國(guó)際新藥研發(fā)的前景展望

1、國(guó)際新藥研發(fā)的前景展望編者按“重磅炸彈”級(jí)藥物的專利紛紛期滿，新藥批準(zhǔn)政策越來(lái)越嚴(yán)格， 制藥行業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)愈加猛烈，消費(fèi)者對(duì)新藥價(jià)格、療效和安全性等多重要求， 使制藥行業(yè)的新藥研發(fā)比以往任何時(shí)候都更加艱巨。因此，在面臨更大壓 力的同時(shí)，制藥行業(yè)也有許多機(jī)遇，可能在以后的新藥研發(fā)中取得新的重 大突破。本文分不對(duì)高脂血癥藥物、急性冠脈綜合征藥物、糖尿病藥物等 多種藥物在以后研發(fā)中面臨的挑戰(zhàn)和機(jī)遇進(jìn)行了推測(cè)和展望，從中讀者能 夠探尋新藥研發(fā)的動(dòng)向與趨勢(shì)。以后，制藥行業(yè)將會(huì)有哪些關(guān)鍵性的新藥顯現(xiàn)，又會(huì)面臨著哪些 嚴(yán)肅的挑戰(zhàn)？我們也許能夠從目前各個(gè)類不的新藥研發(fā)狀況中獲知一二。高脂血癥藥物： CETP 抑制

2、劑的復(fù)興 膽固醇藥物是美國(guó)藥物市場(chǎng)中銷量最大的一個(gè)類不。據(jù)市場(chǎng)調(diào)研 機(jī)構(gòu)IMS Health稱，2010年膽固醇藥物的全球銷售額達(dá) 350億美元。許 多研究發(fā)覺，較高水平高密度脂蛋白 （HDL） 與低動(dòng)脈粥樣硬化和低心臟病發(fā) 作風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。在2006年，輝瑞的首個(gè)膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP）抑制劑To rcetrapib在皿期研究中被發(fā)覺可增加 HDL，只是因患者的死亡增加60%（可 能與激素誘導(dǎo)的高血壓有關(guān) ），最后該研究被終止。隨后，制藥行業(yè)的多個(gè)CETP抑制劑項(xiàng)目紛紛擱淺。只是，默沙 東、羅氏和其他一些制藥公司卻在堅(jiān)持著，并努力使他們的類似藥物開發(fā) 風(fēng)險(xiǎn)降至最低。近日，默沙東公布的研究結(jié)果

3、顯示，與他汀類藥物相比， 該公司在研的降膽固醇新藥 Anacetrapib可使低密度脂蛋白（LDL ）降低4 0%。值得關(guān)注的是，Anacetrapib可使HDL水平增加140%,而且與安慰劑 組的血壓和心臟病健康咨詢題無(wú)差異。另外，Anacetrapib 組心血管事件發(fā)生率為 16 例，而安慰劑組為 21 例。只是，也有人對(duì)該藥持懷疑態(tài)度，認(rèn) 為要等到2015年默沙東投入1.5億美元對(duì)3萬(wàn)受試者進(jìn)行的皿期研究的結(jié) 果公布之后再做定論。如果到時(shí)臨床療效正如預(yù)期，那么默沙東將有可能 會(huì)獲得與立普妥收入相當(dāng)?shù)囊粋€(gè)產(chǎn)品。與Anacetrapib相比，羅氏進(jìn)入皿期研究的 CETP抑制劑Dalcetra

4、p ib的成效相對(duì)較弱 Dalcetrapib可使HDL升高40%, LDL降低15%。上述兩個(gè)藥品均為巨型“重磅炸彈”級(jí)產(chǎn)品。 急性冠脈綜合征藥物：極具風(fēng)險(xiǎn)的賭注 新一代抗凝血藥的上市,將會(huì)使難以把握用藥劑量的華法林慢慢 退出市場(chǎng)。目前,美國(guó)有 250 萬(wàn)房顫患者使用華法林預(yù)防卒中和出血并發(fā) 癥。新型的抗凝血藥將會(huì)是凝血因子 Xa抑制劑。拜耳/強(qiáng)生最近公布的抗 凝血藥物Xarelto對(duì)14000余名患者的皿期試驗(yàn)顯示：與華法林相比，每日 一次服用 Xarelto 可使血栓發(fā)生率降低 20%。由于被美國(guó)食品藥品治理局（FDA ）要求提供更多的資料，Xarelt o 把成為華法林替代品的機(jī)遇拱手

5、讓給了勃林格殷格翰口服直截了當(dāng)凝血 酶抑制劑Pradaxa已于2010年10月19日獲得FDA批準(zhǔn)）。只是，當(dāng)前全 球急性冠脈綜合征藥物 150 億美元的市場(chǎng)份額,足夠 Xarelto 和 Pradaxa, 以及默沙東、Portola和Daiichi-Sanyko三家公司開發(fā)的晚期因子XA抑制劑 分享,而真正的勝負(fù)只有在其上市后的研究中才能夠見分曉。最近，百時(shí)美施貴寶和輝瑞聯(lián)合研制的抗血栓藥Apixaban因出血風(fēng)險(xiǎn)遭遇了皿期失敗，這再次講明所有的抗血栓新藥要想獲得批準(zhǔn)上市， 就必須滿足療效和安全性的要求?？寡“孱愃幬镏校⒕S（Plavix）長(zhǎng)期以來(lái)都扮演著重要的角 色。隨著 Plavix

6、 這一全球銷量第二的藥物專利期滿的來(lái)臨,其仿制藥將會(huì) 紛紛涌出來(lái)瓜分其原有的市場(chǎng)份額。盡管Plavix在安全性上具有良好的優(yōu)勢(shì)，但有30%的患者對(duì)Plavix治療無(wú)應(yīng)答，開發(fā)新的藥物將會(huì)是必定的選 擇。盡管阿斯利康的新型抗凝血藥 Brilinta 獲得了 FDA 咨詢委員會(huì)的舉薦, 但最終卻被推遲批準(zhǔn)。 FDA 要求阿斯利康提供 Brilinta 在降低心臟病發(fā)作、 卒中和死亡方面優(yōu)于 Plavix 的證據(jù)。當(dāng)一些大型制藥公司紛紛逃離心血管領(lǐng)域之時(shí),有一些制藥公司 卻雄心勃勃默沙東就屬于其中之一。該公司開發(fā)的具有新的作用機(jī)制 的選擇性蛋白酶激活受體-1 （ PAR-1）抑制劑Vorapaxar

7、差不多進(jìn)入皿期研 究。加拿大蒙特利爾銀行資本市場(chǎng)(BMO Capital Markets)的分析師R obert Hazlett推測(cè)，默沙東的Vorapaxar最高年銷量有望達(dá)到50億美元。糖尿病藥物：興奮劑 VS 抑制劑 糖尿病類藥物市場(chǎng)份額在全球藥物市場(chǎng)中位居第二，接近 250 億 美元，同時(shí)即使在發(fā)達(dá)國(guó)家也還在以年均兩位數(shù)的速度增長(zhǎng)。糖尿病治療 領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)專門猛烈，目前糖尿病的治療差不多取得了不錯(cuò)的進(jìn)展，糖尿病 治療藥物有二甲雙胍和注射型胰島素，每年開發(fā)的新化合物依舊有幾百種 之多。操縱糖尿病差不多不再是什么專門的治療挑戰(zhàn)。首批胰高血糖素 樣肽-1(GLP-1)抑制劑，如默沙東的西他列汀(

8、Januvia)和禮來(lái)的百泌達(dá)(B yetta)專門少或者幾乎不引起體重增加，這使得其他糖尿病藥物獲得批準(zhǔn) 的門檻隨之提升。最受關(guān)注的兩類糖尿病藥物是 GLP-1 興奮劑和鈉 -葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn) 蛋白2(SGLT2)抑制劑。由于GLP-1興奮劑注射劑型能夠一周一次給藥，因 此符合目前制藥公司期望長(zhǎng)期給藥時(shí)增加便利和順應(yīng)性的理念。禮來(lái)的 By dureon是糖尿病特效藥Byetta的長(zhǎng)效(一周一次)的版本，差不多被FDA推遲批準(zhǔn)，并被要求提供增加心血管和腎臟風(fēng)險(xiǎn)的試驗(yàn)資料。而諾和諾德 的GLP-1藥物利拉魯肽(Victoza)差不多上市。葛蘭素史克的一周一次注 射型長(zhǎng)效GLP-1藥物Syncria

9、處于皿期研究，只是由于療效一樣可能會(huì)被有 限制地使用。靶向作用于一種腸內(nèi)蛋白的鈉-葡萄糖2型轉(zhuǎn)運(yùn)體(SGLT2)承擔(dān)著 重新吸取大部分葡萄糖的任務(wù)，以關(guān)心機(jī)體保留葡萄糖以滿足能量需求。 但關(guān)于糖尿病患者來(lái)講，通過(guò)這一途徑保留過(guò)多的葡萄糖于體內(nèi)，會(huì)引起 機(jī)體連續(xù)的高血糖狀態(tài)。因此，口服抗 SGLT2藥物能夠抑制體內(nèi)腎臟對(duì)葡 萄糖的重新吸取，增加尿液中葡萄糖的排出量，從而達(dá)到治療目的。目前阿斯利康/百時(shí)美施貴寶的皿期抗SGLT2藥物Dapagliflozin處 于領(lǐng)先地位。 Dapagliflozin 與二甲雙胍聯(lián)合使用的療效和格列吡嗪與二甲雙 胍聯(lián)合使用的療效相當(dāng)，而且阿斯利康 /百時(shí)美施貴寶還

10、正在開發(fā) Dapaglifl ozin/二甲雙胍復(fù)合制劑以方便患者使用。 強(qiáng)生的抗SGLT2藥物Canagliflozin, 目前也正在1萬(wàn)名患者中進(jìn)行皿期研究。減肥藥物：前景撲朔迷離芬芬（fen-phen）和accomplia災(zāi)難性的副作用為減肥藥的開發(fā)投 下了長(zhǎng)期的陰影。關(guān)于減肥藥來(lái)講，20 1 0年同樣是黯然無(wú)光的一年， Arena制藥公司的lorcaserin和Vivus制藥公司的Qnexa雙雙遭到FDA咨詢委員 的“反對(duì)批準(zhǔn)”，被 FDA 要求提供更詳細(xì)的安全資料。Vivus制藥公司的文件稱：皿期研究顯示，超重和肥胖患者服用 Q nexa一年后，平均體重減輕10%，是FDA要求的最小

11、值的兩倍；而服用 0 rexigen公司的Contrave體重降低5%。許多分析家認(rèn)為，由于缺乏預(yù)期療效和不良事件風(fēng)險(xiǎn)較多， lorcas erin、Qnexa和Contrave這三種減肥藥可能都可不能獲得批準(zhǔn)。但威科集團(tuán) 的分析師Ben Weintraub卻不這么認(rèn)為：“Contrave與Qnexa,專門是Qne xa最有望獲得批準(zhǔn)，平均體重減輕10%是一個(gè)不小的成就。因此，第一是 安全數(shù)據(jù)能夠排除FDA的擔(dān)憂。”Qnexa將有可能在心血管疾病患者使用中 受到嚴(yán)格限制。不管如何樣，上述三種減肥藥的受挫將預(yù)示著減肥藥領(lǐng)域一個(gè)長(zhǎng) 期沉靜期的來(lái)臨，也許下一個(gè)減肥藥的顯現(xiàn)將會(huì)在數(shù)年之后。阿爾茨海默病

12、藥物：處于十字路口 阿爾茨海默病藥物研發(fā)目前猶如黑洞。 從 2003年起， 10多種曾被 大肆宣傳的化合物紛紛遭遇挫折。幾乎所有的新藥差不多上靶向作用于B-淀粉樣蛋白 （阿爾茨海默病要緊病理特點(diǎn)老年斑的組成成分 ）的。然而， 這些 實(shí)驗(yàn)性藥物盡管能夠延緩或者阻止（3 -淀粉樣蛋白的集合，但對(duì)患者的認(rèn)知或者經(jīng)歷并無(wú)益處。當(dāng)去年夏天禮來(lái)的一種阿爾茨海默病藥物的皿期研究 結(jié)果顯示清除老年斑導(dǎo)致了負(fù)性的臨床成效時(shí)，3-淀粉樣蛋白假講遭到了嚴(yán)峻懷疑。兩名哈佛大學(xué)的頂級(jí)專家也發(fā)表論文，對(duì) 3 -淀粉樣蛋白假講提 出質(zhì)疑：3 -淀粉樣蛋白是否不破壞神經(jīng)元？目前業(yè)內(nèi)一直認(rèn)為需要對(duì) 3 -淀粉樣蛋白集合的時(shí)刻進(jìn)

13、行研究， 否 則疾病一旦進(jìn)展就專門難緩解。有效的治療必須在阿爾茨海默病發(fā)病的早期進(jìn)行，然而到目前為止也沒有開發(fā)出有效的生物標(biāo)記物，而替代指標(biāo)/標(biāo)志和臨床益處的聯(lián)系也越來(lái)越受到質(zhì)疑。目前，就連 FDA 也對(duì)評(píng)估阿爾茨 海默病新藥療效顯露迷茫。這也就不難明白得制藥公司什么緣故在阿爾茨 海默病藥物長(zhǎng)期、艱巨而又昂貴的皿期研發(fā)中感到喪氣了。更況且，制藥 公司需要在皿期研究中提供概念驗(yàn)證，因?yàn)镠期試驗(yàn)規(guī)模較小，而且目前 還沒有能夠同意的動(dòng)物模型。Elan 與惠氏（現(xiàn)在由強(qiáng)生和輝瑞 ）共同開發(fā)的單克隆抗體 Bapineuzu mab屬于被動(dòng)免疫靶向作用于B -淀粉樣蛋白的抗體，可使老年斑減少25%。 強(qiáng)生

14、和輝瑞目前正在對(duì)患者進(jìn)行 14項(xiàng)皿期研究。最近研究者發(fā)覺，Bap ine uzumab的臨床作用可能與間接的下游效應(yīng)有關(guān)：Bapi neuzumab可明顯降低 腦脊液中的tau蛋白（tau蛋白高度磷酸化形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)是阿爾茨海默 病的第二個(gè)病理特點(diǎn) ）。禮來(lái)公司對(duì)阿爾茨海默病藥物研究項(xiàng)目也情有獨(dú)鐘，同時(shí)開發(fā)阿爾茨海默病藥物差不多成為禮來(lái)最大的業(yè)務(wù)之一。 禮來(lái)的第二個(gè)B -淀粉樣 蛋白靶向作用單克隆抗體 Sola nezumab目前處于皿期臨床時(shí)期，Sola nezuma b可減少形成老年斑的B -淀粉樣蛋白。另外，EnVivo制藥公司目前正在對(duì) a -7煙堿型乙酰膽堿受體興 奮劑EVP-6

15、124進(jìn)行研究。EVP-6124可刺激神經(jīng)元，增加神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽 堿的戒備效應(yīng)。 EVP-6124 同時(shí)還具有低劑量和副作用小的特點(diǎn)。同時(shí)，Baxter公司的含有3 -淀粉樣蛋白抗體的W型免疫球蛋白 G ammagard處于晚期研究時(shí)期，有望成為阿爾茨海默病新藥的要緊競(jìng)爭(zhēng)者。 其H期研究顯示，Gammagard在認(rèn)知、功能和神經(jīng)影像等方面表現(xiàn)良好， 該藥目前正在進(jìn)行兩項(xiàng)皿期試驗(yàn)。估量到 2020年，全球阿爾茨海默病藥物市場(chǎng)將會(huì)達(dá)到 200億美元， 這也是鼓舞制藥公司對(duì)阿爾茨海默病藥物開發(fā)孜孜不倦的要緊動(dòng)力。丙型肝炎藥物：另一個(gè)蛋白酶抑制劑的革命人類免疫缺陷病毒 （HIV ）與丙型肝炎病毒具有極

16、大的相似性， 這 為研究者在病毒動(dòng)力學(xué)水平設(shè)計(jì)靶向作用于特定蛋白或者酶提供了關(guān)心。 隨著上世紀(jì) 90 年代中期 HIV 治療藥物的進(jìn)展， 新型蛋白酶抑制劑在丙型肝 炎治療中也取得了重大進(jìn)展，口服的抗病毒“雞尾酒療法”在丙型肝炎治 療中開始廣泛使用， 100 種靶向作用于蛋白酶、聚合酶和 RNA 有關(guān)蛋白的 藥物在 HIV 、丙型肝炎和皰疹治療中使用。另外，上述六家大型制藥公司同時(shí)都在進(jìn)行一種新型的聚合酶抑 制劑項(xiàng)目，羅氏從Pharmasse公司獲得了一個(gè)中期聚合酶藥物 RG7128。只 是聚合酶類藥物在設(shè)計(jì)中面臨著一些挑戰(zhàn)，盡管這類藥物無(wú)耐藥性，只是 可能具有較高的毒性。HIV 藥物：新復(fù)合物

17、和新種類時(shí)代來(lái)臨 目前開發(fā)的抗人類免疫缺陷病毒 （HIV ）新藥要緊是新一類的整合 酶抑制劑，如吉利德科學(xué)公司的埃替拉韋（Elvitegravir ）和ViiVHealthcare 公司（英國(guó)葛蘭素史克與美國(guó)輝瑞兩大公司在 HIV 艾滋病領(lǐng)域合作成立的 HIV /艾滋病專業(yè)公司）的GSK1349572,有可能分不在2013年和2014年上 市。與默沙東的雷特格韋片（Isentress一樣，這些新藥差不多上阻止 HIV病 毒將染色體整合到宿主細(xì)胞 DNA 中的藥物。目前制藥行業(yè)都在關(guān)注新一代的整合酶抑制劑，以后新的及療效 不錯(cuò)的整合酶抑制劑仿制藥將會(huì)具有更好的進(jìn)展空間。然而，由于Elvitegr

18、avir療效并不優(yōu)于Isentress而且還具有同樣 的耐藥性產(chǎn)生，因此吉利德科學(xué)公司還欲開發(fā)固定劑量復(fù)合劑特魯瓦達(dá)（Truvada）,其生產(chǎn)的單片劑型的“雞尾酒”藥物有望成為全球的金標(biāo)準(zhǔn)。如 果吉利德科學(xué)公司的“重磅炸彈”級(jí)固定劑量復(fù)合劑上市，必定會(huì)使目前100 億美元的 HIV 市場(chǎng)有新的突破。另外， ViiVHealthcare 公司同時(shí)正在開發(fā)整合酶的阻滯劑，而且該 公司在HIV研發(fā)項(xiàng)目上投入了大量資金對(duì)新的非核苷類和CCR5 （一種HIV 受體）抑制劑進(jìn)行研究?？挂钟羲幬铮呵熬安簧鯓?lè)觀國(guó)際知名的信息服務(wù)公司 Datamonitor的分析師BenGreener認(rèn)為：“抗抑郁藥物進(jìn)入到了

19、一個(gè)極具挑戰(zhàn)的時(shí)期。抗抑郁藥物市場(chǎng)差不多成熟 同時(shí)大多數(shù)藥物立即專利期滿。 ”目前，抗抑郁藥物市場(chǎng)的領(lǐng)跑者為百優(yōu)解（Proza©和文拉法辛（Effexor）;另外，通過(guò)靶向作用于兩種神經(jīng)遞質(zhì) 5- 羥色胺和去甲腎上腺素治療抑郁和焦慮的各種藥物也充斥著市場(chǎng)。目前， 法國(guó)制藥公司施維雅（Servier）與瑞士諾華公司正在開發(fā)一種褪黑激素興奮 劑和5-羥色胺2c（5HT2C）拮抗劑藥物阿戈美拉?。╒aldoxan）,他們可靶向 作用于多巴胺和去甲腎上腺素神經(jīng)遞質(zhì)。Valdoxan盡管已在歐盟上市，只是銷量一直不佳，尋求在美國(guó)的 上市或許能夠助推其銷量。 此藥最大的賣點(diǎn)確實(shí)是抗抑郁療效和與常

20、見的 5 -羥色胺再攝取抑制劑相比無(wú)性功能副作用，以及可促進(jìn)睡眠。最近的研究 顯示，Valdoxan 療效略優(yōu)于 Prozac和 Effexor。Datamonitor 推測(cè) Valdoxan 有望成為“重磅炸彈”級(jí)藥物。疫苗：預(yù)防大流行疾病 在制藥行業(yè)的研發(fā)投入中，疫苗開發(fā)再次成為許多大型制藥公司 追逐的新領(lǐng)域。據(jù)市場(chǎng)調(diào)查公司 KaloramaInformation 的報(bào)告稱，以后疫苗 市場(chǎng)將會(huì)以年均 10%的速率增長(zhǎng)，到 2014年將會(huì)達(dá)到 350億美元。疫苗開 發(fā)是最經(jīng)濟(jì)的每投資 1 美元，將會(huì)為醫(yī)療保健費(fèi)用節(jié)約 720美元。當(dāng)今的疫苗開發(fā)巨頭葛蘭素史克、賽諾菲 -安萬(wàn)特和默沙東都具有

21、可提升進(jìn)展中國(guó)家衛(wèi)生水平的研發(fā)晚期時(shí)期的疫苗產(chǎn)品項(xiàng)目。葛蘭素史克差不多打算在 20年的時(shí)刻內(nèi)，投資 5億美元開發(fā)首個(gè) 預(yù)防瘧疾的疫苗。目前瘧疾每年導(dǎo)致 100 萬(wàn)兒童死亡，要緊是在非洲和亞 洲地區(qū)。葛蘭素史克的 Mosquirix 現(xiàn)正在非洲 7個(gè)國(guó)家中對(duì) 12000名兒童進(jìn) 行研究。賽諾菲巴斯德也在進(jìn)行登革熱疫苗的開發(fā)。全球登革熱患病人口達(dá)到 1 億以上，由于沒有特效藥物，每年有 200萬(wàn)兒童死于此病。賽諾菲 巴斯德的一個(gè)有關(guān)產(chǎn)品ChimeriVax目前處于皿期臨床研究時(shí)期。如果 Chi meriVax 在 2014 年能夠獲得批準(zhǔn)，銷量可達(dá)到 5 億美元。默沙東目前開發(fā)的金黃色葡萄球菌疫苗

22、 V710 是從奧地利公司 Inte rcell 獲得的。近年來(lái)，甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌感染疾病的發(fā)生出現(xiàn) 上升勢(shì)頭。盡管目前全球患病人口僅為 400 萬(wàn)，然而隨著發(fā)病率的增加， 1 0 年內(nèi)甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌感染患者將會(huì)達(dá)到驚人的數(shù)量。對(duì) 200 名晚期腎臟疾病腎透析患者（具有感染的高風(fēng)險(xiǎn)）的H期研究顯示，V710可 誘導(dǎo)連續(xù)性的免疫應(yīng)答。諾華新型腦膜炎球菌疫苗4CMenB可有效預(yù)防B型腦膜炎球菌感 染，有望在 20 1 3年上市。丹麥 BavarianNordic 公司的天花疫苗 Immavune 在皿期研究中也具有不錯(cuò)的療效，而且Immavu ne聯(lián)合新的抗炭疽產(chǎn)品MV A-

23、BN ，可有效預(yù)防生化武器恐懼突擊導(dǎo)致的大范疇炭疽病的流行。癌癥藥物：多靶點(diǎn)藥物開發(fā)面臨挑戰(zhàn) 隨著基因組學(xué)和靶向治療時(shí)代的來(lái)臨，癌癥藥物的研發(fā)再次復(fù)興。 赫賽?。℉erceptin）和格列衛(wèi)（Gleevec）確實(shí)是單基因突變治療藥物的典范。 在過(guò)去的12年里，許多癌癥藥物在皿期研究中遭遇失敗，其中包括巨型“重磅炸彈”級(jí)藥物阿瓦斯汀（Avast in）和索坦（Sute nt）在多種常見腫瘤 治療試驗(yàn)中的失敗。所有這些都顯示，大多數(shù)癌癥差不多上多因素的、由 多個(gè)基因和通路同時(shí)專門引起的，如何進(jìn)行多靶點(diǎn)藥物開發(fā)將會(huì)面臨新的 挑戰(zhàn)。不管如何樣，2011年將會(huì)有45種癌癥藥物會(huì)取得突破性進(jìn)展，因 此離不

24、開癌癥的靶向治療。賽諾菲-安萬(wàn)特的Iniparib （一種具有PARP抑制活性的小分子）為 首個(gè)治療轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌 （占乳腺癌發(fā)病的 15%20%）藥物。 Iniparib 靶向 作用于聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP），修復(fù)損害的DNA，從而發(fā)揮治療 作用。 Iniparib 與標(biāo)準(zhǔn)化療藥物聯(lián)合使用能夠使患者整體存活率延長(zhǎng)至 12.3 個(gè)月，比化療藥物組延長(zhǎng) 5 個(gè)月。百時(shí)美施貴寶的單克隆抗體易普利姆瑪（Ipilimumab）有望成為惡性或者晚期黑素瘤一線治療藥物。黑素瘤是一種致死性的癌癥。 Ipilimuma b 通過(guò)阻斷 T 細(xì)胞表面的專門分子增加機(jī)體免疫反應(yīng)， 通過(guò)改善免疫系統(tǒng)發(fā) 揮

25、對(duì)抗癌癥的作用，是首個(gè)具有改善 3期或者 4期黑素瘤存活率的藥物。 皿期試驗(yàn)顯示，服用Ipilimumab的黑素瘤患者，2年存活率為23%，而標(biāo) 準(zhǔn)治療僅有 14%。只是美國(guó)食品藥品治理局（ FDA ）決定把 Ipilimumab 的 批準(zhǔn)時(shí)期延遲到今年 3 月份。美國(guó)SeattleGenetics公司的抗體藥物共軛體SGN-30（brentuximabve dotin）是為治療罕見淋巴瘤而開發(fā)的。估量 FDA 將會(huì)批準(zhǔn)此藥作為罕見病藥物用于治療霍奇金病和間變 性大細(xì)胞淋巴瘤。H期研究顯示，45名霍奇金病患者中有11名癥狀整體有 所緩解，6名局部緩解。基于正面的研究結(jié)果，SeattleGene

26、tics公司打算在今年上半年與 Millennium 制藥公司合作就該藥的治療霍奇金病和間變性大 細(xì)胞淋巴瘤兩種適應(yīng)證提出生物制品許可證申請(qǐng)（ BLA ）。美國(guó) Exelixis 公司正在開發(fā)的一種骨癌藥物 XL-184 具有罕見的治 療成效。 XL-184 能夠通過(guò)切斷血液供應(yīng)和阻斷刺激腫瘤生長(zhǎng)的 MET 蛋白 兩種途徑作用于癌癥。對(duì)前列腺癌患者的H期研究顯示，20名發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的患者中有 1 9名損害縮小或者消逝。 馬薩諸塞州總醫(yī)院的前列腺癌專家 M atthewR.Smith 博士講：“還沒有其他藥物具有如此好的療效。 ”這些研究結(jié) 果也許會(huì)讓葛蘭素史克和百時(shí)美施貴寶抱憾， Exelixi

27、s 公司正是從這兩家公 司獲得的該藥物。在全球所有常見癌癥中，肺癌是最亟需治療的一種，要緊是由于 肺癌具有專門高的死亡率。非小細(xì)胞肺癌（NSCL）占所有肺癌的85%，盡管 此類型的肺癌增長(zhǎng)相對(duì)緩慢，但因發(fā)覺時(shí)往往已較晚或者不能手術(shù)而致死 率較高。 NSCL 治療后的平均存活時(shí)刻僅為 1 年。NSCL 患者發(fā)病緣故可能是兩個(gè)基因突變?nèi)绫砥どL(zhǎng)因子受體（ E FGR）禾口 KRAS基因突變，以及其他分子通路發(fā)生改變。目前有三種處于 晚期的 NSCL 藥物最具前景。輝瑞的間變性淋巴瘤激酶（ALK）抑制劑克里唑蒂尼（Crizotinib）是 一種靶向治療的晚期藥物，其研究結(jié)果引起研究者和大夫不小的轟動(dòng)

28、。 Cri zotinib可阻斷ALK基因（NSCL 型中的發(fā)病單因素）表達(dá)。Crizotinib的H 期研究結(jié)果顯示， 82名受試患者中有 72人的腫瘤縮小或者穩(wěn)固， 具有專門 好的療效，而且部分患者的疾病無(wú)進(jìn)展時(shí)刻超過(guò)15個(gè)月。只是NSCL患者中只有2%7%屬于ALK突變型，在美國(guó)也就有大約10000名患者，通常 是不吸煙的年輕人。 Crizotinib 及由輝瑞與雅培聯(lián)合開發(fā)的附帶診斷測(cè)試產(chǎn) 品將會(huì)在今年向 FDA 提交新藥上市申請(qǐng)，為患者的個(gè)體化用藥制造條件。勃林格殷格翰的阿法替尼（Tovok, afatinib）雖是短效藥物，但卻 是首個(gè)用于EGFR抑制劑治療失敗后肺癌患者的藥物。H

29、 b/皿期試驗(yàn)結(jié)果顯 示，585名晚期EFGR和KRAS基因突變的NSCL患者服用afatinib后無(wú)進(jìn) 展生存期比安慰劑延長(zhǎng)，分不為 3.3 個(gè)月和 1.1個(gè)月；只是整體存活率卻分 不為 10.8個(gè)月和 12個(gè)月，這一相互矛盾的結(jié)果也遭到多方的質(zhì)疑。因此， 勃林格殷格翰目前正在對(duì)Tovok治療EGFR突變亞群患者進(jìn)行兩項(xiàng)皿期試 驗(yàn)。英克隆公司(已被禮來(lái)收購(gòu))的治療晚期 NSCL 新藥 Necitumuma b目前處于皿期試驗(yàn)時(shí)期，現(xiàn)由禮來(lái)和百時(shí)美施貴寶共同進(jìn)行開發(fā)， 有可能 會(huì)從起初的治療 NSCL 進(jìn)展到增加適應(yīng)證開發(fā)中，并有望于 2015年上市。多發(fā)性硬化癥藥物：口服劑型時(shí)代來(lái)臨全球目前

30、 80 億美元的多發(fā)性硬化癥藥物市場(chǎng)隨著以后新藥的上 市，還具有翻一番的增長(zhǎng)空間，其中最具決定性的因素確實(shí)是注射劑型向 口服劑型的轉(zhuǎn)變。繼諾華的首款用于治療多發(fā)性硬化癥口服藥物鹽酸芬戈莫德( Gil enya)獲批上市之后，德國(guó)默克、以色列梯瓦制藥、法國(guó)賽諾菲-安萬(wàn)特和美國(guó)Biogenldec都有多發(fā)性硬化癥藥物等待FDA的批準(zhǔn)。處于多發(fā)性硬化 癥領(lǐng)域全球領(lǐng)導(dǎo)地位的 BiogenIdec開發(fā)了 BG-12(dimethylfumarate), BG-12 能夠激活 Nrf2 通路，對(duì)抗引起神經(jīng)元和中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘發(fā)生炎癥和損害 的氧化應(yīng)激反應(yīng)(即多發(fā)性硬化癥的癥狀)on b試驗(yàn)顯示，與安慰劑相比， BG-12可使復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥患者的大腦損害降低69%。兩種注射型單克隆抗體的H期研究顯示亦具有改善多發(fā)性硬化癥 的療效。羅氏的Ocrelizumab,在服用大劑量時(shí)與安慰劑相比可使大腦損害 降低 96%，服用低劑量時(shí)為 89%，復(fù)發(fā)率分不降至