腫瘤免疫治療與免疫調(diào)節(jié)劑在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤治療中的應(yīng)用ppt課件

1、腫瘤免疫治療與免疫調(diào)理劑在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤治療中的運用Michele Maio教授意大利錫耶納錫耶納大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤與免疫治療系外科治療放療化療目前的腫瘤治療方案外科治療放療免疫治療化療目前的腫瘤治療方案癌癥患者的免疫治療戰(zhàn)略癌癥患者的免疫治療戰(zhàn)略被動免疫治療自動免疫治療細(xì)胞免疫效應(yīng)體液免疫效應(yīng)抗體疫苗免疫調(diào)理抗體細(xì)胞因子腫瘤細(xì)胞疫苗基因修飾的腫瘤細(xì)胞疫苗蛋白質(zhì)疫苗腫瘤相關(guān)抗原體外沖擊疫苗Rosenberg et al, Nat Rev Cancer 2021基因改造的抗腫瘤細(xì)胞 Science, 2006癌癥患者的免疫治療戰(zhàn)略癌癥患者的免疫治療戰(zhàn)略被動免疫治療自動免疫治療細(xì)胞免疫效應(yīng)體液免疫效

2、應(yīng)抗體疫苗免疫調(diào)理抗體細(xì)胞因子腫瘤細(xì)胞疫苗基因修飾的腫瘤細(xì)胞疫苗蛋白質(zhì)疫苗腫瘤相關(guān)抗原體外沖擊疫苗稱號靶向靶向 TAA目的疾病作用機制臨床階段Rituximab(MabThera, Rituxan)CD20濾泡型LNH, o indolente LLCCDC, ADCC, pro-apoptosi同意Ibritumonab tiuxetan-(90Y)(Zevalin)CD20濾泡型LNH, o indolente部分RT (-particelle)同意Gemtuzumab-ozogamicin(Mylotarg)CD33LMA CD33+Apoptosi同意Alentuzumab(Campa

3、th-1H)CD52LLC-B CDC, ADCC, pro-apoptosi同意EpratuzumabCD22LNHApoptosi?研討中(III期)186Re- Epratuzumab 90Y- VeltuzumabCD22LNH部分RT (-particelle)研討中(I-II期)Tositumomab-(131I)(Bexxar)CD20LNH indolente部分RT (-particelle)研討中(II期)Apolizumab (H1D10)HLA-DRLNHPro-apoptosi; ADCC; CDC研討中(I-II期)Lintizumab (HuM195)CD33LA

4、M,LAPPro-apoptosi; ADCC; CDC研討中(I-II期)BL22 (immunotossina)CD22HCL, LLCInibizione sintesi proteica研討中(II期)LMB2 (immunotossina)CD25HCLInibizione sintesi proteica研討中(II期)Lumiliximab (IDEC-152)CD23LLCADCC, pro-apoptosi研討中(I-II期)Galiximab (IDEC-114)CD80LNH indolenteADCC, pro-apoptosi ?研討中(I/II期)運用治運用治療療性

5、性單單克隆抗體在造血系克隆抗體在造血系統(tǒng)腫統(tǒng)腫瘤中瘤中對對抗特定的抗特定的腫腫瘤相關(guān)抗原瘤相關(guān)抗原NameTarget TAATarget diseaseMechanism of actionClinical phaseEdrecolomab (Panorex)17-1ACa colon-rettoADCC, CDC, antiproliferativo direttoApprovatoTranstuzumab(Herceptin)HER-2Ca mammario ADCC, CDC, antiproliferativo diretto; down-regolazione HER-2Appro

6、vatoPertuzumab (2C4)HER-2Ca mammario, ovaio, prostata, polmone, colonADCC, CDC, antiproliferativo diretto; down-regolazione HER-2Investigazionale(Fase I/II)Bevacizumab(Avastin)VEGFCa rene, colon, NSCLC, mammella, LLC, linfomiInibizione angiogenesi, ADCC, CDCApprovatoCetuximab(IMC-C225, Erbitux)HER-2

7、Ca colon, testa-collo, NSCLC, pancreasBlocco in G1 del ciclo cellulare; antiproliferativo; pro-apoptotico; inibizione meccanismi riparazione cellulareApprovatoPanitumumab (ABX-EGF,Vectibix)EGFRCa colon-rettoPro-apoptotico, blocco fosforilazione di EGFRApprovato Sibrotuzumab (BIBH-1)Sibrotuzumab(131)

8、 I FAP(Fibroblastic activation protein)Ca colon-rettoADCC, CDC, pro-apoptoticoInvestigazionale (Fase I/II)Matuzumab (EMD 72000)HER-1Ca ovaioADCCInvestigazionale (Fase I/II) Bivatuzumab-Mertasina (BIWI-1)CD44v6 Ca testa-colloInibitore sintesi proteica Investigazionale (Fase I) OregovomabCA 125Ca ovai

9、oADCC, CDCInvestigazionale (Fase II/III)LabetuzumabCEACa colon-rettoADCC, CDCInvestigazionale (Fase I/II)h-R3NImotuzumab (188)-ReHER-1Ca testa-colloglioblastomaApoptosiRT locale (-particelle)Investigazionale (Fase I-II)MAb 806EGFRvIIINSCLC, glioblastomaPro-apoptosi, angiogenesi ?InvestigazionaleMAb

10、G250 (CAIX)MAb G250 (131) IProteina G250 o(CAIX)Ca renale ADCC,CDC, pro-apoptoticoInvestigazionale(Fase I)Therapeutic mAb against defined TAA in solid tumors 癌癥患者的免疫治療戰(zhàn)略癌癥患者的免疫治療戰(zhàn)略被動免疫治療自動免疫治療細(xì)胞免疫效應(yīng)體液免疫效應(yīng)抗體疫苗免疫調(diào)理抗體細(xì)胞因子腫瘤細(xì)胞疫苗基因修飾的腫瘤細(xì)胞疫苗蛋白質(zhì)疫苗腫瘤相關(guān)抗原體外沖擊疫苗FAK/cdc42/p130casS-SS-SFGFs/PDGF-B (A)半乳糖凝集素半乳糖凝

11、集素 -3CS 鏈鏈肌肌動動蛋白蛋白MUPP1Thr2256PKCaERK1/2Thr2314絲切蛋白絲切蛋白D1D2D3Ca2+-結(jié)結(jié)合區(qū)合區(qū)Col VI高分子量黑色素瘤相關(guān)抗原高分子量黑色素瘤相關(guān)抗原 (NG2)抗獨特性抗體疫苗方案抗獨特性抗體疫苗方案763.74 IgG2a抗抗 NG2 NG2 抗體抗體-1-1NG2腫瘤抗原腫瘤抗原腫腫瘤瘤 NG2內(nèi)源性抗體內(nèi)源性抗體-3-3( (抗抗 NG2) NG2)抗獨特性抗體疫苗免疫抗獨特性抗體疫苗免疫MK2-23 IgG1抗抗 A1 A1 抗體抗體-2-2( (擬擬NG2)NG2)MK2-23-L1MK2-23-H3抗個體基因型單克隆抗體疫苗抗

12、個體基因型單克隆抗體疫苗結(jié)合小劑量結(jié)合小劑量 IL-2 IL-2 或或 GM-CSF GM-CSF治療進展期黑色素瘤治療進展期黑色素瘤IIII期實驗期實驗接種進度表治療周數(shù)治療周數(shù)a Id 2 mg i.d. IL-2 (5x105 I.U./12h)0148GM-CSF (4x105 I.U./12h)或CR 完全完全緩緩解解, PR 部分部分緩緩解解, SD 疾病疾病穩(wěn)穩(wěn)定期定期根據(jù)根據(jù) AJCC 分期的分期的臨臨床反響床反響 臨床反響患者完全反響的表現(xiàn)08-199903-200006-200011-200002-200108-2021051015202530134074112126141

13、228265318461469497506510532533549552592597622625629635639640659663678680687690691693700713723735762PatientPatient免疫接種陽性陰性陽性陰性免疫接種MK2-23HMW-MAA抗原特異性 B 細(xì)胞對抗個體基因型單克隆抗體 MK2-23 (1/3000) 與 HMW-MAA (1/125) 的反響N = 40N = 40有效接種誘導(dǎo)抗-MK2-23 T 細(xì)胞反響: 穩(wěn)定期評價 (至少接種10 次后)-35-155254565MEL592MEL629MEL640MEL721MEL497 ME

14、L635MEL687MEL691MEL713MEL723MEL735 SFC/ 100 000 CD3+ 細(xì)細(xì)胞胞免疫有反響者免疫無反響者SDSDSDSDSDPDRCRCRCRCPDM1aM1aM1aM1aN2N2N2N2N3N3N3抗-MK2-23 前抗-MK2-23 后存活I(lǐng)FN- ELISPOT 實實驗驗癌癥患者的免疫治療戰(zhàn)略被動免疫治療自動免疫治療細(xì)胞免疫效應(yīng)體液免疫效應(yīng)抗體疫苗免疫調(diào)理抗體細(xì)胞因子腫瘤細(xì)胞疫苗基因修飾的腫瘤細(xì)胞疫苗蛋白質(zhì)疫苗腫瘤相關(guān)抗原體外沖擊疫苗免疫調(diào)理性抗體經(jīng)過單克隆抗體對經(jīng)過單克隆抗體對 宿主宿主 進展免疫調(diào)理進展免疫調(diào)理抗 CTLA-4 單克隆抗體IL-2B7

15、MHCTCRCD28. . . . . . . . . . . . . . . 抗原抗原APCT細(xì)細(xì)胞胞CTLA-4B7MHCTCRCD28 抗原抗原B7TCRCD28CTLA-4. . . . . . . . . . . . . . . 抗原抗原 抗抗CTLA-4 單單克隆抗體克隆抗體MHCIL-2用抗 CTLA-4 單克隆抗體 ( Ipilimumab 與 Tremelimumab ) 在一系列腫瘤中的臨床研討 III期 轉(zhuǎn)移性黑色素瘤 II期 轉(zhuǎn)移性黑色素瘤 胰腺腺癌 慢性骨髓來源白血病 卵巢癌 濾泡型非霍杰金氏淋巴瘤 腎細(xì)胞癌 乳腺癌 I期 輸尿管上皮癌 前列腺癌 肺癌臨床有效性摘要

16、對嚴(yán)重的進展期腫瘤阻抑對嚴(yán)重的進展期腫瘤阻抑 CTLA-4 CTLA-4 是有效的是有效的 ( (自動自動): ): 在單在單獨運用及與其它治療方案化療，放療，介入治療結(jié)合獨運用及與其它治療方案化療，放療，介入治療結(jié)合運用中均察看到這一效果運用中均察看到這一效果 阻抑阻抑 CTLA-4 CTLA-4 可產(chǎn)生可產(chǎn)生 臨床繼續(xù)性反響臨床繼續(xù)性反響 (20+ (20+ 月月!)!) 抗抗 CTLA-4 CTLA-4 單克隆抗體的反響能夠出現(xiàn)繼續(xù)的動力學(xué)效應(yīng)單克隆抗體的反響能夠出現(xiàn)繼續(xù)的動力學(xué)效應(yīng)甚至在其進展后甚至在其進展后; ; 阻抑關(guān)鍵位置可產(chǎn)生更強的阻抑關(guān)鍵位置可產(chǎn)生更強的T T細(xì)胞反響，細(xì)胞反

17、響，進而出現(xiàn)抗腫瘤效應(yīng)進而出現(xiàn)抗腫瘤效應(yīng); ; 但這需求時間但這需求時間用 Ipilimumab 察看到的客觀反響 與生存期延伸Number of deaths/number of patients: 87/155 (Data as of cut-off date: June 2021)Median OS = 10.6 月月 95% CI: 7.617.647.2% 存活至少一年存活至少一年95% CI:39.256.20246810121416182022242628存活比例存活比例1.00.80.60.40.2010 mg/kg IpilimumabCensored月數(shù)月數(shù)mWHO BOR

18、R = 5.8% 95% CI 2.710.7(9/155 獲得治療的患者獲得治療的患者)隨訪中位期隨訪中位期9.6 月月 (范圍范圍, 0.224.8)mWHO DCR = 27.1% 95% CI, 20.334.8Ipilimumab 臨床效應(yīng)免疫細(xì)胞的激活起始較早免疫細(xì)胞的激活起始較早可測定的臨床效應(yīng)出現(xiàn)于不同的時間節(jié)點可測定的臨床效應(yīng)出現(xiàn)于不同的時間節(jié)點SDPRCRPDBaseline*腫腫瘤體瘤體積積能能夠夠包括免疫包括免疫細(xì)細(xì)胞的滲入及胞的滲入及腫腫瘤瘤細(xì)細(xì)胞胞25%50%100%SDPRCRIpi暴露于暴露于IpilimumabT細(xì)胞細(xì)胞活化活化T細(xì)細(xì)胞反響胞反響 超越超越12

19、周者未被周者未被標(biāo)標(biāo)明明腫瘤總體積腫瘤總體積*Ipi IpiIpiIpiIpiIpiAdapted from Hodi FS, et al. J Clin Oncol. 2021;26(19S):3008新的規(guī)范能夠?qū)υu價免疫治療療效有影響WHO 與RECIST 在開場治療后的不久測定化療細(xì)胞因子的活性與細(xì)胞毒性認(rèn)定新的病灶出現(xiàn)為病情“進展與用藥失敗WHO= 世界世界衛(wèi)衛(wèi)生生組織組織; RECIST= 實實體瘤反響體瘤反響評評價價規(guī)規(guī)范范mWHO 針對 irResponse 規(guī)范的變革 CR PR SD PD mWHO 一切病灶一切病灶 SPD 指數(shù)指數(shù)lesions SPD指數(shù)指數(shù) 或或CR

20、 SPD指數(shù)指數(shù) 增增長長 規(guī)規(guī)范范 消逝消逝 下降下降 50% PR 或或 PD 25% 不得出不得出現(xiàn)現(xiàn) 不得出不得出現(xiàn)現(xiàn) 基于基于SPD的的PD 新的病灶新的病灶 新的病灶新的病灶 irCR irPR irSD irPD irResponse 一切病灶一切病灶 規(guī)規(guī)范范 均消逝均消逝 SPD 指數(shù)指數(shù) + 任何任何 SPD 指數(shù)指數(shù) +任何任何 SPD 指數(shù)指數(shù)+任何任何 新的病灶新的病灶 新的病灶即非新的病灶即非 新的病灶新的病灶擴擴展展 下降下降 50% irCR, irPR也非也非 irPD 25% 可出可出現(xiàn)現(xiàn)新的病灶新的病灶 可出可出現(xiàn)現(xiàn)新的病灶新的病灶 僅僅基于基于 SPD

21、的的PD Baseline患者至今仍存活, 并繼續(xù)用 IPILIMUMAB治療22+個月穩(wěn)定期抗抗 CTLA-4 CTLA-4 在胸腔惡性腫瘤中運用在胸腔惡性腫瘤中運用研討設(shè)計隨機化 ARM A: 同同時時治治療療 Ipilimumab* + 泰素泰素/卡波卡波鉑鉑* ARM B: 繼發(fā)繼發(fā)后治后治療療 泰素泰素/卡波卡波鉑鉑* + Ipilimumab* ARM C: 對對照照組組 撫撫慰慰劑劑+ 泰素泰素/卡波卡波鉑鉑* 泰素 175mg/mq ev g1 q 3w x 6 個周期 卡波鉑 AUC=6 g1 q 3w x 6 個周期 維持階段: Ipilimumab 或撫慰劑(q12 w)

22、F.U. * Ipilimumab: 10mg/kg q3w x 4 (誘導(dǎo)階段)間皮瘤外周存在抑制免疫反響的細(xì)胞因子與 Treg 細(xì)胞 (De Long, 2005; Hegmans, 2006)一項二線單用完全性人源化抗 CTLA-4 單克隆抗體治療無法切除的惡性間皮瘤期臨床研討癌癥患者的免疫治療戰(zhàn)略被動免疫治療自動免疫治療細(xì)胞免疫效應(yīng)體液免疫效應(yīng)抗體疫苗免疫調(diào)理抗體細(xì)胞因子腫瘤細(xì)胞疫苗基因修飾的腫瘤細(xì)胞疫苗蛋白質(zhì)疫苗腫瘤相關(guān)抗原體外沖擊疫苗 一項關(guān)于T1 結(jié)合 DTIC 加或不加 IFN 對 DTIC 結(jié)合 IFN 在期惡性黑色素瘤患者運用的一線、隨機期研討結(jié)果報道。 目的為確定運用劑量

23、、察看腫瘤反響與生存率。Ac - N-末端末端 乙乙酰?；? 28 個氨基酸多個氨基酸多肽肽非四非四維維構(gòu)造構(gòu)造在人在人類類與與動動物種群中高度保守的序列物種群中高度保守的序列 最初從胸腺中提最初從胸腺中提煉煉而得，后來而得，后來經(jīng)過經(jīng)過化學(xué)合成制化學(xué)合成制備備制成制成凍凍干粉干粉劑劑，皮下注射，皮下注射干干細(xì)細(xì)胞胞胸腺胸腺肽肽a1:腫腫瘤瘤細(xì)細(xì)胞胞腫瘤細(xì)胞免疫免疫調(diào)調(diào)理理對腫對腫瘤瘤細(xì)細(xì)胞胞的直接作用的直接作用MHC I表達表達腫腫瘤抗原瘤抗原腫腫瘤瘤細(xì)細(xì)胞生胞生長長 T細(xì)細(xì)胞凋亡胞凋亡CD4+ TCD8+ T生成生成T細(xì)細(xì)胞胞IL-2, IFN-g gIL-4, IL -10NK細(xì)胞為今

24、后的研討確定以胸腺肽1為根底治療方案時的運用劑量挑挑選選隨機化隨機化DTIC + IFN1DTIC + T1 (3.2 mg)DTIC + IFN + T1 (1.6 mg)DTIC + IFN + T1 (3.2 mg)DTIC + IFN + T1 (6.4 mg)2345Day 1胸腺胸腺肽肽 11.6mg, 3.2mg or 6.4 mg/日日胸腺胸腺肽肽a a11.6mg, 3.2mg or 6.4mg/日日Day 8Day 11Day 15Day 18DTIC 800 mg/m2a aIFN3 MIUa aIFN3 MIUDay 18Day 11 初初級級 腫腫瘤反響瘤反響: 完全

25、完全 + 部分部分(每隔兩個周期每隔兩個周期用用 RECIST 規(guī)規(guī)范作一次集中范作一次集中評評價價) 次次級級 平安性平安性 總總體生存體生存 無無惡惡化生存期化生存期 主要入主要入選規(guī)選規(guī)范范 18 歲歲 年年齡齡 75 歲歲 確確診為轉(zhuǎn)診為轉(zhuǎn)移性移性惡惡性黑色素性黑色素細(xì)細(xì)胞瘤胞瘤 (IV期期) 伴有伴有 1個無法切除的可個無法切除的可測測定的定的 有功能的有功能的腎臟腎臟與骨髓與骨髓 形狀形狀評評分分 1 (ZUBROD-ECOG-WHO scale) 主要排除主要排除規(guī)規(guī)范范 之前已用胸腺之前已用胸腺肽肽 a 1治治療療 治治療療前已化前已化療過療過 出出現(xiàn)現(xiàn)中樞神中樞神經(jīng)經(jīng)系系統(tǒng)轉(zhuǎn)

26、統(tǒng)轉(zhuǎn)移移 伴隨或既往曾有黑色素瘤疾病史，及十年內(nèi)伴隨或既往曾有黑色素瘤疾病史，及十年內(nèi)發(fā)發(fā)生的已治愈的皮膚癌、手生的已治愈的皮膚癌、手術(shù)術(shù)治愈的治愈的宮頸宮頸原位癌，原位癌，除此以外的除此以外的惡惡性疾病史，性疾病史，NCR(%)PR(%)CR+PR(%) DTIC+IFN970 4 (4.1)4 (4.1) DTIC+T1 3.2mg 992 (2.0)10 (10.1)12 (12.1) DTIC+IFN+T1 1.6mg 972 (2.1)5 (5.1)7 (7.2) DTIC+IFN+T1 3.2mg 973 (3.1)7 (7.2)10 (10.3) DTIC+IFN+T1 6.4m

27、g 982 (2.0)4 (4.1)6 (6.1) Total Thymosin3919 (2.3)26 (7.7)35 (9.0)治療組BOR分配N = 可可評評價的患者價的患者 NCRCR(%)(%)PRPR(%)(%)CR+PRCR+PR(%)(%) DTIC+IFN DTIC+IFN6502 (3.2)2 (3.2)2 (3.2) DTIC+T DTIC+T1 3.2mg 1 3.2mg 632 (3.2)8 (12.7)10 (15.9)10 (15.9) DTIC+IFN DTIC+IFN+T+T1 1 1.6mg 1.6mg 642 (3.1)5 (7.8)7 (10.9)7 (

28、10.9) DTIC+IFN DTIC+IFN+T+T1 1 3.2mg 3.2mg 602 (3.3)6 (10.0)8 (13.3)8 (13.3) DTIC+IFN DTIC+IFN+T+T1 1 6.4mg 6.4mg 652 (3.1)4 (6.1)6 (9.2)6 (9.2)完全運用胸腺完全運用胸腺肽肽2528 (3.2)23 (9.1)31 (12.3)31 (12.3)治療組中排除血清LDH 患者的BOR分配N =可可評評價的患者價的患者DIT 1.6DIT 1.6 DIT 3.2DIT 3.2DIT 6.4DIT 6.4DT 3.2DT 3.2Total TTotal TDI

29、DI第六個月第六個月PFSPFS11.7 %11.7 %21.0 %21.0 %13.5 %13.5 %15.9 %15.9 %15.5 %15.5 %9.1 %9.1 %生存達生存達12 12 個月個月39.2 %39.2 %37.1 %37.1 %45.5 %45.5 %38.8 %38.8 %40.3 %40.3 %33.2 %33.2 %CONFIDENTIALCONFIDENTIALCONFIDENTIALCONFIDENTIALDIT 1.6 (N=97)DIT 3.2 (N=97)DIT 6.4 (N=98)DT 3.2 (N=98)Total T (N=390)DI (N=95

30、)發(fā)發(fā)生生AEs患者患者n (%)91 (94)91 (94)88 (90)91 (93)361 (93)88 (93)非相關(guān)的非相關(guān)的79 (81)82 (85)82 (84)83 (85)326 (84)77 (81)相關(guān)的相關(guān)的58 (60)64 (66)49 (50)40 (41)211 (54)46 (59)發(fā)發(fā)生生*SAEs 患者患者n (%)71 (73)67 (69)75 (76)74 (75)287 (74)72 (76)非相關(guān)的非相關(guān)的66 (68)64 (66)71 (72)66 (67)267 (68)65 (68)相關(guān)的相關(guān)的8 (8)9 (9)6 (6)12 (12

31、)35 (9)13 (14)PETCT 掃描根底形狀治療 6個周期后* DIT 6.4 = DTIC + INF + T1 6.4mg結(jié)結(jié) 論論胸腺肽胸腺肽a1 a1 在一切劑量下都有良好的耐受性在一切劑量下都有良好的耐受性兩組運用胸腺肽兩組運用胸腺肽 3.2 mg 3.2 mg 腫瘤反響的人數(shù)超越腫瘤反響的人數(shù)超越無效假設(shè)值無效假設(shè)值( (至少有至少有9 9例有反響例有反響) )總體生存率與無惡化生存期的數(shù)據(jù)，尤其是總體生存率與無惡化生存期的數(shù)據(jù)，尤其是 LDH LDH 正常正常者的者的 ( (具有統(tǒng)計學(xué)顯著意義具有統(tǒng)計學(xué)顯著意義), ), 支持支持IIIIII期臨床方案的可實施性期臨床方案的可實施性未來最正確的未來最正確的 III III 期研討中治療方案可運用期研討中治療方案可運用 DTIC + Thymosin 3.2 mg DTIC + Thymosin 3.2 mg結(jié)合治療中結(jié)合治療中a a干擾素的作器具有爭議性干擾素的作器具有爭議性 SIGMA -TAU參與的研討人員(部分被招募的患者Roberto CameriniSimona PietrantonioChiara Cost