新修訂藥品GMP實(shí)施解答1-38

1、新修訂藥品GMP實(shí)施解答1-38摘自中國(guó)醫(yī)藥報(bào)94新修訂藥品GMP實(shí)施解答（三十八）1.問：變更控制一定要把變更分成主要、次要變更嗎？能不能不分類或分成2類以上？能否在SOP中規(guī)定所有變更都按照同樣的審批程序進(jìn)行管理？ 答：通常情況下，變更會(huì)進(jìn)行分類。對(duì)變更進(jìn)行分類有利于提高變更管理的效率。因此，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）第二百四十二條規(guī)定：企業(yè)可以根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將變更分類（如主要、次要變更）。判斷變更所需的驗(yàn)證、額外的檢驗(yàn)以及穩(wěn)定性考察應(yīng)當(dāng)有科學(xué)依據(jù)。 如果企業(yè)結(jié)合自己的組織機(jī)構(gòu)和管理防護(hù)，對(duì)變更分為更多的類別，是完全可以的。但

2、是，分類越多，相對(duì)應(yīng)的變更管理的流程可能就越多，哪一種變更應(yīng)當(dāng)按照哪一個(gè)流程執(zhí)行，需要事先嚴(yán)格定義，并嚴(yán)格執(zhí)行。相反，如果企業(yè)對(duì)變更不進(jìn)行分類，則意味著所有的變更都需要按照最嚴(yán)格的流程進(jìn)行管理。 對(duì)變更的分類，需要企業(yè)結(jié)合自己的實(shí)際情況進(jìn)行設(shè)計(jì)。通常情況下，分成主要和次要兩類進(jìn)行管理效率比較高，但無論是分成兩類，還是多個(gè)類別，或者不分類，企業(yè)都應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)的變更管理操作規(guī)程，規(guī)定變更的申請(qǐng)、評(píng)估、審核、批準(zhǔn)和實(shí)施進(jìn)而評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。 2.問：口服制劑（如軟膠囊）、軟膏（外用）改變輔料供應(yīng)商，除做三批小樣評(píng)估，三批驗(yàn)證外，是否還需要進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)和加速穩(wěn)定性試

3、驗(yàn)？ 答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）第二百四十四條規(guī)定，改變?cè)o料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備以及其他影響藥品質(zhì)量的主要因素時(shí)，還應(yīng)當(dāng)對(duì)變更實(shí)施后最初至少三個(gè)批次的藥品質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。如果變更可能影響藥品的有效期，則質(zhì)量評(píng)估還應(yīng)當(dāng)包括對(duì)變更實(shí)施后生產(chǎn)的藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。 應(yīng)當(dāng)說，改變輔料供應(yīng)商這個(gè)問題過于籠統(tǒng)。不同的輔料在制劑中所起到的作用是不同的，有些輔料直接影響到藥效和釋放速度，如：膠囊劑中有改變流動(dòng)性的輔料、有控制釋放度的輔料；軟膏中部分輔料會(huì)使油相和水相的互溶度影響到乳化效果，而有些輔料則可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量基本沒有什么影響。所以，對(duì)于影

4、響產(chǎn)品質(zhì)量程度不同的輔料變更供應(yīng)商后，企業(yè)所需做的確保產(chǎn)品質(zhì)量的工作也不盡相同。這也是為什么藥品GMP規(guī)定，改變主要物料供應(yīng)商的，需要對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行相關(guān)的驗(yàn)證及穩(wěn)定性考察。 問題中，企業(yè)對(duì)于所有輔料供應(yīng)商變更都進(jìn)行了工藝驗(yàn)證，但在是否進(jìn)行穩(wěn)定性考察時(shí)卻產(chǎn)生了疑問。最初至少三個(gè)批次的藥品質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估是基本要求，企業(yè)對(duì)于產(chǎn)品處方和工藝的理解，以及變更前的充分評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)控制決定了企業(yè)在變更實(shí)施后是否需要對(duì)變更后的藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。 3.問：化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更，經(jīng)過三個(gè)生產(chǎn)批次完成了工藝驗(yàn)證并進(jìn)行了持續(xù)穩(wěn)定性考察，表明不影響產(chǎn)品質(zhì)量，是否需要經(jīng)藥監(jiān)部門批準(zhǔn)或備案？ 答：

5、企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)“已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則”的要求評(píng)估變更的級(jí)別，并按要求完成相關(guān)研究，無論最終判斷是否影響產(chǎn)品質(zhì)量，均應(yīng)按照藥品注冊(cè)管理辦法等相關(guān)法律法規(guī)來判斷并執(zhí)行相應(yīng)變更是否需要經(jīng)藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)或備案后方可實(shí)施。 4.問：我公司作為原料藥生產(chǎn)企業(yè)，有些原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的性狀項(xiàng)有溶解性方面的描述，公司還必須每批檢查溶解性嗎？ 答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）第二百二十三條規(guī)定：企業(yè)應(yīng)當(dāng)確保藥品按照注冊(cè)批準(zhǔn)的方法進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)。 原料藥（產(chǎn)品）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的性狀項(xiàng)有溶解性方面的描述，說明該原料藥的溶解性可能受到工藝或所用輔料的影響，并且，產(chǎn)品的溶

6、解度可能直接影響到制劑的生產(chǎn)進(jìn)而可能影響制劑的生物利用度。所以，作為原料藥生產(chǎn)企業(yè)，所生產(chǎn)的每批原料藥產(chǎn)品均應(yīng)當(dāng)按照注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的方法進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)。新修訂藥品GMP 實(shí)施解答（三十七）1、問：我公司原料藥精制間使用高濃度乙醇，送風(fēng)方式為頂送，原排風(fēng)采用的是余壓閥形式，現(xiàn)按新修訂藥品GMP要求擬進(jìn)行改造，請(qǐng)問采取何種排風(fēng)方式為好，譬如頂送頂排、頂送側(cè)排或其他方式？     答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）并未規(guī)定空調(diào)系統(tǒng)的送排風(fēng)口布置方式，企業(yè)應(yīng)根據(jù)原料藥車間的工藝平面布局及設(shè)備的布局具體情況來決定。同時(shí)，廠房的設(shè)計(jì)還必須符合相關(guān)消防安全的

7、要求。2、問：原料藥的留樣，其目檢觀察是否需要檢查每個(gè)批次？是否需要拆開包裝檢查（尤其是批次很多的產(chǎn)品）？    答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）第二百二十五條規(guī)定，每批藥品均應(yīng)當(dāng)有留樣；如果一批藥品分成數(shù)次包裝，則每次包裝至少應(yīng)當(dāng)保留一件最小市售包裝的成品；留樣的包裝形式應(yīng)當(dāng)與藥品市售包裝形式相同，原料藥的留樣如無法采用市售包裝形式的，可采用模擬包裝；如果不影響留樣的包裝完整性，保存期間至少應(yīng)當(dāng)每年對(duì)留樣進(jìn)行一次目檢觀察。如有異常，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行徹底調(diào)查并采取相應(yīng)的處理措施。因此，對(duì)于原料藥而言，每批產(chǎn)品均應(yīng)留樣并進(jìn)行留樣觀察。但是，如果包裝為不透

8、明包裝形式，若無特殊情況，則無需破壞包裝進(jìn)行觀察。3、 問：自制工作對(duì)照品或標(biāo)準(zhǔn)品的標(biāo)化方法是采用藥典方法嗎？能采用除高效液相色譜法外的其他檢驗(yàn)方法嗎？     答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）第二百二十七條規(guī)定，企業(yè)如需自制工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌?，?yīng)當(dāng)建立工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及制備、鑒別、檢驗(yàn)、批準(zhǔn)和貯存的操作規(guī)程，每批工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)用法定標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌愤M(jìn)行標(biāo)化。企業(yè)標(biāo)化工作對(duì)照品的方法應(yīng)能夠保證工作標(biāo)準(zhǔn)品的準(zhǔn)確性。除此之外，還應(yīng)確保標(biāo)準(zhǔn)的有效傳遞，具有溯源性。標(biāo)化方法可以采用法定藥典的方法，也可以采用非藥典的方法，但

9、無論采用何種方法，均應(yīng)滿足對(duì)專屬性、準(zhǔn)確性等的基礎(chǔ)要求?，F(xiàn)在，很多標(biāo)準(zhǔn)品的標(biāo)化方法均采用高效液相色譜法，但是，也并不排除液相色譜法的標(biāo)化方法。無論如何，企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及制備、鑒別、檢驗(yàn)、批準(zhǔn)和貯存的操作規(guī)程，保證工作標(biāo)準(zhǔn)品的準(zhǔn)確性和溯源性。新修訂藥品GMP實(shí)施解答（三十六）1.問：我公司生產(chǎn)非最終滅菌的生物制品，半成品經(jīng)歷配制和除菌、超濾工藝，成品又經(jīng)歷配制和除菌過濾工藝。那么，半成品和成品的配制和除菌工序可否在C級(jí)區(qū)進(jìn)行？ 答：該問題與產(chǎn)品生產(chǎn)工藝有直接關(guān)系。雖然半成品和成品均有除菌工序，但是企業(yè)應(yīng)知曉兩者對(duì)過濾前的工藝控制和過濾后的工藝控制對(duì)潔凈級(jí)別有

10、無區(qū)別，是否有可能造成交叉污染。這一點(diǎn)必須結(jié)合工藝工序和控制參數(shù)來確定。 除此之外，在什么樣的級(jí)別進(jìn)行操作，還須綜合考慮企業(yè)的設(shè)備、設(shè)施、生產(chǎn)操作和清洗、滅菌以及過濾器安裝的方式。 2.問：生產(chǎn)非最終滅菌的小容量注射劑（西林瓶灌裝），是否可以使用灌封軋蓋一體機(jī)？如果不采用灌封軋蓋一體機(jī)，單獨(dú)軋蓋機(jī)使用捕塵設(shè)備能被認(rèn)可嗎？因?yàn)槲覀冏鲞^實(shí)驗(yàn)，使用捕塵設(shè)備可能會(huì)對(duì)氣流組織形式有影響。 答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）沒有規(guī)定企業(yè)必須使用什么樣的設(shè)備。通常軋蓋會(huì)產(chǎn)生顆粒，所以灌封和軋蓋不宜采用簡(jiǎn)單的灌封軋蓋一體機(jī)，要根據(jù)灌封軋蓋一體機(jī)的具體結(jié)構(gòu)來定是否可以使用，

11、但必須確保軋蓋工序的金屬細(xì)屑不影響到產(chǎn)品的灌封工序。并且，還應(yīng)進(jìn)行動(dòng)態(tài)和靜態(tài)的確認(rèn)，尤其應(yīng)該關(guān)注動(dòng)態(tài)生產(chǎn)時(shí)，軋蓋操作是否會(huì)對(duì)灌封區(qū)域的氣流組織和塵埃粒子等造成的影響。 如果已確保已壓塞產(chǎn)品的密封性，單獨(dú)的軋蓋操作可以在C級(jí)或D級(jí)背景下的A級(jí)送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行，一般不需使用額外的捕塵設(shè)備。如果采用捕塵設(shè)備，需保證操作層面的氣流組織形式為單向流。 3.問：公司建立了短時(shí)間停電空調(diào)系統(tǒng)處置相關(guān)SOP，停電30秒后空調(diào)系統(tǒng)恢復(fù)，經(jīng)過驗(yàn)證，潔凈室內(nèi)潔凈度仍能符合規(guī)定。那么，潔凈區(qū)在空調(diào)系統(tǒng)停機(jī)后，空調(diào)系統(tǒng)在已驗(yàn)證時(shí)間內(nèi)（30秒）再次開啟是否還必須要進(jìn)行潔凈度測(cè)試后才能使用。 答

12、：通常而言，如果已經(jīng)驗(yàn)證該系統(tǒng)停機(jī)30秒以內(nèi)再次開啟，實(shí)際工作中可以不進(jìn)行潔凈度測(cè)試而直接使用潔凈室。但是，企業(yè)還是應(yīng)當(dāng)根據(jù)潔凈區(qū)域是否為高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，是否為重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)而采取不同的方式，例如，對(duì)于進(jìn)行非最終滅菌產(chǎn)品灌裝的高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，可能至少需要同步進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測(cè)。而對(duì)于器具清洗等區(qū)域，可能根本無需進(jìn)行潔凈度測(cè)試。企業(yè)應(yīng)根據(jù)自身生產(chǎn)工藝和廠房設(shè)施設(shè)備的情況自行決定。 4.問：炭疽桿菌、肉毒梭狀芽胞桿菌和破傷風(fēng)梭狀芽胞桿菌制品須在相應(yīng)專用設(shè)施內(nèi)生產(chǎn)。相應(yīng)專用設(shè)施是否認(rèn)可在同一建筑物內(nèi)不相鄰的不同空調(diào)控制系統(tǒng)？如果在同一建筑物內(nèi)相鄰是否被認(rèn)可呢？ 答：為降低污染

13、和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）附錄3生物制品第十八條從設(shè)施的角度提出了要求：致病性芽胞菌操作直至滅活過程完成前應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施。炭疽桿菌、肉毒梭狀芽胞桿菌和破傷風(fēng)梭狀芽胞桿菌制品須在相應(yīng)專用設(shè)施內(nèi)生產(chǎn)。該三產(chǎn)類品使用專用設(shè)施（而并非要求廠房嚴(yán)格分開）后，污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)即可降低至可接受水平。 三類產(chǎn)品可采用在同一建筑物內(nèi)相鄰的不同空調(diào)控制系統(tǒng)，但應(yīng)注意空調(diào)系統(tǒng)的排風(fēng)出口和新風(fēng)進(jìn)口處可能的交叉污染，并在設(shè)計(jì)時(shí)采取相應(yīng)的有效處理措施。新修訂藥品GMP實(shí)施解答（三十五）1.問：每批注射劑產(chǎn)品的留樣至少確保兩次全檢（無菌、熱原等除外），請(qǐng)問裝量差異、可見異物微粒

14、等檢查項(xiàng)目也要計(jì)算在內(nèi)嗎？答：產(chǎn)品留樣的目的是按照法規(guī)要求留取樣品，以備進(jìn)行質(zhì)量追溯和調(diào)查用。因此，留樣應(yīng)當(dāng)能夠代表被取樣批次的物料或產(chǎn)品。兩次全檢的量主要考慮是一些項(xiàng)目可能因?yàn)闄z驗(yàn)原因產(chǎn)生誤差需進(jìn)行復(fù)試，或市場(chǎng)出現(xiàn)問題時(shí)的質(zhì)量追溯和調(diào)查。對(duì)于注射劑而言，無菌檢查和熱原檢查往往不具有代表性，一旦出現(xiàn)問題，檢測(cè)留樣也無法說明問題，因此不要求留樣。而裝量差異和可見異物這些不隨時(shí)間和環(huán)境變化而變化的項(xiàng)目，如果在放行之前產(chǎn)品檢驗(yàn)均合格，留樣也應(yīng)當(dāng)合格，所以，藥品GMP不強(qiáng)制對(duì)該類項(xiàng)目進(jìn)行留樣。但是，考慮到如果市場(chǎng)上的產(chǎn)品相關(guān)項(xiàng)目出現(xiàn)問題，對(duì)留樣進(jìn)行檢驗(yàn)在一定程度上也能說明一些問題，因此企業(yè)可根據(jù)自身情

15、況自行確定是否對(duì)這些檢驗(yàn)項(xiàng)目留樣。2.問：生產(chǎn)時(shí)，我公司在車間進(jìn)行配料，同批同種原輔料、物料可集中存放，但無法將用于同一批藥品生產(chǎn)的所有配料集中存放。是否必須將用于同一批藥品生產(chǎn)的所有配料集中存放，并作好標(biāo)識(shí)？答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）第一百一十七條規(guī)定：用于同一批藥品生產(chǎn)的所有配料應(yīng)當(dāng)集中存放，并作好標(biāo)識(shí)。藥品GMP的目的是最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)，這里所有配料集中存放應(yīng)該指稱量配料結(jié)束后的物料，集中存放，并要求做好標(biāo)識(shí)，是為了降低混淆和差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)。如果企業(yè)在車間進(jìn)行配料，無法將用于同一批藥品生產(chǎn)的所有配料集中存放，則應(yīng)當(dāng)采取等同效果的措

16、施，以避免混淆和差錯(cuò)風(fēng)險(xiǎn)，例如每次配料只配一批產(chǎn)品所用的物料，配好的物料單獨(dú)存放等措施。3.問：制劑生產(chǎn)用每批原輔料均應(yīng)留樣，是否指高風(fēng)險(xiǎn)劑型（如大輸液和小容量注射劑）？片劑等一些低風(fēng)險(xiǎn)制劑也需要每批留樣嗎？這樣留樣量實(shí)在太大了。另外如果原輔料供應(yīng)商沒有發(fā)生變更，且質(zhì)量審計(jì)很好，是否可留代表性樣品三批即可？答：無論高風(fēng)險(xiǎn)制劑還是低風(fēng)險(xiǎn)制劑，生產(chǎn)用每批原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料均應(yīng)當(dāng)有留樣。與藥品直接接觸的包裝材料（如輸液瓶），如成品已有留樣，可不必單獨(dú)留樣。物料的留樣量應(yīng)當(dāng)至少滿足鑒別的需要。除穩(wěn)定性較差的原輔料外，用于制劑生產(chǎn)的原輔料（不包括生產(chǎn)過程中使用的溶劑、氣體或制藥用水）和與藥

17、品直接接觸的包裝材料的留樣應(yīng)當(dāng)至少保存至產(chǎn)品放行后二年。如果物料的有效期較短，則留樣時(shí)間可相應(yīng)縮短。物料的留樣應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的條件貯存，必要時(shí)還應(yīng)當(dāng)適當(dāng)包裝密封。4.問：試驗(yàn)室所用容量分析用玻璃儀器、試劑、試液、對(duì)照品以及培養(yǎng)基均須進(jìn)行質(zhì)量檢查，那么周期是什么樣的？培養(yǎng)基的檢查是每批檢查還是配制后每個(gè)滅菌批次均須進(jìn)行檢查？應(yīng)當(dāng)做到什么樣？答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）第二百二十三條規(guī)定，物料和不同生產(chǎn)階段產(chǎn)品的檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：（八）應(yīng)當(dāng)對(duì)實(shí)驗(yàn)室容量分析用玻璃儀器、試劑、試液、對(duì)照品以及培養(yǎng)基進(jìn)行質(zhì)量檢查。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）第二百二十六條規(guī)定，試劑、試液、

18、培養(yǎng)基和檢定菌的管理應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：（三）應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)規(guī)定或使用說明配制、貯存和使用試劑、試液和培養(yǎng)基。特殊情況下，在接收或使用前，還應(yīng)當(dāng)對(duì)試劑進(jìn)行鑒別或其他檢驗(yàn)；企業(yè)應(yīng)當(dāng)分析哪些因素會(huì)影響檢驗(yàn)工作質(zhì)量，并根據(jù)科學(xué)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)采取相應(yīng)的控制方法進(jìn)行控制。通常而言，企業(yè)應(yīng)根據(jù)儲(chǔ)存條件、使用環(huán)境、效期以及對(duì)其自身性質(zhì)的了解等情況科學(xué)確定容量分析用玻璃儀器、試劑、試液、對(duì)照品以及培養(yǎng)基的質(zhì)量檢查周期。通常情況下配制后每個(gè)滅菌批次的培養(yǎng)基均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行培養(yǎng)基的適用性檢查，因?yàn)榕渲坪蜏缇^程可能會(huì)影響培養(yǎng)基的培養(yǎng)效果。企業(yè)應(yīng)當(dāng)分析自己所提出的這兩種控制方式對(duì)于培養(yǎng)基培養(yǎng)性能的影響并可采用相應(yīng)的檢查方式，

19、例如，如果購進(jìn)的是無菌液體培養(yǎng)基，則可在購進(jìn)時(shí)按批進(jìn)行檢查。新修訂藥品GMP實(shí)施解答（三十四）1.問：檢驗(yàn)方法確認(rèn)和檢驗(yàn)方法驗(yàn)證的區(qū)別是什么？哪些檢驗(yàn)方法或在何種情況下，要做“檢驗(yàn)方法確認(rèn)”？我公司常年生產(chǎn)成品的檢驗(yàn)均采用藥典方法，是需要做檢驗(yàn)方法驗(yàn)證，還是需要做檢驗(yàn)方法確認(rèn)？ 答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范沒有明確檢驗(yàn)方法確認(rèn)和檢驗(yàn)方法驗(yàn)證的區(qū)別，但無論是方法確認(rèn)還是驗(yàn)證，其目的都是為了確保檢驗(yàn)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠。 一般說來，檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證是證明所采用的方法適合于相應(yīng)物料或產(chǎn)品檢驗(yàn)要求。制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、采用新的檢驗(yàn)方法、或已有檢驗(yàn)方法進(jìn)行方法學(xué)變更之時(shí)需要驗(yàn)證該檢驗(yàn)方法對(duì)該物料或產(chǎn)品

20、的適用性。 檢驗(yàn)方法的確認(rèn)是證明通過已驗(yàn)證的方法進(jìn)行產(chǎn)品測(cè)試的實(shí)驗(yàn)室條件適合于該物料或產(chǎn)品檢驗(yàn)的過程。經(jīng)驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法或藥典等法定標(biāo)準(zhǔn)收載的檢驗(yàn)方法，在實(shí)驗(yàn)室批準(zhǔn)使用該方法前或當(dāng)實(shí)驗(yàn)人員或?qū)嶒?yàn)儀器發(fā)生變化后需要進(jìn)行檢驗(yàn)方法的確認(rèn)，確保該測(cè)試條件下與原先的檢驗(yàn)結(jié)果一致。 采取藥典方法，企業(yè)在第一次使用時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢驗(yàn)方法確認(rèn)。但如果這個(gè)法定檢驗(yàn)方法已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)室成功實(shí)施了較長(zhǎng)時(shí)間，且實(shí)施過程中未發(fā)現(xiàn)該檢驗(yàn)方法不適用，則企業(yè)不再需要進(jìn)行方法的確認(rèn)。應(yīng)當(dāng)注意，并非所有檢驗(yàn)都需要進(jìn)行確認(rèn)，一些通用的檢驗(yàn)方法如：pH值測(cè)定、干燥失重、熾灼殘?jiān)瓤筛鶕?jù)情況無需確認(rèn)。 2.問：原輔

21、料和內(nèi)包裝材料的留樣時(shí)間不超過有效期嗎？如果產(chǎn)品放行后二年已超過有效期，是不是只需留樣到有效期？ 答：關(guān)于物料的留樣，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）規(guī)定：制劑生產(chǎn)用每批原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料均應(yīng)當(dāng)有留樣。與藥品直接接觸的包裝材料（如輸液瓶），如成品已有留樣，可不必單獨(dú)留樣；除穩(wěn)定性較差的原輔料外，用于制劑生產(chǎn)的原輔料（不包括生產(chǎn)過程中使用的溶劑、氣體或制藥用水）和與藥品直接接觸的包裝材料的留樣應(yīng)當(dāng)至少保存至產(chǎn)品放行后二年。如果物料的有效期較短，則留樣時(shí)間可相應(yīng)縮短。 原輔料留樣的目的是為了能夠有追溯性，一旦上市或未上市產(chǎn)品出現(xiàn)問題，企業(yè)能夠從物料角度查找分

22、析可能產(chǎn)生的原因。問題中的留樣如果超出了有效期，由于時(shí)間的原因物料性質(zhì)可能發(fā)生了變化，難以達(dá)到留樣的目的。此時(shí)，留樣的期限可以相應(yīng)進(jìn)行調(diào)整，即可只留樣到有效期。新修訂藥品GMP實(shí)施解答（三十三）1.問：成品的某項(xiàng)項(xiàng)目檢驗(yàn)結(jié)果可以引用其中間產(chǎn)品的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)和結(jié)果嗎？例如，片劑在壓片后進(jìn)行內(nèi)包裝，壓片結(jié)束后檢測(cè)鑒別、含量均勻度等理化項(xiàng)目，而內(nèi)包裝之后僅取樣檢測(cè)微生物限度，最后成品放行的檢驗(yàn)報(bào)告數(shù)據(jù)采用壓片之后的理化項(xiàng)目數(shù)據(jù)和內(nèi)包裝之后的微生物限度數(shù)據(jù)，這樣做是否可行？  答：放行，系指對(duì)一批物料或產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，作出批準(zhǔn)使用或投放市場(chǎng)或其他決定的操作。一般情況下，如果企業(yè)對(duì)成品進(jìn)行質(zhì)量評(píng)

23、價(jià)，能夠確認(rèn)中間產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性到成品時(shí)未發(fā)生變化，中間產(chǎn)品的檢驗(yàn)結(jié)果能夠代表成品放行前的檢驗(yàn)結(jié)果，則可以引用中間產(chǎn)品的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)和結(jié)果。 企業(yè)如果采用這種方式，則必須對(duì)中間產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性到成品狀態(tài)時(shí)的變化情形進(jìn)行科學(xué)研究或評(píng)價(jià)，確保中間產(chǎn)品的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)能夠代表最終包裝完成的成品。應(yīng)當(dāng)注意，并非所有中間體的關(guān)鍵質(zhì)量屬性到最終放行時(shí)都不會(huì)產(chǎn)生變化。 2.問：原料藥生產(chǎn)所用原料是否也必須每批留樣？其留樣時(shí)間如何確定？ 答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）明確要求制劑生產(chǎn)用每批原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料均應(yīng)當(dāng)有留樣，并對(duì)留樣作出了詳細(xì)要求，而對(duì)于原料藥則沒

24、有詳細(xì)規(guī)定，但在第十二條（七）中明確規(guī)定：物料和最終包裝的成品應(yīng)當(dāng)有足夠的留樣，以備必要的檢查或檢驗(yàn)。 原輔料留樣的目的是為了能夠有追溯性，一旦上市或未上市產(chǎn)品出現(xiàn)問題，企業(yè)能夠從物料角度查找分析可能產(chǎn)生的原因。因此，企業(yè)還是應(yīng)當(dāng)根據(jù)其對(duì)成品質(zhì)量影響的情形進(jìn)行分析，從而決定是否留樣、如何留樣并形成操作規(guī)程。一般而言，原料藥生產(chǎn)所用的起始物料、對(duì)原料藥質(zhì)量有直接或關(guān)鍵影響的那些關(guān)鍵物料均應(yīng)當(dāng)留樣。 3.問：我們生產(chǎn)最終滅菌的大容量注射劑，從配制到滅菌的時(shí)限，工藝規(guī)程描述為不超過12小時(shí)，但實(shí)際工作中最多也超不過8小時(shí)，那么，12小時(shí)的時(shí)限是否必須要通過驗(yàn)證？8小時(shí)的時(shí)限也是否

25、必須要通過驗(yàn)證？ 答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）第五十七條規(guī)定：應(yīng)當(dāng)盡可能縮短藥液從開始配制到滅菌（或除菌過濾）的間隔時(shí)間。應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的特性及貯存條件建立相應(yīng)的間隔時(shí)間控制標(biāo)準(zhǔn)。 滅菌工藝的有效性不僅與滅菌參數(shù)有關(guān)，還與待滅菌物品的微生物負(fù)荷量有關(guān)。建立間隔時(shí)間控制標(biāo)準(zhǔn)的目的是為了控制待滅菌產(chǎn)品的微生物負(fù)荷量，使滅菌工藝能夠達(dá)到相應(yīng)的效果。 藥液的微生物負(fù)荷量會(huì)隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而增加。企業(yè)根據(jù)滅菌工藝能力確定可接受的最大微生物負(fù)荷量之后，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性和貯存條件考察、建立并控制藥液從配制至滅菌的時(shí)間，以控制微生物負(fù)荷量在可接受的最大范圍之內(nèi)。 

26、;問題中工藝規(guī)程規(guī)定的時(shí)限應(yīng)當(dāng)是經(jīng)過驗(yàn)證的。如果最長(zhǎng)的12小時(shí)時(shí)限已經(jīng)過驗(yàn)證，根據(jù)實(shí)際工作情況，在其他條件不變的情形下，將時(shí)限縮短至8小時(shí)可不再驗(yàn)證。 4.問：檢驗(yàn)人員須經(jīng)過與所從事的檢驗(yàn)操作相關(guān)的實(shí)踐培訓(xùn)且通過考核。是不是藥企的QC只要經(jīng)過公司內(nèi)部的崗位培訓(xùn)并考核合格就能上崗，不再需要經(jīng)過藥檢或藥品監(jiān)管部門認(rèn)可的機(jī)構(gòu)培訓(xùn)后發(fā)證上崗？ 答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）對(duì)檢驗(yàn)人員提出了要求：質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的檢驗(yàn)人員至少應(yīng)當(dāng)具有相關(guān)專業(yè)中?；蚋咧幸陨蠈W(xué)歷，并經(jīng)過與所從事的檢驗(yàn)操作相關(guān)的實(shí)踐培訓(xùn)且通過考核。 該規(guī)范沒有強(qiáng)制規(guī)定企業(yè)的檢驗(yàn)人員需經(jīng)過藥檢或藥監(jiān)部門

27、認(rèn)可的機(jī)構(gòu)培訓(xùn)后發(fā)證上崗，其注重的是培訓(xùn)的有效性，企業(yè)應(yīng)確保培訓(xùn)后檢驗(yàn)人員檢驗(yàn)的準(zhǔn)確性。企業(yè)可采取理論培訓(xùn)、實(shí)踐培訓(xùn)、或者師傅帶徒弟等多種方式，也可以采取委托第三方機(jī)構(gòu)進(jìn)行培訓(xùn)的方式對(duì)檢驗(yàn)人員進(jìn)行培訓(xùn)，但必須注意，培訓(xùn)和考核僅僅是確保檢驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確性的手段。 新修訂藥品GMP實(shí)施解答（三十二）1.問：我們生產(chǎn)的是小容量注射劑。由于配液罐較大而滅菌柜容量有限，因此一批藥液灌封后要分兩柜滅菌，滅菌和熱原檢查均按柜次取樣檢查，如保證產(chǎn)品生產(chǎn)的追溯性，我們對(duì)產(chǎn)品的批號(hào)制定為同一配液罐一次配制的藥液為大批號(hào)，每一滅菌柜次為亞批號(hào)，產(chǎn)品出廠批號(hào)是大批號(hào)加亞批號(hào)的形式，配液之前是大批號(hào)，從滅菌開始到燈檢再到包

28、裝按亞批號(hào)分開記錄，這樣做妥否？ 答：批號(hào)是用于識(shí)別一個(gè)特定批的具有唯一性的數(shù)字和（或）字母的組合。如何分批，如何編制批號(hào)，如何對(duì)批和批號(hào)進(jìn)行管理，企業(yè)需要根據(jù)自身情況進(jìn)行分析并自行確定。 問題中，企業(yè)形成了自己的批號(hào)管理系統(tǒng)，能夠確保每一個(gè)產(chǎn)品批次的生產(chǎn)過程均可追溯，這樣做是完全可以的。但企業(yè)應(yīng)當(dāng)注意結(jié)合自身對(duì)批的管理，完善好包括取樣、檢驗(yàn)和成品放行等藥品生產(chǎn)活動(dòng)在內(nèi)的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。 2.問：公司溶配間中有兩個(gè)液體罐，一個(gè)用于溶解原料，另一個(gè)用于中間產(chǎn)品貯存，有可能溶解的與中間貯存的是不同批次的（同時(shí)生產(chǎn)兩批），這被允許嗎？ 答：兩個(gè)液體罐同時(shí)生產(chǎn)

29、，可能存在的風(fēng)險(xiǎn)是混淆和交叉污染。企業(yè)應(yīng)當(dāng)結(jié)合自身情形對(duì)該風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，如：設(shè)備的密閉情況、物料的轉(zhuǎn)運(yùn)情況、是否同時(shí)開蓋操作等等，并根據(jù)這些情形決定是否采取控制措施從而使風(fēng)險(xiǎn)降低至可接受水平。 3.問：為了節(jié)約時(shí)間，有時(shí)我公司生產(chǎn)過程中在中間體檢驗(yàn)結(jié)果未出之時(shí)就開始進(jìn)行下一步工序。是否可以不等中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品的檢驗(yàn)結(jié)果就進(jìn)行下一步操作？ 答：企業(yè)在產(chǎn)品生產(chǎn)過程中設(shè)置相應(yīng)的中間體檢驗(yàn)項(xiàng)目并進(jìn)行中間體檢驗(yàn)，這是基于企業(yè)對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解并結(jié)合對(duì)產(chǎn)品和工藝的控制情況而最終確定的，說明中間體的檢驗(yàn)對(duì)下一步的生產(chǎn)有指導(dǎo)作用，能夠確?；蚓S持工藝的穩(wěn)定性。 既然設(shè)置了中間體

30、檢驗(yàn)項(xiàng)目并進(jìn)行了中間體檢驗(yàn)，企業(yè)就應(yīng)當(dāng)?shù)却虚g體的檢驗(yàn)結(jié)果，否則，下一步操作就可能存在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。 但是，生產(chǎn)過程中，有時(shí)確實(shí)出現(xiàn)時(shí)間緊任務(wù)重的情況，此時(shí)，企業(yè)可能會(huì)考慮承擔(dān)下一步可能的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，不等檢驗(yàn)結(jié)果即進(jìn)行下一步生產(chǎn)。 GMP不推薦采用這種方式。但是，如果這種情形只是偶發(fā)，企業(yè)能夠進(jìn)行相應(yīng)科學(xué)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)方面的評(píng)價(jià)，并按照相應(yīng)的偏差程序進(jìn)行批準(zhǔn)，也并非被禁止。但如果多次出現(xiàn)這種情形，則企業(yè)需要考慮生產(chǎn)質(zhì)量管理資源和管理方式能否滿足生產(chǎn)和質(zhì)量管理的要求。 4.問：口服固體制劑生產(chǎn)過程中，由于總混設(shè)備體積有限，從而導(dǎo)致批量較小。如果采取驗(yàn)證的方法，證明產(chǎn)品是均一的

31、，操作步驟：先總混兩鍋，再分別從兩鍋中各取一半再次總混，驗(yàn)證產(chǎn)品是均一的，可以嗎？ 答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）規(guī)定了批的定義：經(jīng)一個(gè)或若干加工過程生產(chǎn)的、具有預(yù)期均一質(zhì)量和特性的一定數(shù)量的原輔料、包裝材料或成品。為完成某些生產(chǎn)操作步驟，可能有必要將一批產(chǎn)品分成若干亞批，最終合并成為一個(gè)均一的批。在連續(xù)生產(chǎn)情況下，批必須與生產(chǎn)中具有預(yù)期均一特性的確定數(shù)量的產(chǎn)品相對(duì)應(yīng)，批量可以是固定數(shù)量或固定時(shí)間段內(nèi)生產(chǎn)的產(chǎn)品量。 均一性是批的一個(gè)關(guān)鍵屬性。問題中，企業(yè)已經(jīng)注意到了這個(gè)關(guān)鍵屬性。但是，采用問題中所述的解決方式來證明批的均一性則是幾乎不可能的。口服或外用的固體、半

32、固體制劑在成型或分裝前使用同一臺(tái)混合設(shè)備一次混合所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。如果不是同一臺(tái)設(shè)備一次混合，很難保證物料的均一性。 另外值得注意的是，并非一臺(tái)設(shè)備一次混合所生產(chǎn)的產(chǎn)品就一定是均一的，尤其是那些混合之后還需要經(jīng)歷某些工藝步驟才能得到的最終成品。新修訂藥品GMP實(shí)施解答（三十一）1.問：藥品GMP要求在干燥物料或產(chǎn)品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中，應(yīng)當(dāng)采取特殊措施，防止粉塵的產(chǎn)生和擴(kuò)散。那么，高活性物料和產(chǎn)品指什么樣的產(chǎn)品和物料？ 答：高活性物料和產(chǎn)品，就是具有較高活性的物質(zhì)，可參考其藥物研究資料中的相應(yīng)指標(biāo)來進(jìn)行評(píng)價(jià)。企業(yè)對(duì)產(chǎn)品或物料進(jìn)行評(píng)估之

33、后，應(yīng)根據(jù)評(píng)估結(jié)果采取相應(yīng)的控制措施，以期達(dá)到可接受的水平。 2.問：我公司有一條生產(chǎn)線生產(chǎn)多個(gè)固體制劑品種。每次生產(chǎn)結(jié)束后進(jìn)行清場(chǎng)，由質(zhì)量管理部門來最終確保設(shè)備和工作場(chǎng)所沒有遺留與本次生產(chǎn)有關(guān)的物料、產(chǎn)品和文件。下次生產(chǎn)開始前，由生產(chǎn)人員對(duì)前次清場(chǎng)情況進(jìn)行確認(rèn)。這樣做是否可以？還是必須由質(zhì)量管理部門進(jìn)行確認(rèn)？ 答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）僅規(guī)定了需要在生產(chǎn)結(jié)束后進(jìn)行清場(chǎng)，并在下次生產(chǎn)前對(duì)前次清場(chǎng)情況確認(rèn)，但沒有強(qiáng)制要求必須由質(zhì)量管理部門進(jìn)行確認(rèn)。 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）第一百九十四條規(guī)定：“每次生產(chǎn)結(jié)束后應(yīng)當(dāng)進(jìn)行清場(chǎng)，確保設(shè)備和工作

34、場(chǎng)所沒有遺留與本次生產(chǎn)有關(guān)的物料、產(chǎn)品和文件。下次生產(chǎn)開始前，應(yīng)當(dāng)對(duì)前次清場(chǎng)情況進(jìn)行確認(rèn)”；第二百零一條規(guī)定：“每批藥品的每一生產(chǎn)階段完成后必須由生產(chǎn)操作人員清場(chǎng)，并填寫清場(chǎng)記錄。清場(chǎng)記錄內(nèi)容包括：操作間編號(hào)、產(chǎn)品名稱、批號(hào)、生產(chǎn)工序、清場(chǎng)日期、檢查項(xiàng)目及結(jié)果、清場(chǎng)負(fù)責(zé)人及復(fù)核人簽名。清場(chǎng)記錄應(yīng)當(dāng)納入批生產(chǎn)記錄”。 實(shí)際工作中，企業(yè)由于產(chǎn)品和生產(chǎn)質(zhì)量管理方式不同而對(duì)清場(chǎng)工作的風(fēng)險(xiǎn)劃分等級(jí)不同。有些企業(yè)賦予質(zhì)量管理部門對(duì)生產(chǎn)后的清場(chǎng)情況監(jiān)督或復(fù)核以及生產(chǎn)前對(duì)前次清場(chǎng)情況進(jìn)行確認(rèn)的職責(zé)，有些企業(yè)的這些職責(zé)則全部由生產(chǎn)管理部門負(fù)責(zé)，還有一部分企業(yè)將生產(chǎn)前、生產(chǎn)后的清場(chǎng)確認(rèn)或復(fù)核分別交給生產(chǎn)

35、管理部門和質(zhì)量管理部門。 企業(yè)可根據(jù)自身產(chǎn)品和生產(chǎn)質(zhì)量管理方式，確定由哪個(gè)部門進(jìn)行清場(chǎng)情況的確認(rèn)。但是，無論由哪個(gè)部門執(zhí)行這些職責(zé)，企業(yè)均應(yīng)保證清場(chǎng)的效果。 新修訂藥品GMP實(shí)施解答（三十）www.PharmN2013-05-14中國(guó)醫(yī)藥報(bào) 1.問：制劑使用的原料有專家建議一般是按照100%投料，如果特殊情況也可適當(dāng)提高投料量，但不要超過標(biāo)示量的上限。 如果一種藥品的主藥標(biāo)示量很低，是微克級(jí)的，在生產(chǎn)中易被活性炭吸附和過濾耗損，在實(shí)際生產(chǎn)過程中投料量可達(dá)到標(biāo)示量的1.2倍，這樣是否合理？有些滅菌降解幅度數(shù)大的原料，我們投料量也達(dá)115%，這是否允許？&#

36、160;答：企業(yè)應(yīng)當(dāng)確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的藥品。 產(chǎn)品的生產(chǎn)處方應(yīng)當(dāng)與注冊(cè)申報(bào)的相一致。本問題中，微克級(jí)的主藥成分在生產(chǎn)中易被活性炭吸附和過濾耗損，從而在生產(chǎn)過程中增加生產(chǎn)處方中的主藥投料量，以這種方式來控制產(chǎn)品的標(biāo)識(shí)量很不科學(xué)。企業(yè)應(yīng)針對(duì)活性炭和過濾器對(duì)該藥品的吸附情形進(jìn)行研究，也可考慮重新研究生產(chǎn)工藝，但最終必須按法規(guī)要求進(jìn)行相關(guān)注冊(cè)申報(bào)（補(bǔ)充申請(qǐng)）更改藥品生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝。 對(duì)于滅菌降解幅度數(shù)大的藥品，說明該藥品的熱穩(wěn)定性較差，應(yīng)考慮其降解物質(zhì)是否會(huì)對(duì)藥品的安全性產(chǎn)生影響，并進(jìn)行研究，不可以簡(jiǎn)單增加其生產(chǎn)處方的投料量解決產(chǎn)品的含量問題。

37、0;總之，企業(yè)應(yīng)在產(chǎn)品前期研究過程中確定大生產(chǎn)的生產(chǎn)處方，如：工藝中是否被吸附，或者是否需要折干折純投料等等。一般來說，在生產(chǎn)處方和工藝不變的情況下，應(yīng)嚴(yán)格按照注冊(cè)批準(zhǔn)的工藝進(jìn)行生產(chǎn)，如處方工藝有變化，應(yīng)按要求進(jìn)行相應(yīng)的研究、審批或備案工作。 有些企業(yè)，為滿足市場(chǎng)需求，生產(chǎn)計(jì)劃部門會(huì)將小幅提高計(jì)劃批量的投料量，來確保成品批量滿足市場(chǎng)需求。例如，計(jì)劃生產(chǎn)1萬片，投料時(shí)按照1.02萬片的生產(chǎn)處方投料，這是可以的。 2.問：我公司生產(chǎn)多種口服固體制劑，現(xiàn)在車間內(nèi)有一個(gè)操作間放置了多臺(tái)熱風(fēng)循環(huán)干燥爐，為提高生產(chǎn)效率同時(shí)又避免交叉污染，我們?cè)谕惶旆植煌瑫r(shí)段對(duì)不同產(chǎn)品分別上料和收料生

38、產(chǎn)，這樣做是否可行？ 答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）第一百八十八條規(guī)定：“不得在同一生產(chǎn)操作間同時(shí)進(jìn)行不同品種和規(guī)格藥品的生產(chǎn)操作，除非沒有發(fā)生混淆或交叉污染的可能。”第一百九十七條又列舉了多種防止污染和交叉污染的措施。 問題中，一個(gè)操作間放置了多臺(tái)熱風(fēng)循環(huán)干燥爐，通常情況下干燥工藝的上料和收料過程塵埃擴(kuò)散較大，為避免對(duì)其他干燥設(shè)備（非密閉）的污染或交叉污染，企業(yè)采取在同一天分不同時(shí)段對(duì)不同產(chǎn)品分別上料和收料生產(chǎn)的控制措施。 從一般經(jīng)驗(yàn)判斷，這種控制措施是不夠的，產(chǎn)品存在混淆或交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)較高。所以不推薦一個(gè)操作間內(nèi)同時(shí)生產(chǎn)不同產(chǎn)品。如果企業(yè)堅(jiān)持采用

39、這種控制方式，應(yīng)當(dāng)檢查該方式防止混淆、污染和交叉污染的措施并評(píng)估其適用性和有效性，例如，是否會(huì)與其他產(chǎn)品混淆，其他產(chǎn)品是否被污染，被污染的水平是否可接受等等。新修訂藥品GMP實(shí)施解答（二十九）1.問：我公司生產(chǎn)中藥注射劑（非最終滅菌小容量注射劑），其濃配工序可否放在D級(jí)區(qū)？因?yàn)橹苿┧迷纤帪榉菬o菌原料（原料藥生產(chǎn)級(jí)別為D級(jí)），考慮原料藥來源級(jí)別和濃配污染風(fēng)險(xiǎn)大，我們擬將濃配布到D級(jí)區(qū)，是否可行？ 答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）附錄一無菌藥品中第十三條給出了無菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境示例。C級(jí)和D級(jí)均為無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操

40、作示例中，C級(jí)可進(jìn)行：灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制；產(chǎn)品的過濾。D級(jí)可進(jìn)行：直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌。 從物料角度來看，如果品種為富營(yíng)養(yǎng)性的品種，容易長(zhǎng)菌，并易形成污染。從微生物控制角度考慮，企業(yè)應(yīng)該將生產(chǎn)的主要工序至少放在C級(jí)區(qū)。 從工藝和設(shè)備角度來看，如果企業(yè)采用密閉程度較高的生產(chǎn)設(shè)備，且工藝中有濃配和稀配，濃配的工藝目的是降低所用原料的微生物、微粒、熱原（細(xì)菌內(nèi)毒素）等負(fù)荷負(fù)，則可將濃配操作放在D級(jí)，但稀配操作應(yīng)至少放在C級(jí)。 總之，企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝和設(shè)備等因素，綜合分析，最終確定無菌藥品生產(chǎn)用潔凈區(qū)的級(jí)別。&

41、#160;2.問：我公司僅有一個(gè)地址，但生產(chǎn)品種較多，受權(quán)人可以轉(zhuǎn)受權(quán)給其他人嗎（長(zhǎng)期或短期）？如果是委托生產(chǎn)，受權(quán)人可以轉(zhuǎn)受權(quán)給受托方質(zhì)量人員嗎？ 答：受權(quán)人可以轉(zhuǎn)受權(quán)給其他人。但是企業(yè)必須對(duì)轉(zhuǎn)受權(quán)人進(jìn)行相應(yīng)的培訓(xùn)、考核和確認(rèn)工作，以確保其知識(shí)和能力，并能有效履行產(chǎn)品放行職責(zé)。 在委托生產(chǎn)中，委托方質(zhì)量受權(quán)人不可以轉(zhuǎn)授權(quán)給受托方質(zhì)量人員。產(chǎn)品質(zhì)量由委托方負(fù)責(zé)，委托方應(yīng)當(dāng)對(duì)受托生產(chǎn)或檢驗(yàn)的全過程進(jìn)行監(jiān)督，并確保每批產(chǎn)品都已按照藥品注冊(cè)的要求完成生產(chǎn)和檢驗(yàn)。 3.問：有些包裝材料沒有有效期，如何進(jìn)行操作？有些原輔料也沒有有效期，只注明復(fù)驗(yàn)期是否可以？ 答：

42、有效期和復(fù)驗(yàn)期的確定均依據(jù)穩(wěn)定性試驗(yàn)考察數(shù)據(jù)而制定。原輔料應(yīng)當(dāng)按照有效期或復(fù)驗(yàn)期貯存。 對(duì)直接接觸藥品的內(nèi)包裝材料沒有有效期的情形，企業(yè)應(yīng)在供應(yīng)商審計(jì)過程中關(guān)注內(nèi)包材生產(chǎn)商的穩(wěn)定性考察、留樣數(shù)據(jù)及其歷史經(jīng)驗(yàn)知識(shí)，為制定內(nèi)包材的復(fù)驗(yàn)期提供支持。必要時(shí)，可要求內(nèi)包材生產(chǎn)商對(duì)內(nèi)包材進(jìn)行相關(guān)考察，結(jié)合考察數(shù)據(jù)制定有效期或復(fù)驗(yàn)期。 對(duì)于外包材，藥品生產(chǎn)企業(yè)關(guān)心的往往是包裝的牢固程度，以及顏色、字跡等信息，包材生產(chǎn)商往往沒有更多的技術(shù)數(shù)據(jù)，企業(yè)可根據(jù)歷史經(jīng)驗(yàn)，自行設(shè)定相應(yīng)的有效期或復(fù)驗(yàn)期。 對(duì)于沒有有效期的原輔料，企業(yè)應(yīng)根據(jù)物料性質(zhì)、儲(chǔ)存條件、用途、使用的歷史情況來決定該物料

43、的復(fù)驗(yàn)期。原輔料復(fù)驗(yàn)期原則上應(yīng)該有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持，也可以根據(jù)企業(yè)對(duì)物料的使用歷史經(jīng)驗(yàn)和相關(guān)知識(shí)來確定。新修訂藥品GMP實(shí)施解答（二十八）1.問：對(duì)于有電子簽名日期的自動(dòng)打印記錄、圖譜，是否還需要手工簽注姓名和日期？例如HPLC系統(tǒng)，其系統(tǒng)進(jìn)入、圖譜打印均有權(quán)限控制，并經(jīng)過了確認(rèn)，該HPLC圖譜還必須手簽名嗎？ 答：如果企業(yè)的電子記錄和電子簽名系統(tǒng)均經(jīng)過了相關(guān)驗(yàn)證，能夠保證電子記錄及電子簽名的合法性和唯一性，并有每次修改的記錄及安全措施。同時(shí)，企業(yè)將以上這些內(nèi)容形成了文件化的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和相應(yīng)記錄，可以不需要操作人員再用手工簽注姓名和日期。但是，復(fù)核人員進(jìn)行復(fù)核時(shí)，仍應(yīng)進(jìn)行手工簽名，并

44、簽署日期。 如果企業(yè)無法完成以上工作，無法達(dá)到電子簽名的控制要求，不能確保電子簽名的安全性和唯一性，則必須要采取手工簽名等相應(yīng)的措施。 2.問：自動(dòng)打印的記錄紙為光感性材料，過一段時(shí)間后打印內(nèi)容會(huì)變淡，甚至消失，此類原始記錄是否可復(fù)印后再一同附在批記錄中？ 答：藥品生產(chǎn)企業(yè)的記錄應(yīng)當(dāng)有一定的保存時(shí)限。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）第一百六十二條規(guī)定：每批藥品應(yīng)當(dāng)有批記錄，包括批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢驗(yàn)記錄和藥品放行審核記錄等與本批產(chǎn)品有關(guān)的記錄。批記錄應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)管理，至少保存至藥品有效期后一年。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、穩(wěn)定性考察、確認(rèn)

45、、驗(yàn)證、變更等其他重要文件應(yīng)當(dāng)長(zhǎng)期保存。 如果由于記錄形式的原因而導(dǎo)致不易保存，企業(yè)應(yīng)采取相應(yīng)措施達(dá)到保存期限的要求。本問題中打印內(nèi)容變淡，甚至消失，很多時(shí)候是油墨的問題，有機(jī)材質(zhì)的油墨不穩(wěn)定，其本身易氧化導(dǎo)致字跡發(fā)生變化，可以改變使用的油墨進(jìn)行打印記錄。問題中所提出的“原始記錄復(fù)印后再一同附在批記錄中”的方式也是記錄保存的一種有效控制措施。 3.問：我公司批準(zhǔn)的供應(yīng)商，印刷包材實(shí)樣/稿樣、取樣、有效期，均有獨(dú)立的文件或清單，如獨(dú)立的經(jīng)批準(zhǔn)供應(yīng)商清單，獨(dú)立的印刷包材實(shí)樣、樣稿管理，獨(dú)立的取樣管理文件等。 這些內(nèi)容是否還必須在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中體現(xiàn)？ 答：藥品生產(chǎn)

46、質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）第一百六十五條規(guī)定： 物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一般應(yīng)當(dāng)包括： （一）物料的基本信息： 企業(yè)統(tǒng)一指定的物料名稱和內(nèi)部使用的物料代碼；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)；經(jīng)批準(zhǔn)的供應(yīng)商；印刷包裝材料的實(shí)樣或樣稿。（二）取樣、檢驗(yàn)方法或相關(guān)操作規(guī)程編號(hào)；（三）定性和定量的限度要求；（四）貯存條件和注意事項(xiàng)；（五）有效期或復(fù)驗(yàn)期。 藥品GMP對(duì)物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容進(jìn)行要求是為了確保質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的可應(yīng)用性。如果這些信息均有獨(dú)立的文件或清單，形成了相應(yīng)的書面文件，并經(jīng)過了批準(zhǔn)，則企業(yè)可以在相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中參引這些文件或清單，而不必再將這些文件或清單的內(nèi)容重新編寫到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

47、之中。新修訂藥品GMP實(shí)施解答（二十七）1.問：清潔驗(yàn)證過程中，如果清潔方法、使用的清潔劑、清潔周期等所有條件均未改變，還需要做再驗(yàn)證嗎？答：清潔驗(yàn)證的目的是證實(shí)其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。確認(rèn)和驗(yàn)證不是一次性的行為。關(guān)鍵的操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證，確保其能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果。如果影響清潔效果的任何因素都沒有發(fā)生變化，清潔驗(yàn)證能夠持續(xù)證明清潔效果得到保證，可以不需進(jìn)行再驗(yàn)證。但是，隨著生產(chǎn)批次的增加、生產(chǎn)設(shè)備的損耗、人員或物料的更替等等的變化，生產(chǎn)條件可能會(huì)發(fā)生遷移，因此原有的清潔方法是否持續(xù)有效需要進(jìn)行重新確認(rèn)。企業(yè)應(yīng)當(dāng)采取措施定期確認(rèn)清潔的有效性，確認(rèn)清潔驗(yàn)證是否保持了持續(xù)的驗(yàn)證

48、狀態(tài)，最大限度地降低污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。2.問：我公司每年對(duì)所有生產(chǎn)的藥品按品種進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，結(jié)果表明工藝和產(chǎn)品都很穩(wěn)定，是否還需要進(jìn)行產(chǎn)品工藝的再驗(yàn)證？答：產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析是用來確認(rèn)工藝是否穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否適用的。做好產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，能夠使企業(yè)及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良趨勢(shì)，確定產(chǎn)品及工藝改進(jìn)的方向。驗(yàn)證是證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。工藝驗(yàn)證是證明一個(gè)生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）第一百四十四條規(guī)定：“確認(rèn)和驗(yàn)證不是一次性的行為。首次確認(rèn)或驗(yàn)證后，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進(jìn)行

49、再確認(rèn)或再驗(yàn)證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證，確保其能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果。”驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來確定。產(chǎn)品是否需要進(jìn)行再驗(yàn)證，以及再驗(yàn)證的周期確定為多少，均應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進(jìn)行。企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，提出是否需要采取糾正和預(yù)防措施或進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證的評(píng)估意見及理由，由此確定再驗(yàn)證工作計(jì)劃進(jìn)行的時(shí)間?？傊瑹o論產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的結(jié)果如何，關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程均應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證，以確保其能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果。3.問：我公司生產(chǎn)口服固體制劑，由于市場(chǎng)需求不同，經(jīng)常出現(xiàn)同一批產(chǎn)品不同包裝規(guī)格的情形，我們采用的方式是在內(nèi)包裝時(shí)分成不同包裝規(guī)格，

50、不同批號(hào)。例如：“XX膠囊”投料100萬粒，批號(hào)為110506，鋁塑包裝時(shí)將其中40萬粒作10粒/板，批號(hào)定位1105061，其余60萬粒作12粒/板，批號(hào)定位1105062，這是否允許？答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）規(guī)定了“批”的定義：“經(jīng)一個(gè)或若干加工過程生產(chǎn)的、具有預(yù)期均一質(zhì)量和特性的一定數(shù)量的原輔料、包裝材料或成品”。問題中所述情形，屬于產(chǎn)品經(jīng)過同一生產(chǎn)過程，僅在包裝規(guī)格中進(jìn)行了區(qū)分，每一包裝規(guī)格均具有預(yù)期均一質(zhì)量和特性，因此可以劃分為不同批號(hào)。但是，在企業(yè)生產(chǎn)管理過程中存在多個(gè)管理難點(diǎn)，如：兩種待包裝半成品易發(fā)生混淆，物料平衡不易進(jìn)行計(jì)算，批生產(chǎn)記錄和包裝記錄不易追溯等等

51、。企業(yè)應(yīng)采取相應(yīng)控制措施，避免由此產(chǎn)生的問題，并將這些措施文件化，確保所有的操作和產(chǎn)品具有可追溯性。                 新修訂藥品GMP實(shí)施解答（二十六）1.問：原料藥專用生產(chǎn)設(shè)備（單一品種）在進(jìn)行清潔驗(yàn)證時(shí)，是否還需要檢測(cè)活性成分的殘留量？按目測(cè)殘留無可見物料為標(biāo)準(zhǔn)是否可行？ 答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）第一百四十三條規(guī)定：清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，證實(shí)其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。

52、0;清潔驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等因素。 單一品種原料藥生產(chǎn)過程中專用設(shè)備的清潔驗(yàn)證，從風(fēng)險(xiǎn)的角度看，專用設(shè)備上的活性成分殘留對(duì)后續(xù)生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量影響不大。清潔驗(yàn)證的重點(diǎn)在于確認(rèn)是否存在相關(guān)雜質(zhì)（降解產(chǎn)物、反應(yīng)物）的殘留，該殘留是否能夠確保藥品的安全性和有效性。 如果為生產(chǎn)單一品種的專用設(shè)備，應(yīng)綜合評(píng)估原料藥（或中間體）在相關(guān)設(shè)備上的性質(zhì)，是否有高活性的雜質(zhì)產(chǎn)生、該雜質(zhì)在本清潔方式下殘留的標(biāo)準(zhǔn)能否達(dá)到等。通常情況下，清潔驗(yàn)證需要通過取樣檢測(cè)的方式來證明，不能僅以目測(cè)無可

53、見殘留為指標(biāo)。 目測(cè)殘留無可見物料通常作為每次清潔行為之后的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。 2.問：物料平衡計(jì)算必須是每道工序嗎？如輸液的流水生產(chǎn)線，在灌裝時(shí)，機(jī)器讀取的灌裝數(shù)并不十分精確，我們可否在生產(chǎn)結(jié)束后，即包裝成品后進(jìn)行本批次產(chǎn)品的最終物料平衡，一批次只計(jì)算一次可以嗎？ 答：物料平衡計(jì)算考查的就是生產(chǎn)工序的物料平衡。工藝規(guī)程應(yīng)包括生產(chǎn)操作預(yù)期的最終產(chǎn)量限度，必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)說明中間產(chǎn)品的產(chǎn)量限度，以及物料平衡的計(jì)算方法和限度。工藝規(guī)程還應(yīng)當(dāng)包括待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料的物料平衡計(jì)算方法和限度。 計(jì)算物料平衡的目的是確認(rèn)每道工序沒有發(fā)生混淆、差錯(cuò)。物料平衡是否合理，能夠

54、反映企業(yè)的生產(chǎn)是否正常，如有偏差能及早發(fā)現(xiàn)，并及時(shí)處理。盡管新修訂GMP沒有強(qiáng)制要求每步工序都應(yīng)進(jìn)行物料平衡，但企業(yè)應(yīng)根據(jù)自身生產(chǎn)管理情況，確定哪些步驟應(yīng)當(dāng)計(jì)算物料平衡，以及物料平衡的限度。 以問題中的大輸液為例，如果僅在生產(chǎn)結(jié)束后，即包裝成品后進(jìn)行本批次產(chǎn)品的最終物料平衡，不計(jì)算灌裝工序的物料平衡，則很可能無法發(fā)現(xiàn)灌裝過程中可能出現(xiàn)的偏差，后續(xù)的標(biāo)簽等包裝材料的物料平衡也難以計(jì)算，最終可能無法確保產(chǎn)品質(zhì)量。對(duì)于該問題的情形，企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)灌裝機(jī)的計(jì)數(shù)設(shè)備進(jìn)行維修調(diào)試并進(jìn)行確認(rèn)，使其可以幫助該工序完成物料平衡。  2013/04/10/375143.html新修訂藥品GMP實(shí)施

55、解答（二十五） 1.問：我公司生產(chǎn)注射劑，所用輔料系國(guó)外企業(yè)生產(chǎn)，已經(jīng)使用多年，但因輔料用量較小，生產(chǎn)商一直不接受現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)?，F(xiàn)在是否必須進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)，經(jīng)過回顧分析及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后，能否免除現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)的環(huán)節(jié)？答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）第二百五十五條規(guī)定：質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)對(duì)所有生產(chǎn)用物料的供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，會(huì)同有關(guān)部門對(duì)主要物料供應(yīng)商（尤其是生產(chǎn)商）的質(zhì)量體系進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì)，并對(duì)質(zhì)量評(píng)估不符合要求的供應(yīng)商行使否決權(quán)，主要物料的確定應(yīng)當(dāng)綜合考慮企業(yè)所生產(chǎn)的藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)、物料用量以及物料對(duì)藥品質(zhì)量的影響程度等因素；第二百五十六條還規(guī)定：應(yīng)當(dāng)建立物料供應(yīng)商評(píng)估和批準(zhǔn)的操作規(guī)程，明

56、確供應(yīng)商的資質(zhì)、選擇的原則、質(zhì)量評(píng)估方式、評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)、物料供應(yīng)商批準(zhǔn)的程序。如質(zhì)量評(píng)估需采用現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì)方式的，還應(yīng)當(dāng)明確審計(jì)內(nèi)容、周期、審計(jì)人員的組成及資質(zhì)。需采用樣品小批量試生產(chǎn)的，還應(yīng)當(dāng)明確生產(chǎn)批量、生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性考察方案。供應(yīng)商采用何種方式審計(jì)，企業(yè)應(yīng)針對(duì)物料對(duì)產(chǎn)品的影響程度進(jìn)行判斷，一般情況下，應(yīng)對(duì)主要物料供應(yīng)商的質(zhì)量體系進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì)。但在實(shí)際工作中，很多供應(yīng)商不接受現(xiàn)場(chǎng)檢查，此時(shí)，應(yīng)至少對(duì)供應(yīng)商的非現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì)方式進(jìn)行評(píng)估，并結(jié)合該物料歷史使用情況，廣泛搜集該供應(yīng)商的相關(guān)信息，綜合判斷該供應(yīng)商是否能夠持續(xù)確保所供應(yīng)物料的質(zhì)量。同時(shí)，企業(yè)還應(yīng)加強(qiáng)質(zhì)量回顧分析調(diào)查，嚴(yán)

57、格控制質(zhì)量波動(dòng)的離散性，建立嚴(yán)格的警戒線?？傊髽I(yè)應(yīng)確保所使用物料的質(zhì)量穩(wěn)定性。如果主要物料供應(yīng)商不接受現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì)，對(duì)于藥品生產(chǎn)企業(yè)屬于高風(fēng)險(xiǎn)事件，企業(yè)應(yīng)采取各種可能措施來降低該風(fēng)險(xiǎn)。2.問：在最終滅菌小容量注射劑生產(chǎn)過程中，我公司所用除菌過濾的濾芯重復(fù)使用。為確認(rèn)重復(fù)使用次數(shù)，需進(jìn)行相關(guān)驗(yàn)證，這類驗(yàn)證需要涵蓋哪些項(xiàng)目，哪些內(nèi)容？答：作為最終滅菌的小容量注射劑生產(chǎn)所使用過濾器與非最終滅菌的無菌產(chǎn)品使用過濾器的目的有所區(qū)別，風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別也不相同。相對(duì)而言，最終滅菌產(chǎn)品的過濾風(fēng)險(xiǎn)要小于非最終滅菌產(chǎn)品的過濾風(fēng)險(xiǎn)。最終滅菌小容量注射劑使用除菌過濾，其目的主要在于降低滅菌前的生物負(fù)荷量，所以在使用方面的要求也可以降低。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）附錄1無菌產(chǎn)品規(guī)定同一規(guī)格和型號(hào)的除菌過濾器使用時(shí)限應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，主要是針對(duì)非最終滅菌產(chǎn)品的過濾除菌作出的要求。除菌過濾的過濾器使用清洗后，在其組織結(jié)構(gòu)里都會(huì)