口服液工藝驗證

1、#口服液工藝再驗證方案一、驗證對象：#口服液生產(chǎn)工藝。二、驗證目的：1、確認口服液生產(chǎn)線的生產(chǎn)能力以及按照工藝過程能生產(chǎn)出符合質(zhì)量標準的產(chǎn) 品； 2、確認該劑型各工序工藝參數(shù)控制的正確性；3、證明在實際生產(chǎn)設(shè)備和工藝條件下，產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性、均一性，確認口服液生產(chǎn)工藝的可靠性、重現(xiàn)性。三、驗證檢查項目： 1、口服液生產(chǎn)過程的所有工序； 2、各工序的工藝技術(shù)參數(shù)，包括設(shè)備的運行參數(shù)與產(chǎn)品的技術(shù)參數(shù)等； 3、質(zhì)量控制檢查項目與檢驗數(shù)據(jù)。四、驗證內(nèi)容與步驟：1、概述：口服液是從35味中藥中提取的純天然高效抗癌藥物，通過提取與濃縮、貴重藥材處理、醇沉過濾與酒精回收、水沉與分離、內(nèi)包裝處理與配料灌裝、滅

2、菌、洗藥與燈檢、包裝等工序制成的口服液，制成后的成品每ml藥液相當于原藥材0.82g。2、參考標準：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范2001版、中國藥典2005年版（一部）口服液項下的相關(guān)標準。3、執(zhí)行標準：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范2001版、中國藥典2005年版（一部）口服液項下的相關(guān)標準、口服液生產(chǎn)工藝規(guī)程、口服液中間產(chǎn)品、半成品質(zhì)量標準、口服液成品質(zhì)量標準及相關(guān)崗位操作SOP、取樣SOP等。4、驗證方法：收集8批次口服液連續(xù)生產(chǎn)的相關(guān)工藝技術(shù)參數(shù)、質(zhì)量控制與檢驗數(shù)據(jù)，進行數(shù)據(jù)整理與分析。4.1 貴重藥材處理的工序驗證4.1.1 工藝技術(shù)參數(shù)：提取次數(shù)與時間、提取藥液的總量、濃縮時間、濃縮液的量以及溫度的

3、控制在規(guī)定的范圍之內(nèi)。4.1.2 質(zhì)量控制檢查項目：取提取液150ml進行相對密度、pH值、性狀等檢查項目的檢查，應(yīng)符合企業(yè)中間產(chǎn)品的內(nèi)控質(zhì)量標準。4.1.3 數(shù)據(jù)整理與分析。4.2 主提與濃縮的工序驗證4.2.1 工藝技術(shù)參數(shù)：提取次數(shù)與時間、提取藥液的總量、揮發(fā)油的總量、濃縮液的量、蒸發(fā)時間、雙效節(jié)能蒸發(fā)器的蒸汽壓力、真空度以及溫度的控制在規(guī)定的范圍之內(nèi)。4.2.2 質(zhì)量控制檢查項目：取揮發(fā)油以及濃縮液各150ml進行相對密度、pH值、性狀等檢查項目的檢查，應(yīng)符合企業(yè)中間產(chǎn)品的內(nèi)控質(zhì)量標準。4.2.3 數(shù)據(jù)整理與分析。4.3 醇沉過濾的工序驗證4.3.1 工藝技術(shù)參數(shù)：醇沉時間、乙醇用量、

4、混合液醇濃度、濾液體積、濃縮液的體積、真空濃縮罐的蒸汽壓力、真空度以及溫度控制在規(guī)定的范圍之內(nèi)。4.3.2 質(zhì)量控制檢查項目：取含醇料液及濃縮液各150ml進行相對密度、pH值、性狀等檢查項目的檢查，應(yīng)符合企業(yè)中間產(chǎn)品的內(nèi)控質(zhì)量標準。4.3.3 數(shù)據(jù)整理與分析。4.4 水沉分離的工序驗證4.4.1 工藝技術(shù)參數(shù)：水沉時間、濃縮時間、濃縮液的體積、靜置時間、分離液的體積、管式離心機的轉(zhuǎn)速控制在規(guī)定的范圍之內(nèi)。4.4.2 質(zhì)量控制檢查項目：取加水混合液、濃縮液、分離液各150ml進行相對密度、pH值、性狀等檢查項目的檢查，應(yīng)符合企業(yè)中間產(chǎn)品的內(nèi)控質(zhì)量標準。4.4.3 數(shù)據(jù)整理與分析。4.5 內(nèi)包裝

5、處理的工序驗證4.5.1 工藝技術(shù)參數(shù)：乙醇濃度、浸泡時間、鋁蓋的烘干時間與溫度、空瓶的烘干溫度與時間應(yīng)控制在規(guī)定的范圍之內(nèi)。4.5.2 質(zhì)量控制檢查項目：(1)目視檢查無玻屑、纖維等異物，無明顯污漬，無潮瓶；(2)口服液瓶和鋁蓋的清潔驗證詳見相關(guān)方案。4.5.3 數(shù)據(jù)整理與分析。4.6 配料灌裝的工序驗證4.6.1 工藝技術(shù)參數(shù)：攪拌時間、配料總體積、灌裝時間、灌裝成品率、灌裝機的灌裝速度控制在規(guī)定的范圍之內(nèi)。4.6.2 質(zhì)量控制檢查項目：(1)取待灌裝料液150ml進行相對密度、pH值、性狀等檢查項目的檢查；(2)在灌裝過程中每臺灌裝機每隔半小時取5支灌裝好的口服液用校正過的量筒進行裝量測

6、定，并進行澄明度檢查、密封性檢查，應(yīng)符合企業(yè)中間產(chǎn)品的內(nèi)控質(zhì)量標準；(3)對灌裝機按照相關(guān)要求進行驗證，詳見灌裝機的驗證方案。4.6.3 數(shù)據(jù)整理與分析。4.7 滅菌、燈檢與包裝的工序驗證4.7.1 工藝技術(shù)參數(shù)：滅菌時間、滅菌溫度控制在規(guī)定的范圍之內(nèi)，按照相關(guān)標準與要求進行燈檢與包裝，檢查總出品率是否在規(guī)定的范圍內(nèi)。4.7.2 質(zhì)量控制檢查項目：燈檢后按照相關(guān)制度與SOP進行取樣，按照成品檢驗操作規(guī)程進行全項檢驗。4.7.3 數(shù)據(jù)整理與分析。五、驗證數(shù)據(jù)綜合分析與評價： 驗證小組組長： 日 期： 年 月 日六、結(jié)論： 驗證小組組長： 日 期： 年 月 日10ml口服液灌裝軋蓋機再驗證方案一、

7、驗證對象口服液車間的10ml灌裝軋蓋機。二、驗證目的檢查并確認灌裝軋蓋機的安裝、空機運轉(zhuǎn)、負載運轉(zhuǎn)性能是否符合設(shè)計及工藝要求，資料和文件是否符合GMP的管理要求。三、驗證檢查項目1、安裝確認：(1) 確認直接接觸藥液部位的材質(zhì)為優(yōu)質(zhì)不銹鋼以及對藥液質(zhì)量無影響的其它材料； (2) 確認配置的電流表等儀表符合計量要求； (3) 確認配套的電氣安裝符合設(shè)計要求； (4) 設(shè)備說明書、合格證等隨機資料已經(jīng)歸檔，操作、清潔、維護保養(yǎng)SOP已經(jīng)制定并歸檔，備品備件有足夠的庫存能滿足生產(chǎn)的需要。2、運行確認：設(shè)備運行穩(wěn)定，無異聲，速度在設(shè)計范圍內(nèi)，各工件工作正常。3、性能確認： (1) 裝量能調(diào)整到5.0m

8、l×2，調(diào)整定位后在設(shè)計與工藝要求的時間內(nèi)無明顯波動，裝量誤差率符合企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標準；(2) 自動軋蓋機構(gòu)能嚴格鎖邊，軋蓋質(zhì)量符合要求，密封性完好，軋蓋后鋁蓋外觀符合要求。四、驗證內(nèi)容與步驟1、設(shè)備概述生產(chǎn)廠家： 生產(chǎn)日期： 設(shè)備型號：設(shè)備編號： 安裝地點：使用時間：本設(shè)備是溶液劑灌裝軋蓋的通用設(shè)備，灌裝時藥液通過軟管與設(shè)備的灌裝系統(tǒng)（玻璃組件）連接，利用真空原理將藥液分別吸入2支灌藥器，再由2個灌裝頭加注藥液，每個加注5ml，每支10ml的半成品都由此灌裝而成。裝量可通過調(diào)整灌藥器套管彈簧的限位螺帽，從而改變其行程來加以調(diào)節(jié)。設(shè)備未安裝自動計量裝置，故在使用時必須連續(xù)監(jiān)測裝量變化情

9、況。鋁蓋通過振蕩下降機構(gòu)實現(xiàn)自動落蓋，軋蓋機構(gòu)通過調(diào)整上下頂桿位置來改變下壓力，調(diào)整離心力螺帽位置來改變鎖邊壓力，鎖邊位置的調(diào)節(jié)通過調(diào)整三把組合刀片來實現(xiàn)。2、安裝確認2.1 設(shè)備材質(zhì)確認：檢查項目要 求檢查結(jié)果灌藥器藥用玻璃活塞藥用玻璃灌裝針頭不 銹 鋼連接軟管優(yōu)質(zhì)醫(yī)用塑料管進瓶軌道全不銹鋼落蓋機構(gòu)全不銹鋼機臺不 銹 鋼結(jié)論： 檢查部門： 檢查人：日 期： 年 月 日2.2 儀表的校驗：儀 表 名 稱生 產(chǎn) 廠 家數(shù)量校驗部門或單位校驗時間85L1-V電流表 1結(jié)論：檢查部門： 檢查人：日 期： 年 月 日2.3 電氣安裝等公用介質(zhì)連接檢查：設(shè)計要求檢 查 結(jié) 果備 注電壓220V兩相功率7

10、.5Kw頻率50HZ接地保護結(jié)論：檢查部門： 檢查人：日 期： 年 月 日2.4 文件的檢查、歸檔與備品備件的檢查：檢 查 項 目保 管 部 門保 管 人灌裝軋蓋機使用說明書灌裝軋蓋機電氣安裝圖灌裝軋蓋機操作SOP灌裝軋蓋機清潔SOP灌裝軋蓋機維護保養(yǎng)SOP灌裝軋蓋機的備品備件結(jié)論：檢查部門： 檢查人：日 期： 年 月 日3、運行確認 運行檢查設(shè)定兩個運行條件：(1) 設(shè)備允許最大灌封速度的90%； (2) 設(shè)備允許最大灌封速度的50%。檢查項目合 格 標 準檢查結(jié)果運行條件1運行條件2控制面板光電指示正確、按鍵靈活空載運行以不同速度點動、連動、急停，運轉(zhuǎn)應(yīng)正常平穩(wěn)，無異聲負載運行以不同速度點

11、動、連動、急停，進瓶、落蓋、灌藥、軋蓋、輸送等運轉(zhuǎn)應(yīng)正常平穩(wěn)，無異聲。藥液灌裝系統(tǒng)靈敏度可靠，計量精確，能調(diào)節(jié)準確并鎖定。落蓋運行平穩(wěn)，調(diào)節(jié)靈活，無異聲，不卡軌道，持續(xù)性好。軋蓋軋蓋質(zhì)量和穩(wěn)定性好，廢品少，不破瓶。結(jié)論：檢查部門： 檢查人：日 期： 年 月 日4、性能確認 4.1 測試儀器設(shè)備的校驗：儀器設(shè)備名稱生 產(chǎn) 廠 家數(shù)量校驗部門或單位校驗時間10ml量筒 2手提式壓力蒸汽滅菌器1結(jié)論：檢查部門： 檢查人：日 期： 年 月 日4.2 參考標準：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范1998版、中國藥典2000年版（一部）口服液項下的相關(guān)標準。4.3 執(zhí)行標準：4.3.1 工作及技術(shù)標準：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理

12、規(guī)范1998版、中國藥典2000年版（一部）口服液項下的相關(guān)標準、化癥回生口服液內(nèi)控質(zhì)量標準、化癥回生口服液生產(chǎn)工藝規(guī)程、配料灌裝崗位技術(shù)安全操作法及相關(guān)設(shè)備操作SOP、取樣SOP等；4.3.2 合格標準：(1)機器的整個運行情況，無任何異常狀況；(2)抽樣檢查每一樣品的外觀，應(yīng)外表光滑、無縐紋、毛刺，無歪蓋與松動現(xiàn)象，不符合外觀質(zhì)量要求的灌裝支數(shù)不得超過取樣量的0.1%；(3)抽樣進行裝量檢查，符合企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標準；(4)抽樣進行灌裝的密封性檢查，泄漏率不得超過2%。4.4 試驗方法：4.4.1 以純化水替代灌裝藥液，進行各項準備工作，按照相關(guān)操作SOP進行設(shè)備的調(diào)整測試，完成安裝和運行確認

13、。然后按照模擬生產(chǎn)的實際狀況，按照工藝規(guī)程的要求進行灌裝，調(diào)節(jié)裝量至10.0ml，連續(xù)運行4小時，每隔半小時取5支，進行外觀和裝量檢查；然后每隔1小時取20支樣，分別標記，用手提式壓力蒸汽滅菌器在105、40分鐘滅菌（工藝滅菌條件），放冷后分別檢查密封情況。按照上述方法連續(xù)驗證三次。4.4.2 檢查結(jié)果：4.4.3 數(shù)據(jù)分析與結(jié)論： 檢查部門： 檢查人：日 期： 年 月 日五、驗證數(shù)據(jù)綜合分析與評價： 驗證小組組長： 日 期： 年 月 日六、結(jié)論 驗證小組組長： 日 期： 年 月 日臥式矩形壓力蒸汽滅菌柜再驗證方案一、驗證對象：口服液車間臥式矩形壓力蒸汽滅菌柜。二、驗證目的：檢查并確認臥式矩形

14、壓力蒸汽滅菌柜的安裝、空載運轉(zhuǎn)、負載運轉(zhuǎn)性能是否符合設(shè)計及工藝要求，資料和文件是否符合GMP的管理要求。三、驗證檢查項目：1、安裝確認：(1) 確認滅菌柜器室內(nèi)表面平整，無顆粒物脫落，材質(zhì)符合要求；(2) 確認配置的壓力指針式溫度計、壓力表、壓力真空表等儀表符合計量要求； (3) 確認配套蒸汽連接符合設(shè)計要求； (4) 設(shè)備說明書、合格證等隨機資料已經(jīng)歸檔，操作、清潔、維護保養(yǎng)SOP已經(jīng)制定并歸檔。2、運行確認：(1) 在規(guī)定的時間內(nèi)達到滅菌溫度，且在設(shè)定的蒸汽壓力、溫度范圍內(nèi)，蒸汽無泄漏；(2) 柜門密封性良好，關(guān)閉開啟自如，手柄轉(zhuǎn)動靈活；(3) 各熱工儀表工作穩(wěn)定、正常。3、性能確認： (

15、1) 空載熱分布試驗；(2) 滿載熱分布試驗；(3) 化學指示劑試驗；(4) 生物指示劑試驗。四、驗證內(nèi)容與步驟：1、概述：生產(chǎn)廠家： 生產(chǎn)日期： 設(shè)備型號：設(shè)備編號： 安裝地點：使用時間：本設(shè)備是溶液劑型的通用滅菌設(shè)備，滅菌器容量：0.8m3，裝10ml口服液不超過15000支。滅菌器的狀態(tài)顯示通過一臺壓力指針式溫度計、一個壓力表（夾套）、一個壓力真空表（器室）來指示。壓力指針式溫度計的探頭在器室的排汽口。本滅菌器使用飽和蒸汽滅菌。滅菌程序分為準備、升溫、恒溫滅菌、自然降溫、排汽取物等幾個階段。在升溫階段先進行蒸汽置換空氣的過程，置換結(jié)束后，器室繼續(xù)升溫至預定滅菌溫度，恒溫至設(shè)定時間后，開始

16、自然降溫，表壓歸零后排余汽，開器門取物。壓力容器產(chǎn)品安全質(zhì)量監(jiān)督檢驗證書編號95-125，頒發(fā)單位：衡陽市鍋爐壓力容器檢驗研究所。2、安裝確認2.1 材質(zhì)與平整度確認：檢查項目要 求檢查結(jié)果器室內(nèi)壁鑄鋼材質(zhì)，表面平整，無顆粒物脫落 結(jié)論：檢查部門： 檢查人：日 期： 年 月 日2.2 儀表的校驗：儀 表 名 稱生 產(chǎn) 廠 家數(shù)量校驗部門或單位校驗時間壓力指針式溫度計1壓力表1壓力真空表1結(jié)論：檢查部門： 檢查人：日 期： 年 月 日2.3 蒸汽連接檢查：檢 查 項 目要 求檢 查 結(jié) 果管道連接走向應(yīng)符合安裝圖紙管道連接直徑25mm限壓閥安裝正確管道材料無縫鋼管結(jié)論：檢查部門： 檢查人：日 期

17、： 年 月 日2.4 文件的檢查、歸檔與備品備件的檢查：檢查項目保管部門保 管 人滅菌柜使用說明書滅菌柜標準操作SOP滅菌柜的清潔SOP滅菌柜的維護保養(yǎng)SOP結(jié)論：檢查部門： 檢查人：日 期： 年 月 日3、運行確認檢 查 項 目合 格 標 準檢 查 結(jié) 果升溫情況空載達到滅菌溫度的時間，不超過5分鐘。管道與接口蒸汽無泄漏。柜門與手柄密封性良好，開啟自如，便于操作。儀表顯示正常顯示，工作穩(wěn)定。結(jié)論： 檢查部門： 檢查人：日 期： 年 月 日4、性能確認4.1 測試儀器設(shè)備的校驗與材料的準備：4.1.1 測試儀器設(shè)備的校驗：儀器設(shè)備名稱生 產(chǎn) 廠 家數(shù)量校驗部門或單位校驗時間留點溫度計 9手提式

18、壓力蒸汽滅菌器1電熱恒溫培養(yǎng)箱1結(jié)論：檢查部門： 檢查人：日 期： 年 月 日4.1.2 材料的準備：化學指示卡與嗜熱脂肪芽孢桿菌菌管應(yīng)從符合要求的相關(guān)單位購買，并按照要求進行發(fā)放和儲存。結(jié)論：檢查部門： 檢查人：日 期： 年 月 日4.2 參考標準：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范1998版、中國藥典2000年版。4.3 執(zhí)行標準：4.3.1 工作及技術(shù)標準：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范1998版、中國藥典2000年版、相關(guān)崗位、設(shè)備操作SOP等；4.3.2 合格標準：(1)空載與滿載時滅菌柜器室內(nèi)各點溫度分布均勻，冷點與器室的平均溫度之差不超過0.5；(2)化學指示卡的顏色均達到或深于標準色；(3)嗜熱脂肪芽孢桿菌菌管的試驗菌管均無菌生長，陽性對照菌管細菌正常生長。 4.4 試驗方法：按照相關(guān)操作SOP進行設(shè)備的調(diào)整測試，完成安裝和運行確認，再進行下述試驗，重復驗證三次。 4.4.1 空載熱分布： (1) 將滅菌柜內(nèi)的口服液瓶、架車等物品清理干凈，取經(jīng)過校驗的留點溫度計9支，1支置蒸汽進口處，1支置排汽孔處，其余均勻分布器室各處。按操作SOP使用滅菌器，達到工藝要求滅菌溫度105后在此溫度下運行15min，檢查各點溫度。(2) 統(tǒng)計檢查結(jié)果：(3) 數(shù)據(jù)分析與結(jié)論： 檢查部門： 檢查人：日 期： 年 月 日4.4.2 滿載熱分布：(1) 滿載熱分布在空載熱分布試驗完成并