一次月經(jīng)來潮痛經(jīng)消失，月經(jīng)量減少術(shù)后第一次月經(jīng)來潮痛經(jīng)消失，月經(jīng)量減少morita. m. fertil sterilmorita. m. fertil steril 2003, 80(4): 876 2003, 80(4): 876治療（6）5. 5. 子宮動脈栓塞治療子宮動脈栓塞治療 4343例子宮腺肌病，無

41、肌瘤伴存例子宮腺肌病，無肌瘤伴存 術(shù)前、術(shù)后術(shù)前、術(shù)后mrimri比較結(jié)果：比較結(jié)果： 子宮體積平均縮小子宮體積平均縮小32.5%32.5% 腺肌病發(fā)生凝血壞死腺肌病發(fā)生凝血壞死 72.1%72.1% 腺肌病體積縮小腺肌病體積縮小 25.6%25.6% 無改變無改變 2.3%2.3% morita. m. fertil sterilmorita. m. fertil steril 2003, 80(4): 876 2003, 80(4): 876子宮腺肌病gnrha治療后妊娠首例報道美國michigan報告1例繼發(fā)不孕，開腹行肌瘤切除術(shù)時發(fā)現(xiàn)伴有重度子宮腺肌病，用nafarelin 6個月，使

42、痛經(jīng)消失，子宮縮小，并很快妊娠，但自發(fā)性流產(chǎn)。 hirata jd. fertil steril 1993,59(2):444gnrha治療重度子宮腺肌病后獲得活產(chǎn)首例報道美國美國wisconsinwisconsin報道報道1 1例繼發(fā)不孕例繼發(fā)不孕1010年，經(jīng)腹年，經(jīng)腹腔鏡診斷為重度子宮腺肌病，用腔鏡診斷為重度子宮腺肌病，用gnrhagnrha5 5個月，個月，停藥后很快妊娠，足月后行剖宮產(chǎn)。停藥后很快妊娠，足月后行剖宮產(chǎn)。silva pd. fertil sterilsilva pd. fertil steril.1994,61(1):171.1994,61(1):171我院用gnrha治療子宮腺肌病的體會適應(yīng)癥：適應(yīng)癥：v