芳酰胺化反應及腈的合成

1、會計學1芳酰胺化反應及腈的合成芳酰胺化反應及腈的合成第1頁/共70頁2內容簡介本節(jié)內容共包括三部分 ：1.芳胺化反應2.芳酰胺化反應3.腈的合成第2頁/共70頁3第3頁/共70頁41.芳胺化反應-前言取代的芳胺、?；及芳胺济杨惢衔镌谒幬锘瘜W中有著重要的作用， 長期以來一直沒有一個較為通用的、溫和的方法制備他們。近幾年來，Buchwald和Hartwig課題組針對金屬催化的芳胺、?；及芳胺济鸦芯咳〉煤艽筮M展，形成了一類成熟的合成方法。 一般取代芳胺的合成以前主要有以下兩種方法：一是從芳香胺出發(fā)，通過烷基化或還原胺化等方法可以獲得。但鹵素烷基化很難用于合成不同的雙取代和環(huán)烷基的芳胺；還原胺

2、化對于位阻酮及芳香酮，反應很難進行。同時這一方法無法用于二芳胺和三芳胺的合成。 ArNH2+R1R2OR1R2NAr還原R1R2HNArArNH2RXArNRH第4頁/共70頁51.芳胺化反應-前言另一種方法為Ullmann縮合，反應中需要高溫，對于有敏感基團的化合物則不能使用 ArNH2+XRCuArHNR1983 年Migita等首次報道用鈀催化進行芳胺化反應，但此反應需用定量的錫試劑，錫試劑為有毒物，為這反應的明顯不足之處。且此反應僅限于仲胺。 第5頁/共70頁61995 年 Buchwald 和 Hartwig 報道了鈀催化芳鹵代物的胺基化反應。經(jīng)過近幾年的研究和發(fā)展，鈀催化芳胺化反應

3、已取得很大進展，形成了一類成熟的合成方法，我們稱之為Buchwald-Hartwig 芳胺化反應。反應的機理如同其它鈀催化的反應，分為氧化，加成，消除反應，如下圖所示： LnPd(0)LnPdiiArXLnPdiiArN(R)CH2RAr-XHN(R)CH2RArN(R)CH2RLnPdiiArHNHRRAr-HLnPd(0)第6頁/共70頁71.1.1 影響B(tài)uchwald 反應的因素 1.1.1.1 芳香環(huán)的離去基團對反應的影響 一般來說碘化物的活性高于溴化物，溴化物的活性高于氯化物。氯化物相對于溴化物反應需要更高的溫度。后者在常溫下即能反應，前者則需要高溫 MeBr+HN(Me)PhPd

4、2(dba)3 (1 mol% Pd)L (1.5 mol%)NaOt-Bu,DME,RT,24hMeN(Me)Ph95 %NMe2Cy2PLMeCl+HN(n-Bu)2Pd2(dba)3 (0.5 mol% Pd)L (0.75mol%)NaOt-Bu,tol,100 oC,24hMeN(n-Bu)295 %第7頁/共70頁8與溴苯類似，苯基三氟甲磺酸酯和胺也可以反應生成苯胺。采用和溴苯類似的反應條件，對于中性或富電子的三氟甲磺酸酯都有較好收率。但對于缺電子的三氟甲磺酸酯收率卻較低，原因是叔丁醇鈉會水解掉部分三氟甲磺酸酯，用碳酸銫代替叔丁醇鈉則可避免水解，也可得到高的收率第8頁/共70頁9推

5、電子或吸電子取代的苯的溴化物都有較好的收率，吡啶溴化物也有較好的收率 。1.1.1.2.取代基團電子性對反應的影響 t-BuBr +n-Bu2NHPd2(dba)3 (3 mol% Pd)(+)-PPF-OMe (4.5 mol%)-Ca2CO3, dioxane, 100 , 27 ht-BuN(n-Bu)2EtO2CBr +n-Bu2NHPd(OAc)2 (4 mol% Pd)(+)-PPF-OMe (6 mol%)-Ca2CO3, tol, 100 , 24 hEtO2CN(n-Bu)2NBr+HN(Me)PhPd2(dba)3 (4 mol% Pd)BINAP (4 mol%)NaOt

6、-Bu, tol, 70 oC, 12hNN(Me)Ph86 %73%73%第9頁/共70頁10Br+HNMePd(OAc)2 (0.025 mol% Pd)Ligand (0.1mol %)NaOt-Buo-xylene,120 oC,3 hNMeGC yield95 % using P(t-Bu)318 % using BINAP5 % using P(o-tolyl)3Pd2(dba)3 (2 mol% Pd)Ligand (3 mol %)NaOt-Butol,80 oC,4 hBrMeMe+HN(Me)PhN(Me)PhMeMe79 % using BINAP5 % using P(

7、o-tolyl)31.1.1.3.配體對反應的影響配體對反應的影響很大，不同的配體收率差別很大。而且針對什么樣的底物用什么配體，沒有一個清楚的規(guī)律，這也是Buchwald-Hartwig 芳胺化反應一個最大的遺憾。因此有時對不同的底物在做反應時經(jīng)常要對反應的配體進行優(yōu)化。一般常用的鈀催化劑為：Pd2(dba)3, Pd(OAc)2 配體為：P(t-Bu)3, BINAP, P(o-tolyl)3, Xantphos等 第10頁/共70頁11NNClF+NHNH2.2HClPd2(dba)3 (2.5 mol% Pd)BINAP (3.75 mol %)NaOt-Bu, tol, 85 , 2

8、hNNNHFNHNorasternlzole84%, 35:1 selectivilyBrPh+H2NPhMe99 % eePd2(dba)3 (4 mol % Pd)Ligand (4 mol%)NaOt-Butol, 70-100 oC, 18 hNHPhPhMe80 % yield, 70 %ee using P(o-tolyl)386 % yield, 99 % ee using (+_) BINAP1.1.1.4.對伯胺及仲胺的選擇性 對于位有手性的胺，配體對手性的影響很大。P(o-tolyl)3 作配體，ee值急劇減少。而用消旋BINAP，ee值基本沒有減少Buchwald 反應優(yōu)

9、先和伯胺反應1.1.1.5.對手性的影響第11頁/共70頁12Brt-Bu+HNPd(OAc)2 (5 mol% Pd)DPPF (6 mol%)NaOt-Bu, tol, 120 , 48 hNt-Bu87%Brt-Bu+HNPd(OAc)2 (1 mol% Pd)DPPF (1.5 mol%)Cs2CO3, tol, 100 , 12 hNt-Bu85%NMeBrOOPd2(dba)3 (5 mol% Pd)BINAP (5 mol%)NaOt-BuDMF, 80, 48 hNMeNNH2OO51%1.2 Buchwald 反應示例1.2.1與吡咯及吲哚的反應 1.2.2關環(huán)反應 第12頁

10、/共70頁13IMeO+PhNHPhPd2(dba)3 (2 mol% Pd)BINAP (3 mol%)NaOt-Bu, 18-C-6,THF, RT, 14 hNH2OH.HCl, NaOAcMeOHRT, 15-30 minNH2MeO88%OTf +PhNHPhPd2(dba)3 (3 mol% Pd)BINAP (4.5 mol%)Cs2CO3, THF, 85 , 4 hcat HClwet THF, RT5-20 minNH283%OMeOMe1.2 Buchwald 反應示例二苯甲基亞胺與碘化苯或三氟甲磺酸酚酯在鈀催化下可高產(chǎn)率生成苯基亞胺，而二苯甲基可在羥胺，醋酸鈉或鹽酸，四

11、氫呋喃條件下溫和脫去。此方法為鹵代苯轉化為苯胺提供個很好的途徑。1.2.3鹵代苯轉化為苯胺反應 第13頁/共70頁141.3 Buchwald 反應操作Buchwald 反應常用的鈀催化劑為：Pd2(dba)3, Pd(OAc)2， 常用配體為：P(t-Bu)3, BINAP, P(o-tolyl)3, Xantphos, 常用堿有：Cs2CO3， t-BuOK，t-BuONa，常用溶劑有甲苯，二甲苯，1，4-二氧六環(huán)。催化劑和配體無固定搭配，常用效果較好的配體為Xantphos和BINAP。對于底物為苯環(huán)類化合物，溶解性較好化合物，常用甲苯作溶劑；對于雜環(huán)類反應，溶解性不好的底物常用1，4-

12、二氧六環(huán)作溶劑。溴化物與胺的偶聯(lián)常用t-BuOK或t-BuONa作堿，三氟甲磺酸酯與胺的反應常用Cs2CO3作堿。第14頁/共70頁151.4 芳基鉍芳胺化反應 此反應對脂肪胺，芳胺有很好的收率， 對于一些非活性胺也有很好的收率，如吲哚，酰胺，脲，咪唑，磺酰胺等。有報道稱用三乙胺或吡啶作堿可促進反應。此反應常用溶劑為二氯甲烷，常用催化劑為醋酸銅，常溫下反應。芳基鉍試劑的制備通常是鹵代芳烴的格氏試劑和氯化鉍交換得到。 XNYHAr3Bi / Cu(OAc)2 / CH2Cl2 / rtX,Y = R, H, COR,CO2R, CONR2, SO2R (R = alkyl and aryl)XN

13、YArBrXMg, Et2O or THFMgBrXBiCl3, Et2O or THFr.t. to refluxBiXXXX= CF3, F, Cl, OCH3Barton等于1986年報道了一類制備芳胺類化合物的溫和方法，即用芳基鉍試劑與脂肪胺或芳胺在銅或二價銅鹽的催化下常溫攪拌即可高產(chǎn)率的生成目標芳胺類化合物第15頁/共70頁161.5 氨基酸催化的Ullmann芳胺化反應 I+ BnNH25% CuI, 10% amino acidK2CO3, DMSO, 40 oC, 12 hNHBnEntry Amino Acid Yield (%) Entry Amino Acid Yield

14、 (%) 1 MeHNCO2H 72 6 MeHNCO2H 63 2 Me2NCO2H 68 7 Me2NCO2H 55 3 BnHNCO2H 62 8 BnHNCO2H 57 4 Bn2NCO2H 52 9 46 5* MeHNCO2H 87 NHCO2H *10 mol% CuI, 20 mol% amino acid 中科院的馬大為等報道了一類由CuI 和氨基酸聯(lián)合催化的Ullmann芳胺化反應 ，條件溫和，操作簡便，能得到中等以上收率。第16頁/共70頁171.5 氨基酸催化的Ullmann芳胺化反應 Using L-proline as the promoter, coupling

15、reaction of aryl iodides or aryl bromides with aliphatic primary amines, aliphatic cyclic secondary amines or electron-rich primary aryl amines proceeds at 60-90 oC; coupling reaction of aryl iodides with indole, pyrrole, carbazole, imidazole or pyrazole can be carried out at 75-90 oC; and coupling

16、reaction of electron-deficient aryl bromides with imidazole or pyrazole occurs at 60-90 oCWhen T 90 oC, N,N-dimethylglycine should be used.XY+HNRRCuI/amino acid/baseDMSO, 40-110oCX= Br, INRRYamino acid: N-methyl glycine, L-proline, N, N-dimethylglycine第17頁/共70頁18NMeOBrNH2MeOClClNHONHONONNONHRCxCxCxC

17、xLibrary用什么方法1.6 本章練習題第18頁/共70頁19第19頁/共70頁202.1 芳酰胺化反應-前言值得注意的是，在早期的實驗中人們發(fā)現(xiàn)鹵代芳烴上的吸電子基團，特別是鹵素鄰位的吸電子基團可以大大地活化Goldberg反應。 通過在芳基親核化合物上添加給電子基團以增加其親核性也可以促進Goldberg 反應。 后來，中科院有機所的馬大為及其同事發(fā)現(xiàn)CuI催化的N-芳基化在某些-氨基酸存在下，可以在90下順利進行。 最早的芳酰胺化反應是Goldberg 1906年報道的銅催化下的芳基化反應。早期的Goldberg反應局限于鹵代芳烴和芳酰胺之間的偶聯(lián)，盡管實際起作用的是一價銅絡合物，在

18、反應中人們通常使用過量的銅粉。 反應的溫度通常高達210，反應的后續(xù)處理困難，反應產(chǎn)物復雜，反應的產(chǎn)率也不高。 盡管如此，由于在早期人們沒有其它辦法來實現(xiàn)親電性sp2 碳與親核試劑之間的直接偶聯(lián)，Goldberg反應仍然被合成工作者大量使用。第20頁/共70頁212.1 芳酰胺化反應-前言Buchwald 等人發(fā)現(xiàn)用乙二胺類做配體，CuI催化的Goldberg 反應可以在較溫和的條件下進行，并對之進行了較深入的研究。 基于銅鹽催化的芳基化有諸多的缺點，近幾年由Pd催化的交叉偶聯(lián)反應也引起了人們的極大關注。Pd催化較傳統(tǒng)的Goldberg 反應具有條件溫和、反應簡單等優(yōu)點。 在Pd和Ni催化反應

19、被發(fā)現(xiàn)之后，人們從二十世紀七十年代起逐漸放棄了對Goldberg 反應的研究。 然而，經(jīng)過多年對Pd 和Ni催化偶聯(lián)反應的研究，人們也逐漸認識到Pd 和Ni催化劑的一些缺點，這主要包括：毒性較大，價格較高，以及對不穩(wěn)定而且劇毒的有機膦配體的依賴性等。 為了尋找廉價而且低毒的催化劑，在最近的幾年里，人們又對Cu 催化的Goldberg反應產(chǎn)生了濃厚的興趣。 第21頁/共70頁22銅和銅鹽催化的芳酰胺化反應（Goldberg coupling）是一種簡捷而且廉價的有機合成方法:該反應自從上世紀初發(fā)現(xiàn)以來，在實驗室和工業(yè)化中得到了廣泛的應用。 但是使用這一方法的主要缺點是反應溫度一般是140，甚至更

20、高，而且部分的反應需要一個摩爾或更多的銅參與反應，一般需要在高極性而且毒性較大的溶劑中進行 。令人鼓舞的是，最近的研究表明，選擇合適的銅鹽、溶劑和配體能夠使得交叉偶聯(lián)反應在較溫和的條件下進行。 IH2NOHNO5 mol%CuI10 mol% N,N-Dimethylethylenediamine2 equiv K3PO4DMF,80oC2.1 銅催化下的芳酰胺化 2.2.1 芳香鹵參與反應 第22頁/共70頁23九十多年后， Ukita 報道了幾種芳香溴和碘代物和芳酰胺在以DMF為溶劑，120下，碳酸鉀為堿可以順利反應 2.1 銅催化下的芳酰胺化 NArORAr-XNArONHONHORCo

21、nditions: 2 eq. aryl bromide or aryl iodide 1 eq. heterocyclic compound, Cu(1-10%) 1 eq. K2CO3, DMF, 150, 6h第23頁/共70頁24Buchwald首次報道用1，2-二胺類化合物做配體，K3PO4, K2CO3 和 Cs2CO3 做堿， 在極性溶劑里， 芳香鹵化物與酰胺反應可以在100的條件下進行，并能得很好的收率。該反應體系不僅廣泛用于溴代芳烴或碘代芳烴與芳酰胺也應用到了芳香氯的芳基化反應中。在反式-N, N-二甲基-環(huán)已二胺做配體時，不太活潑的芳香氯可以成功地參與芳基化反應。 2.1

22、銅催化下的芳酰胺化 第24頁/共70頁25一些親核的酰胺可以與催化劑絡合以降低催化劑的活性。因些，加入絡合強的配體可以阻止這種配位作用，使反應順利進行。 Kang 和 Padwa也報道了用二胺類做配體使噻酚和呋喃順利進行酰胺化 2.1 銅催化下的芳酰胺化 ABr+HNOANOCuI, N,N-dimethylethylenediamine, K3PO4110CA = SA = OA = S 99% yieldA = O 80% yield酰胺和芳香溴也可以在沒有配體存在下，在NMP中用微波加熱下反應得到芳酰胺產(chǎn)物 RBr+NHORNOCuI, K2CO3, 2mol eq. NMPmicrow

23、ave irradiation, 2040 min, 250 WR = HR = OCH3R = H 76% yield R = OCH3 56% yield第25頁/共70頁26IHNOPhHNPhOH+5 mol%催化劑10 mol%配體甲苯，80C, 7h2.1 銅催化下的芳酰胺化 2.1.2 銅鹽對反應的影響:Buchwald等在對N-苯基甲酰胺氮芳基化反應的研究中發(fā)現(xiàn)銅鹽的選擇是反應的關鍵之一。根據(jù)他們的報道，選擇CuI 時轉化率和產(chǎn)率都可以達到97%，而選用CuO 時轉化率只有3%，產(chǎn)率低于0.5%. 值得指出的是CuI 容易制備，在空氣中能夠穩(wěn)定保存，價格也十分低廉。因此，使用C

24、uI來催化中等規(guī)模的有機合成是可行的。第26頁/共70頁27表格一：不同銅鹽對酰胺偶聯(lián)反應的影響 銅鹽ArI轉化率 (%)產(chǎn)率 (%)Cu8986CuI9797CuCl9593CuSCN9285Cu2O9491CuCl25855CuSO45H2O8179CuO3 1,4-dioxane = NMP = THF = DMF EtOAc = toluene = DMSO MeOH另外，相應的硼酸酯或環(huán)硼氧烷（boroxine）比芳基硼酸更活潑。第34頁/共70頁35 2.3 三芳基鉍與酰胺的偶聯(lián)反應鉍鹽參與的芳基化最近也有一些報道，且收率較相應的硼酸高。 它的反應條件更為溫和，可以在室溫下反應完全

25、。鉍鹽除了可以對簡單的酰胺進行芳酰胺化外，還可以對酰亞胺，脲以及磺胺等進行芳酰胺化。由于鉍鹽存放在空氣中是穩(wěn)定的，因此其反應操作簡便。但是三芳基鉍一般需要自制并且當芳環(huán)上有強吸電子基團時不易合成，這也是用三芳基鉍進行芳酰胺化的局限性。當酰胺的N上沒有取代基時，會發(fā)生二芳基化產(chǎn)物，所以三芳基鉍較多用來內酰胺和仲酰胺的芳酰胺化。當?shù)孜镂蛔栎^大時，可以將溶劑換成氯仿， 從而提高反應的溫度，反應的轉化率也較高。 +Cu(OAc)2/CH2Cl2/ rtAr3BiONHHEt3NONHON+1.11.0:第35頁/共70頁36在過去的幾年里，酰胺的芳基化進展緩慢。 在九十年代后期；Buchwald研究小

26、組曾成功的實現(xiàn)了鈀催化下（Pd2(dba)3 / 2(2-furyl)3P, Cs2CO3）的酰胺分子內芳基化 N(H)CORBrn5 mol % Pd2(dba)320 mol % P(2-furyl)3Cs2CO3, toluene100-110NCORn1: n=1, R=Me2: n=1, R=tBu3: n=2, R=Me99%87%44%2.4 鈀催化下的芳酰胺化反應其它催化劑體系如Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3/P (o-tolyl)3, Pd2(dba)3/PPh3 需要較長的反應時間或收率較低。當用Ph3As 或 (C6F5)3P做配體時，得不到產(chǎn)物。當用其它堿金屬

27、的碳酸鹽做堿時，效果較差，如果NaOtBu, NaOAc 和 KOAc 做堿時則效果更差。第36頁/共70頁37N(H)SO2TolBrn2 mol % Pd2(dba)38 mol % P(o-tolyl)3K2CO3, toluene100NSO2Toln1: n=12: n=288%87%1999年， Shakespeare成功地實現(xiàn)了內酰胺與芳基溴的分子間芳基化。 但也只有五元環(huán) (n = 2) 時，能得到好的收率。其它內酰胺 (n = 1, 3, 4) 的收率較低，如果溴代芳烴上有拉電子等活化基團時也能得到較好的收率。 用類似的條件也實現(xiàn)了磺酰胺的分子內酰化，而且反應速度更快，催化劑

28、的用量也少。這可能因為磺酰胺上N-H的酸性更強的緣故。但酰胺或磺酰胺的分子間芳基化卻得不到很好的結果。 NHOn+BrRNOnRn = 14Pd(OAc)2, DPPENaO-t-Bu, toluene120C第37頁/共70頁38同年，Skerjl 報道了取代的芳基溴在DPPF/Pd(OAc)2 催化體系下可以與Boc保護的肼進行選擇性的芳基化，從而得到酰胺芳基化或胺的芳基化產(chǎn)物。 （取代肼的活性）另外，Hartwig報道了芳基溴或氯在Pd2(dba)3 / 2P(t-Bu)3催化體系中，以苯酚鈉做堿可以與胺基甲酸叔丁酯進行芳基化從而得到Boc保護的苯胺衍生物。 第38頁/共70頁392.4

29、 鈀催化下的芳酰胺化反應Beletskaya 和他的同事報道了鈀催化下的脲的芳基化， 該反應進行的條件是芳鹵的對位有缺電子基團，催化劑為 Pd2dba3CHCl3/Xantphos，以Cs2CO3 為堿，二氧六環(huán)中100反應可以得到較好的收率。第39頁/共70頁40作者對不同類型的酰胺芳基化進行了研究(Table 1)。對位有拉電子基的芳基溴可以與不同的酰胺在45-80下，以Pd(OAc)2為催化劑順利進行 (Table 1, entries 1, 3, 4, and 8) 。隨后， Buchwald發(fā)現(xiàn)用Pd(OAc)2或Pd2(dba)3 做催化劑，Xantphos為配體，Cs2CO3為堿

30、，在四氫呋喃,1，4-二氯六環(huán)或甲苯里回流可以使大部分酰胺與芳基溴或氯順利進行芳基化。在這里， Cs2CO3做堿有其獨特的優(yōu)勢，如它可以耐受腈基、硝基、酯和醛等一些常見的基團。但這種條件不太適用于含有酮的酰胺的芳基化，因為酮的a位存在競爭性的芳基化反應。第40頁/共70頁41第41頁/共70頁42當芳鹵的鄰或間位有活化基團時，其活性稍低，需要更高的溫度和更多量的催化劑。此時，Pd2(dba)3 比Pd(OAc)2 更有效 (Table 1, entries10-14) 。 同時，活化的芳基碘、芳基氯和 aryl triflate也可以參與酰胺芳基化的反應。除酰胺外，伯、仲碳酰胺和磺酰胺也可以與

31、活化的芳基溴進行N-芳基化反應。 從上表可以看出，碳酰胺的活性和酰胺差不多，但磺酰胺的活性就要差一些了，需要更高的溫度。2.4 鈀催化下的芳酰胺化反應另外，作者還對未活化的芳鹵進行了研究，發(fā)現(xiàn)用Xantphos做配體，Cs2CO3 做堿，二氧六環(huán)為溶劑, 電中性或弱富電性的芳鹵也可以進行酰胺的芳基化反應（Table 2）。 這種情況，用Pd2(dba)3做催化劑才可以使N-芳基化得以進行。芳溴可以和芳酰胺、脂肪酰胺、 和內酰胺 (Table 2, entries 7, 9-13)在100下進行反應。第42頁/共70頁43第43頁/共70頁442.5 鈀催化下的芳酰胺化反應示例RXHNR2OR1

32、Pd(OAc)2, XantphosCs2CO3, 1,4-dioxaneRNR2OR1OPPh2PPh2XantphosBrCO2Me+NHONCO2MeOPd2(dba)3, XantphosCs2CO3,1,4-dioxane第44頁/共70頁45NHNHNNHBocINHOO2.6 本章練習題第45頁/共70頁46第46頁/共70頁47第47頁/共70頁48RCONH2RCOHNH-H2ORCNNONOCONH2 PCl5NONOCNDMFSNNOH2NClPOCl3SNNNCl酰胺的脫水反應可在P2O5、POCl3、SOCl2、PCl5等脫水劑存在下進行脫水反應生成腈，此為實驗室合成

33、腈的方法之一第48頁/共70頁49NHNH2NH2NHCOOEtNH2.6 本章練習題第49頁/共70頁50OFBrH2NOSOCl2NOFBrDMFOH2NOP2O5NO將酰胺與P2O5的混合物加熱，反應畢將生成的腈蒸出可得到良好的收率。3.1 酰胺的脫水SOCl2最適宜于處理高級的酰胺，這是由于副產(chǎn)物均為氣體，易于除去，因而減少精制腈的困難。以上這些脫水試劑多在酸性條件下反應，對于酸敏感的底物是不實用的。第50頁/共70頁51OH2NNNNNNNNNNBugess reagentNNNH2OEtOOCDCMNNCNEtOOCTFAA, Et3NNBocNH2OCH2Cl2NBocCN(CO

34、Cl)2, NEt3, DMSOTHF3.1 酰胺的脫水人們開發(fā)了許多更加溫和的方法用于酰胺的脫水，如：Burgess reagent Et3N+SO2N-COOMe，三氟醋酸酐(TFAA)三乙胺，(COCl)2-NEt3-DMSO等條件可以在低溫和幾乎中性的條件下反應。第51頁/共70頁52(CH2)4CONH2OCH3SO2Cl(CH2)4CNOH2NOOTiCl4NO3.1 酰胺的脫水還有甲烷磺酰氯(CH3SO2Cl)，四氯化鈦(TiCl4) 等等，也可在溫和的條件下用于酰胺的脫水。第52頁/共70頁53NNHONNNO2FOFHNOHNONO2FOFNN3.1 酰胺的脫水叔丁酰胺也可當

35、作伯酰胺的替代品，在二氯亞砜，三氯氧磷或草酰氯作用下脫叔丁基脫水為腈，因此有時在制備伯酰胺不容易時，做成相應的叔丁酰胺轉化為腈也不失為一個好的方法。第53頁/共70頁54R-X+CN-R-CN+X-X is I- Br- Cl- or MsO- or TsO-3.2 脂肪鹵代烴或磺酸酯的反應脂肪體系中的親核取代反應是最受有機化學家注意的單元反應之一，其中脂肪鹵代烴或磺酸酯與金屬氰化物的親核取代合成腈得到了廣泛的應用：脂肪鹵代烴可由相應醇經(jīng)鹵代反應制備，而磺酸酯可由相應醇經(jīng)與甲烷磺酰氯或對甲苯磺酰氯反應得來。第54頁/共70頁55Br KINNaCNNONHOSOOClNaCNNONHClNDM

36、F3.2 脂肪鹵代烴或磺酸酯的反應在轉化合成過程中最有用的是在直接取代機理方面有反應活性的底物。即伯類及未受阻礙的仲類脂肪鹵代烷或磺酸酯。在叔烷基體系中發(fā)生消去反應的傾向是相當顯著的，從而在涉及這些體系的轉化合成方面限制了親核取代反應的應用。有時侯，當非碘代的鹵代烴反應活性不夠時，需要在反應體系中加入KI或NaI 增加鹵代烴反應活性，或者假如氧離子絡合劑，如18冠6等; 有不少文獻報道用相轉移催化方法完成這一取代。 第55頁/共70頁56BrClOOOCNClOOOCuCNDMF傳統(tǒng)方法合成芳腈化合物主要通過苯胺的重氮化接著Sandmeyer反應制得，對不是復雜的苯腈可由甲苯類化合物在NH3作

37、用下直接氧化制備。但這些方法有較大局限性：反應條件較劇烈，底物要比較簡單取代基較少，毒性很大。以下介紹的是實驗室常用方法。3.3.1 芳香鹵代烴與氰化亞酮作用可用來制備相應芳腈化合物。這些直接取代大多用高溫反應，最近有人開發(fā)了使用微波反應做這一取代。第56頁/共70頁57NNONBrONNONNCOPd(PPh3)4Zn(CN)23.3.2 芳香鹵代烴與KCN或Zn(CN)2在鈀催化劑作用下可以實現(xiàn)氰基取代反應。 這類反應常用的催化劑及配體有：Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2/PPh3, Pd2dba3等。DMF或NMP為常用溶劑。 第57頁/共70頁58F3CBrF3CCNK4Fe(C

38、N)6Cu(BF4)2.6H2O3.3.3 最近，Thornds Schdreind, Alexander zapf 報道了一種在Cu催化下芳香鹵代烴或（TfO-）和K4Fe(CN)6反應高收率生成氰基化合物的方法。作者經(jīng)過一系列實驗，使用不同的銅催化劑，以及不同的配體與溶劑，從而得到了最好的實驗條件。即：Cu(BF4)2.6H2O為催化劑，DMEDA為配體，DMAc為溶劑。第58頁/共70頁59OHFFTMSCNFFNNNOHEtOOCNNCNEtOOC SnCl2 / CH2Cl270%96%TMSCN3.4 其他羥基或肟到腈的轉化對于芳基芐位的羥基，可以用TMSCN直接轉化為腈，反應的好

39、壞與鄰位的碳上是否有烷基的氫質子有關。第59頁/共70頁60NOONNOOO tosylmethylisocyanideNOKCNNCN2,4,6-triisopropylbenzenesulphonohydrazine3.4 其他羥基或肟到腈的轉化用TosMIC直接從酮轉化為氰基第60頁/共70頁61HNOOOONFFFHNOOOONHOFFFSOCl23.4 其他羥基或肟到腈的轉化芳香或烷基的醛可以通過轉變成肟脫水成相應的腈.第61頁/共70頁62CNO2NCNO2NCNH2NBr3.5 本章練習題第62頁/共70頁63第63頁/共70頁641.芳胺化反應-前言取代的芳胺、酰基芳胺及芳醚類

40、化合物在藥物化學中有著重要的作用， 長期以來一直沒有一個較為通用的、溫和的方法制備他們。近幾年來，Buchwald和Hartwig課題組針對金屬催化的芳胺、?；及芳胺济鸦芯咳〉煤艽筮M展，形成了一類成熟的合成方法。 一般取代芳胺的合成以前主要有以下兩種方法：一是從芳香胺出發(fā)，通過烷基化或還原胺化等方法可以獲得。但鹵素烷基化很難用于合成不同的雙取代和環(huán)烷基的芳胺；還原胺化對于位阻酮及芳香酮，反應很難進行。同時這一方法無法用于二芳胺和三芳胺的合成。 ArNH2+R1R2OR1R2NAr還原R1R2HNArArNH2RXArNRH第64頁/共70頁65Buchwald首次報道用1，2-二胺類化合物做配體，K3PO4, K2CO3 和 Cs2CO3 做堿， 在極性溶劑里， 芳香鹵化物與酰胺反應可以在100的條件下進行，并能得很好的收率。該反應體系不僅廣泛用于溴代芳烴或碘代芳烴與芳酰胺也應用到了芳香氯的芳基化反應中。在反式-N, N-二甲基-環(huán)已二胺做配體時，不太