蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病

1、會計學(xué)1蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與疾病 1979年、年、1982年陶義訓(xùn)等編寫的年陶義訓(xùn)等編寫的臨床生化檢驗臨床生化檢驗（上、下冊）是我國臨床生化方法學(xué)的第一部（上、下冊）是我國臨床生化方法學(xué)的第一部專著。專著。1919年，年，吳憲教授在美國哈佛大學(xué)吳憲教授在美國哈佛大學(xué)Otto Folin教授指導(dǎo)下教授指導(dǎo)下，完成的，完成的一個血液分析系統(tǒng)一個血液分析系統(tǒng)的博士論文，奠定了血液化的博士論文，奠定了血液化學(xué)分析的基礎(chǔ)。學(xué)分析的基礎(chǔ)。 習(xí)慣上把酶蛋白分子催化功能異常引起的疾習(xí)慣上把酶蛋白分子催化功能異常引起的疾病歸屬于病歸屬于先天性代謝疾病先天性代謝疾病。 臨臨 床床 表表 現(xiàn)現(xiàn)是細(xì)胞內(nèi)一類是

2、細(xì)胞內(nèi)一類通過提供一個保護(hù)環(huán)境，通過提供一個保護(hù)環(huán)境，可識別肽可識別肽鏈的非天然構(gòu)象、促進(jìn)各功能域和整體蛋白質(zhì)的正確鏈的非天然構(gòu)象、促進(jìn)各功能域和整體蛋白質(zhì)的正確折疊的保守蛋白質(zhì)。折疊的保守蛋白質(zhì)。 功能功能封閉待折疊蛋白質(zhì)的暴露的疏水區(qū)段；封閉待折疊蛋白質(zhì)的暴露的疏水區(qū)段；創(chuàng)建一個隔離的環(huán)境，可以使蛋白質(zhì)的折疊創(chuàng)建一個隔離的環(huán)境，可以使蛋白質(zhì)的折疊互不干擾；互不干擾；促進(jìn)蛋白質(zhì)折疊和去聚集；促進(jìn)蛋白質(zhì)折疊和去聚集；遇到應(yīng)激刺激，使已折疊的蛋白質(zhì)去折疊。遇到應(yīng)激刺激，使已折疊的蛋白質(zhì)去折疊。 分子伴侶分子伴侶 (chaperon)(1) 熱休克蛋白熱休克蛋白(heat shock protei

3、n, HSP) (2) 伴侶蛋白伴侶蛋白(chaperonin) n分子伴侶主要有：分子伴侶主要有：(1) 熱休克蛋白熱休克蛋白(heat shock protein, HSP) 熱休克蛋白屬于應(yīng)激反應(yīng)性蛋白質(zhì)，高溫應(yīng)激熱休克蛋白屬于應(yīng)激反應(yīng)性蛋白質(zhì)，高溫應(yīng)激可誘導(dǎo)該蛋白質(zhì)合成?？烧T導(dǎo)該蛋白質(zhì)合成。 熱休克蛋白包括熱休克蛋白包括HSP70、HSP40和和GrpE三族。三族。大腸桿菌的大腸桿菌的HSP70 (DnaK)ATP酶肽鏈結(jié)合結(jié)構(gòu)域H2NEEVD-COOHGrp E結(jié)合部位結(jié)合部位DnaJ/HSP40結(jié)合部位結(jié)合部位 HSP40 (Dna J) 可激活可激活Dna K中的中的ATP酶，生

4、成穩(wěn)定的酶，生成穩(wěn)定的Dna J -Dna K-ADP-被折疊蛋白質(zhì)復(fù)合物，以利于被折疊蛋白質(zhì)復(fù)合物，以利于Dna K發(fā)揮分子伴侶作發(fā)揮分子伴侶作用。用。 在在ATP存在的情況下，存在的情況下，Dna J和和Dna K的相互作用能抑的相互作用能抑制蛋白質(zhì)的聚集。制蛋白質(zhì)的聚集。 Grp E，核苷酸交換因子，核苷酸交換因子 與與Dna K的的ATP酶結(jié)構(gòu)域結(jié)合，使酶結(jié)構(gòu)域結(jié)合，使Dna K的構(gòu)象發(fā)生改的構(gòu)象發(fā)生改變、變、ADP從復(fù)合物中釋放出來并由從復(fù)合物中釋放出來并由ATP代替代替ADP，從而控，從而控制制Dna K的的ATP酶活性。酶活性。 2個輔助因子個輔助因子大腸桿菌中的大腸桿菌中的HS

5、P70 反應(yīng)循環(huán)反應(yīng)循環(huán)(2) 伴侶蛋白伴侶蛋白(chaperonin) 伴侶蛋白是分子伴侶的另一家族，如大腸伴侶蛋白是分子伴侶的另一家族，如大腸桿菌的桿菌的Gro EL和和Gro ES（真核細(xì)胞中同源（真核細(xì)胞中同源物為物為HSP60和和HSP10）等家族。）等家族。 作用作用: 為非自發(fā)性折疊蛋白質(zhì)提供能折疊形為非自發(fā)性折疊蛋白質(zhì)提供能折疊形成天然空間構(gòu)象的微環(huán)境。成天然空間構(gòu)象的微環(huán)境。 當(dāng)待折疊肽鏈進(jìn)入當(dāng)待折疊肽鏈進(jìn)入Gro EL的桶狀空腔后，的桶狀空腔后，Gro ES可作為可作為“蓋子蓋子”瞬時封閉瞬時封閉Gro EL空腔出口。封空腔出口。封閉后的桶狀空腔提供了能完成該肽鏈折疊的微環(huán)

6、境閉后的桶狀空腔提供了能完成該肽鏈折疊的微環(huán)境。nGro EL-Gro ES復(fù)合物復(fù)合物nGro EL-Gro ES反應(yīng)循環(huán)反應(yīng)循環(huán) 2. 蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶 多肽鏈內(nèi)或肽鏈之間二硫鍵的正確形成對穩(wěn)定多肽鏈內(nèi)或肽鏈之間二硫鍵的正確形成對穩(wěn)定分泌型蛋白質(zhì)、膜蛋白質(zhì)等的天然構(gòu)象十分重分泌型蛋白質(zhì)、膜蛋白質(zhì)等的天然構(gòu)象十分重要，這一過程主要在細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)進(jìn)行。要，這一過程主要在細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)進(jìn)行。 二硫鍵異構(gòu)酶在較大區(qū)段肽鏈中催化錯配二硫二硫鍵異構(gòu)酶在較大區(qū)段肽鏈中催化錯配二硫鍵斷裂并形成正確二硫鍵連接，最終使蛋白質(zhì)鍵斷裂并形成正確二硫鍵連接，最終使蛋白質(zhì)形成熱力學(xué)最穩(wěn)定的天然構(gòu)象。形成

7、熱力學(xué)最穩(wěn)定的天然構(gòu)象。3. 肽肽-脯氨酰順反異構(gòu)酶脯氨酰順反異構(gòu)酶 多肽鏈中肽酰多肽鏈中肽酰-脯氨酸間形成的肽鍵有順反兩種脯氨酸間形成的肽鍵有順反兩種異構(gòu)體，空間構(gòu)象有明顯差別。異構(gòu)體，空間構(gòu)象有明顯差別。 肽酰肽酰-脯氨酰順反異構(gòu)酶可促進(jìn)上述順反兩種異脯氨酰順反異構(gòu)酶可促進(jìn)上述順反兩種異構(gòu)體之間的轉(zhuǎn)換。構(gòu)體之間的轉(zhuǎn)換。 肽酰肽酰-脯氨酰順反異構(gòu)酶是蛋白質(zhì)三維構(gòu)象形成脯氨酰順反異構(gòu)酶是蛋白質(zhì)三維構(gòu)象形成的限速酶，在肽鏈合成需形成順式構(gòu)型時，可的限速酶，在肽鏈合成需形成順式構(gòu)型時，可使多肽在各脯氨酸彎折處形成準(zhǔn)確折疊。使多肽在各脯氨酸彎折處形成準(zhǔn)確折疊。 蛋白質(zhì)構(gòu)象改變與疾病蛋白質(zhì)構(gòu)象改變與疾

8、病 蛋白質(zhì)的折疊發(fā)生錯誤蛋白質(zhì)的折疊發(fā)生錯誤構(gòu)象發(fā)生改變構(gòu)象發(fā)生改變疾病發(fā)生疾病發(fā)生人紋狀體脊髓變性病、老年癡人紋狀體脊髓變性病、老年癡呆癥、亨停頓舞蹈病、瘋牛病等。呆癥、亨停頓舞蹈病、瘋牛病等。1996年春天年春天,英國衛(wèi)生大臣斯蒂芬英國衛(wèi)生大臣斯蒂芬多雷爾在議會宣布多雷爾在議會宣布:英國發(fā)現(xiàn)英國發(fā)現(xiàn)10例變異型克雅氏病例變異型克雅氏病,患者均有食用或接觸感染瘋牛病的牛肉史。患者均有食用或接觸感染瘋牛病的牛肉史。圖為農(nóng)場焚燒染上瘋牛病的家畜圖為農(nóng)場焚燒染上瘋牛病的家畜 朊病毒朊病毒朊病毒朊病毒癢病和牛海綿狀腦病在臨診上有許多相似的地方，最大的區(qū)別是牛海綿癢病和牛海綿狀腦病在臨診上有許多相似的

9、地方，最大的區(qū)別是牛海綿狀腦病很少出現(xiàn)搔癢癥狀。狀腦病很少出現(xiàn)搔癢癥狀。具有傳染性的朊蛋白被認(rèn)為是由結(jié)構(gòu)異常或錯誤折疊的蛋白組裝而成的，可以進(jìn)行復(fù)制。具有傳染性的朊蛋白被認(rèn)為是由結(jié)構(gòu)異常或錯誤折疊的蛋白組裝而成的，可以進(jìn)行復(fù)制。阿爾茨海默病阿爾茨海默病 1906年年,德國醫(yī)師阿洛斯德國醫(yī)師阿洛斯阿爾茨海默首次描述了一阿爾茨海默首次描述了一種以記憶、語言和社交能力逐漸退化為特征的疾病種以記憶、語言和社交能力逐漸退化為特征的疾病,即阿爾茨海默病。即阿爾茨海默病。 1984年年,旨在喚起公眾關(guān)注、推進(jìn)醫(yī)學(xué)研究的旨在喚起公眾關(guān)注、推進(jìn)醫(yī)學(xué)研究的國際阿爾茨海默病學(xué)會國際阿爾茨海默病學(xué)會(ADI)成立。成

10、立。 2010年世界阿爾茨海默病日的活動主題是：年世界阿爾茨海默病日的活動主題是：Dementia. Its time for action。 1994年年,ADI設(shè)立每年設(shè)立每年9月月21日為世界阿爾茨海默病日為世界阿爾茨海默病日。日。 2008年世界阿爾茨海默病日的主題是年世界阿爾茨海默病日的主題是“關(guān)注癡呆關(guān)注癡呆,刻刻不容緩不容緩”(no time to lose)。 2009年世界阿爾茨海默病日的主題是年世界阿爾茨海默病日的主題是 “Diagnosing Dementia: See it Sooner” 進(jìn)行性的認(rèn)知、記憶障礙進(jìn)行性的認(rèn)知、記憶障礙是細(xì)胞內(nèi)一類是細(xì)胞內(nèi)一類通過提供一個保護(hù)環(huán)境，通過提供一個保護(hù)環(huán)境，可識別肽可識別肽鏈的非天然構(gòu)象、促進(jìn)各功能域和整體蛋白質(zhì)的正確鏈的非天然構(gòu)象、促進(jìn)各功能域和整體蛋白質(zhì)的正確折疊的保守蛋白質(zhì)。折疊的保守蛋白質(zhì)。 功能功能封閉待折疊蛋白質(zhì)的暴露的疏水區(qū)段；封閉待折疊蛋白質(zhì)的暴露的疏水區(qū)段；創(chuàng)建一個隔離的環(huán)境，可以使蛋白質(zhì)的折疊創(chuàng)建一個隔離的環(huán)境，可以使蛋白質(zhì)的折疊互不干擾；互不干擾；促進(jìn)蛋白質(zhì)折疊和去聚集；促進(jìn)蛋白質(zhì)折疊和去聚集；遇到應(yīng)激刺激，使已折疊的蛋白質(zhì)去折疊。遇到應(yīng)激刺激，使已折疊的蛋