質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用與藥學(xué)監(jiān)護PPT課件

1、主要內(nèi)容主要內(nèi)容質(zhì)子泵抑制劑簡介質(zhì)子泵抑制劑的臨床應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑的用藥監(jiān)護第1頁/共94頁什么是質(zhì)子泵抑制劑什么是質(zhì)子泵抑制劑 質(zhì)子泵抑制劑（proton-pump inhibitons, PPIs）能夠特異性和非競爭性的作用于H+/K+-ATP酶，是目前治療酸相關(guān)消化系統(tǒng)疾病的主要藥物。第2頁/共94頁壁細胞：鹽酸主細胞：胃蛋白酶原頸粘液細胞：粘液粘液細胞：粘液，HCO3-,胃蛋白酶原G細胞：促胃泌素第3頁/共94頁第4頁/共94頁 質(zhì)子泵抑制劑為“前體藥”,需要在酸性環(huán)境中活化，這類制劑由血進入壁細胞，由于它們的弱堿性而在壁細胞的分泌小管中聚積，活化后特異性作用于胃壁細胞質(zhì)子泵（K+-H

2、+-ATP酶），使其失去活性，阻斷胃酸分泌的最后步驟，對基礎(chǔ)胃酸和刺激后的胃酸分泌均有很強的抑制作用 第5頁/共94頁常用的幾種質(zhì)子泵抑制劑常用的幾種質(zhì)子泵抑制劑 第一代 奧美拉唑 蘭索拉唑 泮托拉唑 第二代 雷貝拉唑 埃索美拉唑第6頁/共94頁質(zhì)子泵抑制劑的藥理作用質(zhì)子泵抑制劑的藥理作用 1.抑制胃酸 奧美拉唑20-40mg/d 蘭索拉唑30mg/d 泮托拉唑40mg/d 雷貝拉唑10mg/d 埃索美拉唑20-40mg/d服藥一周均可抑制24小時胃酸量的90%第7頁/共94頁不同藥物的抑酸能力不同藥物的抑酸能力 抗酸藥 胃內(nèi)PH大于4時間僅為4小時 H2受體拮抗劑 胃內(nèi)PH大于4時間為8小時

3、 質(zhì)子泵抑制劑 胃內(nèi)PH大于4時間為18小時第8頁/共94頁2.抗幽門螺桿菌（HP）作用 直接殺菌作用 通過提高胃內(nèi)PH而抑制HP的尿素酶分泌，破壞了細菌的生長環(huán)境 提高胃內(nèi)抗生素濃度第9頁/共94頁3.保護胃黏膜 逆轉(zhuǎn)HP抑制細胞生長的作用 直接和中性粒細胞結(jié)合，抑制其釋放氧自由基產(chǎn)物 蘭索拉唑可以增加胃粘膜二氧化碳的排泌作用第10頁/共94頁質(zhì)子泵抑制劑的藥動學(xué)質(zhì)子泵抑制劑的藥動學(xué)奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑雷貝拉唑埃索美拉唑血漿半衰期（h）0.5-1.01.3-1.71.01-21.3達峰時間（h）0.5-722.53.11-2生物利用度（%）35/6085775264/89食物與生物利用度

4、延遲吸收總量無影響延遲吸收總量無影響無影響無影響減小蛋白結(jié)合率（%）95979894.8-97.597主要代謝途徑CYP2C19CYP3A4CYP2C19CYP3A4(N/A)CYP3A4（代謝比率）(R87%,S40%)(R56.6%,S81%)(N/A)CYP2C19(N/A)(57%)次要代謝途徑CYP3A4CYP2C19CYP3A4非酶CYP2C19（代謝比率）(R12.5%,S57%)(R40.4%,S13%)(N/A)(N/A)（40%）腎清除（%）72-8013-14809080第11頁/共94頁CYP2C19基因多態(tài)性對代謝的影基因多態(tài)性對代謝的影響響參數(shù)奧美拉唑(EMS:PM

5、S)蘭索拉唑(EMS:PMS)泮托拉唑(EMS:PMS)雷貝拉唑(EMS:PMS)埃索美拉唑(EMS:PMS)T1/21.0:3.51.0:2.51.0:4.91.0:1.8N/ACL15.3:1.06.1:1.06.2:1.02.2:1.0N/AAUC1.0:6.31.0:4.71.0:6.01.0:1.81.0:1.4Cmax1.0:3.11.0:2.41.0:1.71.0:0.971.0:1.2第12頁/共94頁奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑雷貝拉唑埃索美拉唑妊娠期用藥CBBBB乳汁排泄有有有有不明/停止哺乳兒童無臨床資料，嬰幼兒禁用不推薦使用無臨床資料不推薦使用無臨床資料老年人慎用慎用無需調(diào)

6、整無需調(diào)整無需調(diào)整腎功能異常嚴(yán)重者禁用無需調(diào)整15mg/日無需調(diào)整40mg/日無需調(diào)整嚴(yán)重者慎用肝功能異常嚴(yán)重者慎用，必要時劑量減半嚴(yán)重者慎用15mg/日嚴(yán)重者慎用40mg/隔日嚴(yán)重者慎用慎用，嚴(yán)重者日劑量20mg第13頁/共94頁第一代第一代PPI的不足之處的不足之處起效慢藥動學(xué)的個體差異明顯的藥物相互作用第14頁/共94頁第二代第二代PPI的優(yōu)勢的優(yōu)勢 雷貝拉唑PKa值高，起效快，作用持久較少依賴細胞色素P4502C19酶代謝第15頁/共94頁埃索美拉唑是奧美拉唑的S異構(gòu)體代謝由CYP3A4介導(dǎo)首過代謝率更低抑酸強，持久個體差異小第16頁/共94頁質(zhì)子泵抑制劑的不良反應(yīng)質(zhì)子泵抑制劑的不良反

7、應(yīng)頭痛腹瀉、惡心、嘔吐、肌痛、皮疹等第17頁/共94頁質(zhì)子泵抑制劑的藥物相互作用質(zhì)子泵抑制劑的藥物相互作用1.抑制胃酸分泌，胃內(nèi)PH值發(fā)生改變，影響其他藥物吸收2.主要通過肝藥酶P450代謝，影響其他藥物的代謝第18頁/共94頁質(zhì)子泵抑制劑的臨床應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑的臨床應(yīng)用 胃食管返流病 消化性潰瘍 根除幽門螺桿菌治療 上消化道出血 其他 均與胃酸相關(guān)第19頁/共94頁胃食管反流病胃食管反流病 胃食管反流?。℅ERD）是指胃十二指腸內(nèi)容物反流入食管而產(chǎn)生的燒心、反酸等癥狀，可引起反流性食管炎，以及咽喉、氣道等食管以外的組織損害。第20頁/共94頁胃食管反流病胃食管反流病胃酸大量異位第21頁/共9

8、4頁胃食管反流病的診斷胃食管反流病的診斷1.有明顯的反酸、燒心反流癥狀，內(nèi)鏡下有反流性食管炎的表現(xiàn)，并排除其他病因的食管炎。2.有明顯的反酸、燒心反流癥狀，雖無反流性食管炎的內(nèi)鏡診斷依據(jù)，但24小時食管PH監(jiān)測提示胃食管反流或用質(zhì)子泵抑制劑試驗性治療（標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI，每天2次，連服7天）療效顯著者。 對于癥狀不典型患者應(yīng)需結(jié)合內(nèi)鏡檢查、24小時食管PH監(jiān)測和質(zhì)子泵抑制劑試驗性治療結(jié)果進行綜合分析做出診斷。第22頁/共94頁非糜爛性反流病( non-erosive reflux disease, NERD) 、糜爛性食管炎( erosive esophagitis,EE) Barrett 食管(

9、Barretts esophagus,BE)第23頁/共94頁第24頁/共94頁胃食管反流病的治療目標(biāo)胃食管反流病的治療目標(biāo)減輕或消除胃食管反流的癥狀預(yù)防和治療重要并發(fā)癥防止胃食管反流的復(fù)發(fā)第25頁/共94頁胃食管反流病的治療胃食管反流病的治療1.生活方式改變2.藥物治療 抑制胃酸分泌是目前治療GERD 的基本方法。抑制胃酸的藥物包括H2 受體拮抗劑(H2RA) 和PPI 等。 促動力藥物治療: 在GERD 的治療中, 促動力藥可作為抑酸藥物治療的輔助用藥。3.手術(shù)和內(nèi)鏡治療中國胃食管反流病共識意見（2007，7,西安）第26頁/共94頁初始治療 PPI在療效和癥狀緩解速度上的優(yōu)勢, 治療EE

10、 應(yīng)首選標(biāo)準(zhǔn)劑量的PPI。部分患者癥狀控制不滿意時可加大劑量。 對于NERD 患者, 應(yīng)用PPI 治療的時限尚未明確, 但已有研究資料顯示其療程應(yīng)大于4 周。 GERD 的食管外癥狀, 如反流性咽喉炎等, 應(yīng)用PPI 治療對大部分患者有一定療效。維持治療中國胃食管反流病共識意見（2007，7， 西安）第27頁/共94頁病例一病例一患者，女性，45歲，工人。間斷反酸，胃灼熱半年，伴吞咽疼痛。體格檢查：一般情況尚可。胃鏡診斷：反流性食管炎。B超檢查無異常。既往身體健康。診斷：反流性食管炎治療：奧美拉唑20mg bid po 治療一周后癥狀沒有緩解第28頁/共94頁患者療效不佳的原因是什么？患者療效

11、不佳的原因是什么？醫(yī)生的想法抑酸不充分存在酸以外因素誘發(fā)的癥狀;癥狀不是反流引起的藥師用藥方法用藥時間藥物代謝第29頁/共94頁病例二病例二 患者，男性，45歲，公司經(jīng)理。患者反酸，燒心6個月，通常在餐后躺在床上時發(fā)生，并常伴有異味液體流入口中。晚餐后很快上床睡覺，也會出現(xiàn)上述癥狀。服用奧美拉唑20mg，早晚各1次，治療一周，效果不佳，主要表現(xiàn)為反酸癥狀白天控制較好，但夜間仍有發(fā)生，尤其是在凌晨，夜間睡眠差。吸煙1包/天，每天晚餐時喝啤酒1瓶。既往體健。無藥物過敏史。 輔助檢查：胃鏡檢查提示輕度食管炎 診斷：反流性食管炎第30頁/共94頁治療方案：奧美拉唑腸溶片40mg bid po法莫替丁2

12、0mg po qn第31頁/共94頁 夜間酸突破（NAB）指應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑（PPIs,一般指標(biāo)準(zhǔn)劑量）的患者在夜間（2200 pm 0600 am）胃內(nèi)pH 值低于4 且持續(xù)超過60 分鐘的現(xiàn)象 第32頁/共94頁NAB的可能機制的可能機制（1）PPIs僅對壁細胞上激活的質(zhì)子泵產(chǎn)生抑制，對未激活的質(zhì)子泵則無抑制作用。夜晚質(zhì)子泵處于更新階段，激活的質(zhì)子泵數(shù)量較白天少，故夜間的抑酸作用較白天弱。（2）由于飲食原因，夜間睡眠時缺少相應(yīng)的食物刺激，激活的質(zhì)子泵數(shù)量少，故PPI 的抑酸作用降低。（3）組胺在夜間酸突破發(fā)生中起重要作用（4）夜間迷走神經(jīng)興奮性高，胃酸分泌增多。第33頁/共94頁NAB的影

13、響因素的影響因素1.CYP2C19 酶的基因多態(tài)性是NAB 發(fā)生的一個重要原因，直接影響PPIs 的代謝，導(dǎo)致血藥濃度的變化2.PPIs服用方式引起NAB 出現(xiàn)的時間不同3.與幽門螺桿菌感染負相關(guān)夜間酸突破對胃食管反流病的影響機制和治療. 中國消化內(nèi)鏡雜志,2008,2(9-10)第34頁/共94頁 調(diào)整給藥方式是減少NAB 的方法之一。PPIs 只有作用于食物，刺激胃壁細胞處于活性狀態(tài)時，才能獲得最大的抑酸效應(yīng)。因此PPIs 必須在餐前15 60 min服用才能理想控制胃酸。若需要大劑量PPIs 時，應(yīng)每日2 次服用，服用時間在早餐和晚餐前第35頁/共94頁 睡前加用H2RA。胃內(nèi)pH 4

14、的時間、時間百分比是決定質(zhì)子泵抑制劑抑酸效應(yīng)的關(guān)鍵因素。PPIs 的給藥方式根據(jù)其抑酸效果，由弱至強可分為以下四種：PPI每日1 次；PPI 晨起1 次，睡前加用H2RA；PPI 每日2 次；PPI 每日2 次，睡前加用H2RA。第36頁/共94頁消化性潰瘍消化性潰瘍 消化性潰瘍（peptic ulcer,PU）泛指胃腸道粘膜在某種情況下被胃酸/胃蛋白酶的消化而造成的潰瘍，可發(fā)生于食管，胃及十二指腸，也可發(fā)生于胃-空腸吻合口附近，以及含有胃粘膜的Meckel憩室內(nèi)。因為胃潰瘍（gastric ulcer,GU）和十二指腸潰瘍（duodenal ulcer，DU）最常見，故一般所謂的消化性潰瘍是

15、指GU和DU。 第37頁/共94頁第38頁/共94頁 本病在全世界均常見，一般認(rèn)為人群中約有10在其一生中患過消化性潰瘍病。但在不同國家、不同地區(qū)，其發(fā)病率有較大差異。 本病可見于任何年齡，以2050歲居多，男性多于女性(25：1)，臨床上十二指腸潰瘍多于胃潰瘍，兩者之比約為3：1。第39頁/共94頁消化性潰瘍消化性潰瘍 上腹痛是消化性潰瘍的主要癥狀，但部分患者可無癥狀，而以出血，穿孔等并發(fā)癥為首發(fā)癥狀。典型的周期性和節(jié)律性上腹疼痛是診斷消化性潰瘍的重要線索。 確診需要依靠X線鋇餐檢查和（或）內(nèi)鏡檢查。內(nèi)鏡檢查對于診斷消化性潰瘍具有重要作用，尤其是還可以用于活檢及幽門螺桿菌檢查。第40頁/共9

16、4頁第41頁/共94頁AO無潰瘍潰瘍aabb消化性潰瘍病因攻擊性因子防御性因子酸和蛋白酶分泌 壁細胞聚集 黏膜外傷幽門螺桿菌、NSAIDs自由基炎癥黏膜屏障黏液黏膜血流前列腺素（PG)酸分泌過多或相對過多第42頁/共94頁消化性潰瘍的治療目標(biāo)消化性潰瘍的治療目標(biāo)消除病因解除癥狀促進愈合預(yù)防復(fù)發(fā)及防治并發(fā)癥 第43頁/共94頁消化性潰瘍的治療消化性潰瘍的治療一般治療抑酸治療 抑酸治療是緩解消化性潰瘍病癥狀、愈合潰瘍的最主要措施。PPI是首選藥物?？褂拈T螺桿菌治療其他藥物治療-胃黏膜保護劑消化性潰瘍病診斷與治療規(guī)范建議(2008，黃山)第44頁/共94頁 胃內(nèi)酸度降低與潰瘍愈合有直接的關(guān)系。如果抑

17、制胃酸分泌，使胃內(nèi)pH值升高3，每天維持1820 h，則可使幾乎所有十二指腸潰瘍在4周內(nèi)愈合。 消化性潰瘍病治療通常采用標(biāo)準(zhǔn)劑量的PPI，每日1次，早餐前半小時服藥。治療十二指腸潰瘍療程為4周，胃潰瘍?yōu)?8周，通常內(nèi)鏡下潰瘍愈合率均在90以上。 新一代的PPI抑酸作用更強，緩解腹痛等癥狀更為迅速。 消化性潰瘍病診斷與治療規(guī)范建議(2008，黃山)第45頁/共94頁H. pyloriNSAIDCancer Other5%1%2%25%3%2%第46頁/共94頁第47頁/共94頁 幽門螺桿菌依靠毒力因子的作用，在胃黏膜上皮定植，誘發(fā)局部炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)，損害黏膜的防御修復(fù)機制，同時也可通過侵襲因

18、素的增強而致病。定植因子尿素酶、鞭毛與螺旋形、黏附與粘附素致病因子尿素酶、空泡毒素、細胞毒素相關(guān)蛋白、熱休克蛋白、脂多糖第48頁/共94頁H. Pylori 根除適應(yīng)癥根除適應(yīng)癥消化性潰瘍早期胃癌術(shù)后胃MALT淋巴瘤慢性胃炎伴胃黏膜萎縮，糜爛第三次全國幽門螺桿菌感染若干問題共識報告（2007）第49頁/共94頁根除幽門螺桿菌的一線方案根除幽門螺桿菌的一線方案1.PPI/ RBC(標(biāo)準(zhǔn)劑量) + A(1. 0 g) + C(0. 5 g) 2.PPI/ RBC(標(biāo)準(zhǔn)劑量) + M(0. 4 g) + C(0. 5 g)3.PPI(標(biāo)準(zhǔn)劑量) + B（標(biāo)準(zhǔn)劑量）+A(1. 0 g) + C(0.

19、5 g) 4.PPI(標(biāo)準(zhǔn)劑量) + B（標(biāo)準(zhǔn)劑量）+M(0. 4 g) + C(0. 5 g) PPI :質(zhì)子泵抑制劑,包括埃索美拉唑20 mg、雷貝拉唑10 mg、蘭索拉唑30 mg 奧美拉唑20 mg，泮托拉唑40mgRBC: 枸櫞酸鉍雷尼替丁350 mg ;B :鉍劑,包括枸椽酸鉍鉀220mg或240mg、果膠鉍240mg A :阿莫西林;C:克拉霉素;M:甲硝唑; 第三次全國幽門螺桿菌感染若干問題共識報告（2007）第50頁/共94頁 PPI三聯(lián)7d療法仍為首選(PPI+兩種抗生素) 各方案均為1日2次。療程7 d或10 d 服藥方法：PPI早晚餐前服用?？股夭秃蠓?。第51頁/共

20、94頁根除幽門螺桿菌的補救治療根除幽門螺桿菌的補救治療PPl(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+B(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+M(04 tid)+T(075 bid)T(O5 tid)PPl(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+B(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+F(01)+T(O75 bid)T(05 tid)PPl(標(biāo)準(zhǔn)劑量）+B(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+F(01)+A(10)PPl(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+L(O5 qd)+A(10)第三次全國幽門螺桿菌感染若干問題共識報告（2007）F：呋喃唑酮；T：四環(huán)素；L：左氧氟沙星；第52頁/共94頁四聯(lián)療法(PPI+鉍劑+兩種抗生素)仍為首選盡量避免重復(fù)初次治療時的抗生素。各方案均為1日2次(除表中特別標(biāo)明者)。療程7 d或10 d在治療過程中

21、必須密切觀察藥物的不良反應(yīng)。第53頁/共94頁病例三病例三 患者，女性，35歲。3個月內(nèi)反復(fù)出現(xiàn)上腹部隱痛、脹痛，疼痛較有規(guī)律，一般為饑餓痛，進食后可緩解，偶伴有夜間痛，可放射至右側(cè)后背。自服鋁碳酸鎂咀嚼片（達喜）治療，稍有好轉(zhuǎn)。2008年7月28日因感冒服用酚氨咖敏片（克感敏）2片。7月31日晚8點，患者進食咖啡后自覺胃脹氣，右上腹部隱痛，伴有反酸、惡心，解柏油樣糊狀便2次，量不多。8月1日早來我院就診。起病以來，患者精神睡眠可，無明顯體重減輕?；颊呒韧w健。無煙酒嗜好，青霉素過敏。 家族史無特殊。既往用藥史：每日服用鈣爾奇D一粒。用藥2年。實驗室檢查：血常規(guī)：WBC 10.9109/L，其

22、余正常，糞常規(guī)：柏油樣便 糞隱血+胃鏡顯示：十二指腸球部潰瘍(A1期)，HP（+）第54頁/共94頁治療方案：1. 抑酸止血2.冷流質(zhì)飲食2007年8月4日患者腹痛，腹脹緩解，大便轉(zhuǎn)黃，隱血（+）治療方案改為1.克拉霉素片0.5g bid po2.乳酸左氧氟沙星片0.5g qd po3.埃索美拉唑鎂腸溶片20mg bid po第55頁/共94頁PPI的選擇抗生素的選擇藥物相互作用第56頁/共94頁NSAID相關(guān)性潰瘍相關(guān)性潰瘍 流行病學(xué)調(diào)查顯示，在服用NSAID的人群中，1530可患消化性潰瘍病，其中胃潰瘍發(fā)生率為1230，十二指腸潰瘍發(fā)生率為219。 NSAID使?jié)兂鲅?、穿孔等并發(fā)癥發(fā)生的

23、危險性增加46倍，而老年人中，消化性潰瘍病及并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率均與NSAID有關(guān)。 NSAID潰瘍發(fā)生的危險性除與所服的NSAID種類、劑量大小、療程長短有關(guān)外，還與患者年齡(大于60歲)、HP感染、吸煙及合并使用糖皮質(zhì)激素藥物或抗凝劑、伴心血管疾病或腎病等因素有關(guān)。第57頁/共94頁NSAID異常炎性介質(zhì)生成PGs減少，TNF-alpha增加ICAM-1增加 CD11/CD8表達中性粒細胞-內(nèi)皮粘附增加黏膜血流量減少氧自由基和蛋白酶釋放胃黏膜損傷 NSAIDs誘發(fā)胃十二指腸黏膜損傷的機制 第58頁/共94頁 對NSAID所致潰瘍，如有可能，建議停用NSAID藥物。不能停用NSAID藥物者，

24、長期使用PPI預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)的效果顯著優(yōu)于H2RA。 有13的高危人群使用COX-2抑制劑發(fā)生潰瘍，因此對此類患者仍建議同時使用PPI維持治療。對有心臟病危險者不建議使用COX-2抑制劑。消化性潰瘍病診斷與治療規(guī)范建議(2008，黃山)第59頁/共94頁病例四病例四 患者男性，36歲，自由職業(yè)。2周前因先心病，動脈導(dǎo)管未閉于我院心內(nèi)科行動脈導(dǎo)管未閉封堵術(shù)，術(shù)后一直服用阿司匹林腸溶片0.2 qd至今，共10天?；颊?天前開始出現(xiàn)黑便，每天1至2次，故來我院消化科就診,收入消化科病房。患者無腹痛，嘔吐，不伴有胸悶氣短。平時偶有進食后中上腹不適，否認(rèn)返酸噯氣。平素?zé)o煙酒嗜好，無藥物過敏史。胃鏡診斷：胃

25、潰瘍伴出血，幽門螺桿菌陰性 診斷：1.胃潰瘍伴出血，HP陰性2.先天性心臟?。簞用}導(dǎo)管未閉PDA封堵術(shù)后第60頁/共94頁治療方案1.停藥阿司匹林2.奧美拉唑抑酸止血 入院第三天患者大便轉(zhuǎn)黃，心臟科的醫(yī)生會診認(rèn)為該患者需要3到6個月的抗凝治療預(yù)防血栓的發(fā)生，鑒于該患者使用阿司匹林引起了胃潰瘍，心臟科的醫(yī)生考慮換用氯吡咯雷。第61頁/共94頁 關(guān)于氯吡咯雷與PPI的相互作用 氯吡格雷需經(jīng)過肝臟氧化、水解后才能發(fā)揮抗血小板作用, 只有不到15 %給藥劑量的氯吡咯雷由CYP3A4、CYP3A5、CYP2C19 基因編碼的CYP450 酶介導(dǎo)的代謝途徑轉(zhuǎn)化為有效的活性代謝物,奧美拉唑在肝臟中主要通過C

26、YP2C19代謝,會與氯吡格雷的代謝產(chǎn)生競爭,從而減弱其抗血小板作用 打破了長期以來認(rèn)為PPI是安全的觀點第62頁/共94頁 美國FDA于2009 年1 月26 日與2009 年11 月27 日曾兩次發(fā)出警戒，其觀點鮮明，即氯吡格雷與PPI 不僅存在相互作用，而且除PPI 外，還要高度警惕其他也可抑制或誘導(dǎo)CYP2C19 的藥物，或經(jīng)CYP2C19 代謝的藥物對氯吡格雷抗血小板作用的影響 2010 年3月12 日，美國FDA 再次向醫(yī)師、患者以及企業(yè)發(fā)出警告，要求在藥品說明書中添加新的黑框警告:抗凝血藥氯吡格雷( 波立維) 具有潛在的因減效而增加心血管事件的風(fēng)險第63頁/共94頁心臟科醫(yī)師專家

27、共識心臟科醫(yī)師專家共識 發(fā)生消化道損傷后是否停藥需平衡患者的血栓和出血的風(fēng)險 對于阿司匹林導(dǎo)致的消化道潰瘍、出血患者，不建議氯吡格雷替代阿司匹林治療，建議阿司匹林聯(lián)合PPI 最近有研究提示，氯吡格雷長期聯(lián)合PPI治療會增加心臟事件發(fā)生率，因此應(yīng)用時需全面評估受益和風(fēng)險，個體化決定氯吡格雷聯(lián)合PPI治療的使用抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國專家共識 第64頁/共94頁 CYP2C19 抑制劑中，PPI 效果由強至弱排序依次為:奧美拉唑 蘭索拉唑 埃索拉唑 潘托拉唑 雷貝拉唑( 最弱)。第65頁/共94頁消化科醫(yī)師專家共識消化科醫(yī)師專家共識-氯吡格雷氯吡格雷/PPI 相互作用的對相互作用的對

28、策策(1) 增加氯吡格雷劑量;(2) 改用對CYP2C19 影響小的PPI，如雷貝拉唑或泮托拉唑，消除不良的藥物相互作用;(3) 改用H2受體阻滯劑雷尼替丁、法莫替丁，但不能選用西咪替丁;(4) 加用糖蛋白b /a 受體阻滯劑，如依替非巴肽等;(5) 適當(dāng)調(diào)整治療方案;(6) 更換新藥，如普拉格雷;(7) 盡快修改藥品說明書，尤其是OTC 的奧美拉唑說明書;(8) 有條件者盡可能先查CYP2C19* 2 / * 3。幽門螺桿菌耐藥和根治的進展與合理用藥消化系統(tǒng)合理用藥專家圓桌會議紀(jì)要第66頁/共94頁1.繼續(xù)使用阿司匹林2.如使用氯吡咯雷改用泮托拉唑第67頁/共94頁上消化道出血上消化道出血

29、急性非靜脈曲張性上消化道出血系指屈氏韌帶以上消化道非靜脈曲張性疾患引起的出血。第68頁/共94頁 以消化性潰瘍、上消化道腫瘤、應(yīng)激性潰瘍、急慢性上消化道黏膜炎癥最為常見。服用非甾體消炎藥(NSAID)、阿司匹林或其他抗血小板聚集藥物也是引起上消化道出血的重要病因。 內(nèi)鏡檢查是病因診斷中的關(guān)鍵第69頁/共94頁上消化道出血的治療上消化道出血的治療出血征象監(jiān)測液體復(fù)蘇止血措施 內(nèi)鏡下止血 抑酸藥物：靜脈使用PPI急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南(2009，杭州)第70頁/共94頁 止血凝血與PH相關(guān) PH大于7.0血小板凝聚正常 PH小于5.4血小板不能聚集 PH小于4.0胃蛋白酶激活可消化血

30、凝塊 抑酸藥能提高胃內(nèi)pH值，既可促進血小板聚集和纖維蛋白凝塊的形成，避免血凝塊過早溶解，有利于止血和預(yù)防再出血，又可治療消化性潰瘍第71頁/共94頁(1)PPI的止血效果顯著優(yōu)于H2RA，它起效快并可顯著降低再出血的發(fā)生率。(2)盡可能早期應(yīng)用PPI，內(nèi)鏡檢查前應(yīng)用PPI可以改善出血病灶的內(nèi)鏡表現(xiàn)，從而減少內(nèi)鏡下止血的需要。(3)內(nèi)鏡介入治療后，應(yīng)用大劑量PPI可以降低患者再出血的發(fā)生率，并降低病死率(4)靜脈注射PPI劑量的選擇：推薦大劑量PPI治療，如埃索美拉唑80mg靜脈推注后，以8 mgh速度持續(xù)輸注72 h，適用于大量出血患者；常規(guī)劑量PPI治療如埃索美拉唑40 mg靜脈輸注，每1

31、2 h一次急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南(2009，杭州)第72頁/共94頁急性上消化道大出血內(nèi)鏡檢查與治療液體復(fù)蘇，PPI早期應(yīng)用臨床評估不明原因靜脈曲張非靜脈曲張病情嚴(yán)重程度分級進一步檢查相應(yīng)處理高?；颊叩臀；颊咧匕Y監(jiān)護其他綜合治療靜脈大劑量PPI重復(fù)內(nèi)鏡治療手術(shù)治療放射介入治療PPI或H2RA原發(fā)病治療及隨訪失敗成功第73頁/共94頁急性上消化道出血患者的急性上消化道出血患者的Rockall再出血和死亡危險性再出血和死亡危險性評分評分變量變量評分評分0 01 12 23 3年齡（歲）年齡（歲）606060-7960-798080- -休克狀況休克狀況無休克無休克心動過速心動過速低血

32、壓低血壓- -伴發(fā)病伴發(fā)病無無- -心力衰竭，缺血性心心力衰竭，缺血性心臟病和其他重要伴發(fā)臟病和其他重要伴發(fā)病病肝功能衰竭，肝功能衰竭，腎功能衰竭和腎功能衰竭和腫瘤播散腫瘤播散內(nèi)鏡診斷內(nèi)鏡診斷無病變無病變潰瘍等其潰瘍等其他病變他病變上消化道惡性疾病上消化道惡性疾病- -內(nèi)鏡下出血內(nèi)鏡下出血征象征象無或有黑無或有黑斑斑- -上消化道血液潴留，上消化道血液潴留，粘附血凝塊，血管顯粘附血凝塊，血管顯露或噴血露或噴血- -5高危，3-4中危，0-2低危第74頁/共94頁病例五病例五 患者，男性，35歲。黑便3天，每天3次左右，量少。無嘔血，惡心，嘔吐等，不伴有腹痛。查體：生命體征平穩(wěn)。大便潛血陽性。血

33、常規(guī)：WBC 10.9109/L，中性粒細胞%67.7%，Hb105g/L。胃鏡提示：胃潰瘍（A1), HP(-) 診斷：胃潰瘍伴出血第75頁/共94頁1.生理鹽水100ml+奧美拉唑注射液40mg iv gtt bid2.5%葡萄糖注射液250ml+氨甲苯酸0.2+酚磺乙胺1.0 iv gtt bid3.左氧氟沙星0.4 iv gtt qd第76頁/共94頁 止血藥物：止血藥物對ANVUGIB的療效尚未證實，不推薦作為一線藥物使用，對沒有凝血功能障礙的患者。應(yīng)避免濫用此類藥物。 抗菌藥物：上消化道大量出血患者，白細胞計數(shù)?？缮?020109/L，一般血止后23天即可恢復(fù)至正常?；颊甙准毎?/p>

34、數(shù)升高主要考慮是由潰瘍出血引起，不需使用抗菌藥物急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南(2009，杭州)第77頁/共94頁門脈高壓導(dǎo)致食管胃底靜脈曲張破裂出門脈高壓導(dǎo)致食管胃底靜脈曲張破裂出血血治療上以降低門脈壓力的藥物為主，PPI使用有助于止血和預(yù)防再出血第78頁/共94頁病例六病例六 患者，男性，67歲，因嘔咖啡色液體三次伴黑便一次入院。患者2010年6月5日早晨6點半左右開始嘔咖啡色液體兩次，量約400mL，當(dāng)時覺頭暈，出冷汗，乏力。上午約9點飲水后再次嘔咖啡色液體，色偏紅，量約100ml。期間解黑便一次，便稀，量少。休息后自覺癥狀有所好轉(zhuǎn)，下午來我院就診?；颊?年前我院診斷為酒精性肝硬化

35、失代償期，給予保肝等支持治療后好轉(zhuǎn)出院，未定期隨訪。無食物藥物過敏史。飲酒15年，每天飲白酒250ml，戒酒2年。 第79頁/共94頁胃鏡：食管胃底靜脈曲張（中度）。 腹部B超：肝硬化。診斷 酒精性肝硬化失代償期Child-Pugh B級，食管胃底靜脈曲張出血 第80頁/共94頁1.禁食，臥床休息2.奧曲肽0.1mg+NS 20ml iv 后NS 500ml奧曲肽0.3mg 以25g/h靜脈持續(xù)滴注3.奧美拉唑40mg iv bid 4.5GS 100ml+頭孢他定2.0g iv gtt bid 5.5GS 250ml+多烯磷脂酰膽堿465mg iv gtt qd 第81頁/共94頁 降低門脈

36、壓力的藥物是藥物治療方案的基礎(chǔ)PPI提高胃內(nèi)PH，促進血小板聚集和纖維蛋白凝塊的形成，避免血凝塊過早溶解，有利于止血和預(yù)防再出血?？梢宰鳛檩o助治療藥物 肝硬化急性靜脈曲張破裂出血者應(yīng)短期應(yīng)用抗菌藥物減少早期再出血及預(yù)防感染可使用喹諾酮類藥物，如喹諾酮類藥物耐藥可使用頭孢菌素肝硬化門靜脈高壓食管胃底靜脈曲張出血的防治共識（2008，杭州） 第82頁/共94頁其他其他 應(yīng)激性潰瘍 預(yù)防全身麻醉時發(fā)生的酸吸入 卓-艾綜合征 慢性胃炎和功能性消化不良抑酸效果尚未獲廣泛認(rèn)同第83頁/共94頁胃潰瘍胃潰瘍十二指腸十二指腸潰瘍潰瘍根除根除HPHP反流性食反流性食管炎管炎上消化道上消化道出血出血卓艾綜合卓艾綜合征征奧美拉唑奧美拉唑 20mg20mg20mg20mg20-60mg20-60mg40mg ,q140mg ,q12h2h，首劑，首劑加倍加倍60mg60mg20-120mg20-120mg蘭索拉唑蘭索拉唑 30mg30mg30mg30mg30mg30mg30mg30mg最大最大120mg120mg泮托拉唑