肝功能異常及藥物性肝病處理參考預案

1、附件一：肝功能異常及藥物性肝病處理參考預案參照國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品神評中心2013年10月發(fā)布的中藥新藥臨床研究一般原則（上網(wǎng)征求意見稿）制定藥物性肝損傷（drug induced liver injury , DILI）是指在正常 治療或臨床試驗劑量范圍內(nèi)的藥物使用過程中， 因藥物本身或其代謝 產(chǎn)物引起的程度不同的直接或間接的肝臟損害。（一）藥物性肝損傷的發(fā)生機制DILI的發(fā)生分為可預測性和不可預測性，前者通常與藥物劑量相關，后者多為特異質(zhì)性。DILI的發(fā)病機制與藥物、宿主或環(huán)境因 素相關，也可能三者協(xié)同作用，目前認為多由藥物代謝相關的酶缺陷、 酶活性低下或個體免疫應答異常所致。（二）

2、藥物性肝損傷的診斷DILI的診斷主要是一個排除性診斷過程，即使依靠肝活檢也難以 確診。目前國內(nèi)外有數(shù)種半定量的DILI診斷標準，其中RUCAM（Roussel Uclaf Causality Assessment Method , Roussel Uclaf 因 果關系評估法）評分表為國際醫(yī)學科學組織委員會（ Council for International Organizations of Medical Sciences , CIOMS 制定 的用于DILI診斷的量表（見附錄1） 1，較為廣泛地得到肝病學專家的 認可2,3。其主要參數(shù)是：用藥、停藥與發(fā)病的關系，風險因素（年 齡、酒精、懷

3、孕），其他肝損傷因素的排除，合并用藥，對當前潛在 肝毒性藥物的認識水平和激發(fā)試驗的結(jié)果。DILI有急慢性之分，急性DILI是最常見的發(fā)病形式，占90恕上4CIOM驕藥物導致的急性肝損傷分為肝細胞型、膽汁淤積型和混O合型。1 .肝細胞型：僅丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase , ALT) >2x 正常值上限(upper limit of normal, ULN或RA 5R值為ALT實測值相對于正常值上限的倍數(shù)與堿性磷酸 酶(alkaline phosphatase , ALP5)實測值相對于正常值上限倍數(shù)的 比值;2 .膽汁淤積型：僅 ALP> ULN

4、或FK 2;3 .混合型:ALT (>2 X ULN)及 ALP均升高且 2 < R< 5 5。(三) 藥物性肝損傷的嚴重程度分級通常將急性DILI的嚴重程度分為5級：1級(輕度)：僅肝酶增高，大多數(shù)患者適應?；颊哐遛D(zhuǎn)氨酶 (aminotransferase )或 ALP水平升高，但總膽紅素(total bilirubin , TBil) v 2.5 mg/dl(42.75umol/L),這種變化為可恢復性，并且無凝 血功能異常(國際標準化比值，international normalized ratio , INRv 1.5)。又可分為有癥狀(S)和無癥狀(A) 2組，癥

5、候群包括： 疲乏、惡心、右上腹疼痛、瘙癢、皮疹、黃疸、虛弱、厭食或體重減 輕，這些癥候群被認為是由DILI所引起；2級(中度)：檢測到肝細胞功能輕度喪失?；颊咿D(zhuǎn)氨酶或ALP水平升高，且 TBil > 2.5 mg/dl(42.75umol/L) 或雖無高膽紅素血癥 但存在凝血功能異常(INRA 1.5);3級(中至重度)：血清 ALT ALP、膽紅素或INR升高，且因DILI而需要住院治療或原已住院的患者住院時間延長;4級（重度）：患者血清轉(zhuǎn)氨酶和/或ALP水平升高，TBil >2.5 mg/dl（42.75umol/L）,且至少出現(xiàn)下述情況之一：有肝功能衰竭的 表現(xiàn)（INRA 1

6、.5，腹水或肝性腦病）；出現(xiàn)與 DILI事件相關的其 他器官（如腎或肺）功能衰竭；5級（致命）：患者因DILI死亡或需接受肝移植6。（四）藥物性肝損傷安全性評價指標的選擇評價DILI的肝臟血液生化學安全性指標至少應該同時包括 ALT 天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 （aspartate aminotransferase , AST）、TBil、 AL成丫 -谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（丫 -glutamyl transpeptidase , GGT 五項。當TBil增高時，應追查直接和間接膽紅素水平，以鑒別體質(zhì)性黃 疸及阻塞性黃疸。當臨床試驗療程超過6個月或懷疑慢性肝損傷或肝功能衰竭時， 需要檢測前白蛋白、白蛋白、凝血

7、酶原時間、INR以及總膽固醇等指 標。必要時可進行肝活檢組織病理學檢查，有助于明確診斷。（五）藥物性肝損傷的安全性評價要點1. 嚴重藥物性肝損傷的預警信號美國學者海曼 齊默曼（Hyman Joseph Zimmerman提出：藥物 引發(fā)的肝細胞損傷如果同時伴有黃疸，為嚴重肝病的標志，預后不良， 其急性肝功能衰竭的死亡率（肝移植）可高達 10%-50% ,此現(xiàn)象稱 為Hy s法則7,8。該法則將TBil>2 X ULN ALT>< ULN視作嚴重肝 損傷的標志。具體來說，與（無肝毒性的）對照藥物或安慰劑相比，試驗藥物 引起ALT或AST升高至 3X ULN或更多，應當引起充分注

8、意。如果轉(zhuǎn)氨酶峰值高達10X ULN尤其 1000 IU/L者，是致嚴重 DILI的特異性信號，應當引起嚴重警惕。當轉(zhuǎn)氨酶和TBil聯(lián)合升高（轉(zhuǎn)氨酶通常遠高于 3X ULN,在未 發(fā)現(xiàn)膽汁淤積的情況下（ALP6 ULN, TBil2 X ULN這是藥物引起 嚴重DILI潛在可能的最明確、最特異的預測指標，表明受試者整體 肝功能降低9'10。在應用Hy' s法則時應注意以下幾點：（1）黃疸必須是肝細胞性 的，而不是淤膽型的；（2）需排除急性病毒性肝炎或其他肝病；（3） 引起肝損傷的藥物需有可造成輕度肝損傷的證據(jù)。此外，除了膽紅素和ALT曾高外，凝血酶原時間（或INR）和血清白蛋白

9、水平也可列入評 估肝損傷程度的指標。2. 肝功能檢測的時點考慮到DILI的發(fā)生存在潛伏期，尤其是膽汁淤積型肝損傷的潛伏 期較長，一般肝臟生化學檢測正常的受試者若試驗藥物的療程V2周,至少需要在治療前、后各進行1次檢測；療程2周的受試者在治療前、 治療開始后2周各進行1次檢測，此后至少應每4周進行1次，時間應持 續(xù)12周以上。如果在合理的暴露期間后（如12周）無肝損傷的表現(xiàn)， 檢測間隔可適當延長至每12周1次直至療程結(jié)束。對于臨床前長毒試 驗提示或組方中含有既往有肝毒性報道的藥物以及受試者為易發(fā)生 肝損傷的人群等，應酌情增加檢測頻度。當基線測量值正常的受試者在接受試驗藥物后，如轉(zhuǎn)氨酶升高超過3X

10、 ULN或者基線測量值異常的受試者在接受試驗藥物后，轉(zhuǎn)氨酶升高超過基線值的2倍，則應加以密切觀察，以確定肝臟生化學異常 是一過性并能白行緩解改善的，還是呈繼續(xù)惡化的。密切觀察的時間 密度為每周進行肝臟生化學檢測2到3次，并根據(jù)需要增加評價肝功能 的檢測項目。如果異常狀況穩(wěn)定或者研究藥物已停用且受試者無癥 狀，則重復檢查可減為每周1次。對于轉(zhuǎn)氨酶低于3X UL片日/或TBil 低于2X ULN勺輕度肝臟生化學檢查異常者，應每周監(jiān)測1次，并加強觀 察（詳見病例報告表應收集的內(nèi)容）。需要指出的是，發(fā)生DILI時，除了肝功能會異常外，也可能發(fā)生 與DILI有關的癥狀和體征，如食欲減退、惡心、疲勞、右上

11、腹不適、 嘔吐以及發(fā)熱、皮疹、瘙癢等。在某些情況下，癥狀可能為肝損傷的 早期信號。一旦受試者出現(xiàn)無其它原因可以解釋的某些癥狀體征時， 盡管尚未到達下一個肝功能檢測的訪視窗口， 也應立即進行肝功能以 及相關實驗室檢測。（六）決定停藥的判斷依據(jù)一般來說，如果出現(xiàn)下列情況之一，應停止用藥，直至肝損傷完 全消除或至基線狀態(tài)，同時排除試驗藥物所致DILI外的其他原因所致 的肝損傷。1. ALT或AST>8X ULN2. ALT或AST>5X ULN 持續(xù)超過2周；3. ALT或AST>3X ULf#且TBil >2X ULN 或INR> 1.5倍；4. ALT或AST>

12、;3X ULN并有嚴重疲勞、惡心、嘔吐、右上腹痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹及/或嗜酸粒細胞增加（ 5%）11若肝損傷進一步加重，研究者應及時組織肝臟病專家對受試者進 行救治。（七）隨訪所有出現(xiàn)可能的DILI的受試者均應隨訪至所有異常值恢復正常 或至基線狀態(tài)。結(jié)果應記錄在病例報告表和數(shù)據(jù)庫中。應該注意的是，更長時間的隨訪有時會揭示與藥物無關的重復出 現(xiàn)的“DILI ”，這種情況提示肝損傷與基礎肝病相關。（八）再暴露出于倫理學和安全性考慮，除非藥物對受試者來說獲益很大而且 沒有可替代的治療，或者試驗藥物的真實累積數(shù)據(jù)未顯示可致嚴重肝 損傷，經(jīng)相關的學術(shù)委員會及倫理委員會討論后，方可考慮再暴露。 再暴露時，

13、必須將潛在的風險充分告知受試者并獲得其同意，并對其 進行密切觀察和隨訪。需進行單獨的臨床試驗，制定相應臨床試驗方 案。一般對需要停藥的受試者不應嘗試進行再暴露。（九）病例報告表應收集的內(nèi)容肝損傷病例的病例報告表應收集關于臨床癥狀和體征、實驗室異 常及任何肝病的潛在原因，包含但不限于下述內(nèi)容：1 .開始給藥至開始發(fā)病的時間和日期；2 .停止給藥的時間和日期；3 .藥物再暴露的時間和日期（如再暴露，需反應出藥物暴露時4 .合并用藥包括非處方用藥劑量、開始和結(jié)束時間、藥物是否 已知有肝毒性；5 .可疑藥物的再暴露和去激發(fā)信息，包括開始和結(jié)束時間及劑 量詳情；6 .臨床癥狀（疲勞、虛弱、惡心、厭食、腹

14、痛、深色尿、瘙癢） 和體征（如發(fā)熱、黃疸、皮疹、腦病）出現(xiàn)及結(jié)束時間；7 .包括存在缺血/低血壓、嚴重低氧血癥或充血性心臟衰竭、 敗 血癥及懷孕等與肝功能異常有關的病史；8 .飲酒史：平均每天或每周飲酒量（應折算成酒精克數(shù)）及持 續(xù)時間等；9 .潛在的肝病史；10.肝外特點：是否存在超敏反映（噬酸粒細胞增多，白身抗體 陽性）；1 1.實驗室動態(tài)評估：ALT、AST ALR GG秘膽紅素（直接和 間接）開始異常、峰值以及恢復至正常的時間（注明日期）。如果沒 有恢復正常，對于肝細胞型3月后、膽汁淤積型6月后的隨訪結(jié)果， 如果可能的話應長期隨訪；12.病毒學指標：anti-HAV-IgM、HBsAg

15、 anti-HCV、anti-HEV-IgM、 EB病毒外殼抗原IgM抗體及巨細胞病毒IgM抗體等；13. 血液學指標：噬酸粒細胞、淋巴細胞及凝血功能測定等；14. 免疫學指標：免疫球蛋白、蛋白電泳、類風濕因子及白身免 疫性肝病抗體等;15. 能排除其他相關肝損傷的測試；16. 影像學與組織病理學：肝臟超聲、CT磁共振成像(magnetic resonance imaging , MRI)、磁共振胰膽管成像 (magnetic resonance cholangiopancreatography , MRCP 或其他，必要時肝活檢。所有可能的Hy s法則病例均應作為藥物相關嚴重不良事件進行 處

16、理，并迅速報告藥品監(jiān)督管理部門及倫理委員會。報告應包含所有可用信息，并應開始密切隨訪，直至問題完全解決且盡所能獲取補充 數(shù)據(jù)。(十)藥物性肝損傷與“肝臟實驗室檢查異常”的區(qū)別CIOM驕肝臟生化學檢查異常區(qū)分為兩種情況，一種是“肝損傷”， 一種是“肝臟實驗室檢查異常”5 ,認為“肝臟實驗室檢查異?！辈粚儆凇案螕p傷”?！案螕p傷”是指在缺乏組織學檢查的情況下，ALT或結(jié)合膽紅素(conjugated bilirubin ) >2XULN 或AST AL待JTBil 三者均升高，且其中之一> 2X ULN “肝臟實驗室檢查異常”是指AST 或AL或TBil中某一項單項指標升高A 2X UL

17、N或ALT AST ALFWTBil 的升高介于12X ULNfc間。據(jù)此，受試者在接受試驗藥物后，如實驗室檢查顯示為“肝損傷”， 則要考慮到DILI的可能性；如實驗室檢查顯示為“肝臟實驗室檢查異 ?！保瑒t似乎暫時還夠不上DILI的診斷條件，對此需要跟蹤觀察和隨 訪。參考文獻1 Danan G, Benichou C. Causality assessment of adverse reactions to drugs-I.A novel method based on the conclusions of international consensus meetings: applicati

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21、Hepatotoxicity, The Adverse Effects of Drugs and Other Chemicals on the Liver,1st ed.pp.351-3, Appleton-Centu ry -Crofts, New York.8 Zimmerman, HJ, 1999, Drug-Induced Liver Disease, in:Hepatotoxicity, The Adverse Effects ofDrugs and Other Chemicals on the Liver, 2nd ed.pp.428-33, Lippincott Williams

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