已上市藥品臨床變更技術(shù)指導(dǎo)原則2020

1、附件已上市藥品臨床變更技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）二二年四月1目錄一、概念和適用范圍3二、臨床變更分類3（一）重大變更3（二）中等變更5（三）微小變更6三、臨床變更程序7（一）補(bǔ)充申請(qǐng)7（二）備案管理8（三）其它8四、臨床變更技術(shù)要求8（一）變更研究技術(shù)考慮9（二）變更申報(bào)資料要求10參考文獻(xiàn)11著者122一、概念和適用范圍已上市藥品臨床變更是指，藥品獲準(zhǔn)上市后， 藥品上市許可持有人出于臨床安全有效使用藥品的需要， 對(duì)藥品的適應(yīng)癥、 用法用量、藥品說明書安全性內(nèi)容、 藥物警戒計(jì)劃、 說明書中行政管理信息、 藥品標(biāo)簽信息等事項(xiàng)進(jìn)行的變更。 藥品上市后臨床變更管理屬于藥品全生命周期管理的一部分。本指

2、導(dǎo)原則明確了藥品上市后發(fā)生的可能影響其安全性、有效性、臨床安全有效使用相關(guān)的臨床變更的分類、申報(bào)程序及相應(yīng)技術(shù)要求， 旨在為上市許可持有人開展藥品上市后臨床變更相關(guān)研究并提出臨床變更申請(qǐng)， 為國家藥品監(jiān)督管理局進(jìn)行相關(guān)受理、審評(píng)和審批提供技術(shù)指導(dǎo)和參考。 對(duì)于已上市藥品增加新的適應(yīng)癥、改變給藥途徑等需按照新藥臨床試驗(yàn)和新藥上市申請(qǐng)通道進(jìn)行申報(bào)和審評(píng)審批。本指導(dǎo)原則主要適用于化學(xué)藥品和生物制品。二、臨床變更分類根據(jù)變更對(duì)藥品安全性、有效性及對(duì)臨床安全有效使用產(chǎn)生的影響程度和風(fēng)險(xiǎn)高低，將臨床相關(guān)變更分為重大變更、中等變更和微小變更三種類型，具體如下：（一）重大變更藥品安全性和有效性信息的變更屬于重

3、大變更，是指與用藥人群、安全性、有效性、 給藥劑量和給藥方法相關(guān)的變更，例如：3用藥人群變更，給藥劑量超過或低于已批準(zhǔn)的用法用量范圍，聯(lián)合用藥信息的變更等。此類變更將直接影響藥品的臨床使用，應(yīng)有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和/或相關(guān)非臨床研究數(shù)據(jù)的支持，需要申報(bào)并經(jīng)過審評(píng)、 審批后執(zhí)行。 此類變更應(yīng)同時(shí)對(duì)藥品說明書進(jìn)行相應(yīng)修訂。臨床重大變更主要包括以下情形：1.已批準(zhǔn)適應(yīng)癥的變更（ 1）適用人群的變更，例如：在成人的基礎(chǔ)上擴(kuò)展至兒童等適用人群年齡范圍擴(kuò)大的情形。（ 2）基于臨床研究證實(shí)有效性證據(jù)不足，或發(fā)現(xiàn)重大安全性問題需要對(duì)適應(yīng)癥加以限定或刪除等。2.用法用量的變更， 包括推薦用藥劑量和/或給藥方案的變更等

4、，變更后的給藥劑量超過或低于已批準(zhǔn)的用法用量范圍。3.特殊人群用藥信息的變更，例如：孕婦及哺乳期婦女用藥、兒童用藥、老年用藥信息的變更；增加肝功能損害、腎功能損害患者用藥信息；增加免疫功能不全患者用藥信息等。4.聯(lián)合用藥信息的變更，例如：增加與其他藥物聯(lián)合使用相關(guān)的信息（藥物相互作用）等。對(duì)于聯(lián)合用藥治療某種疾病的情形應(yīng)按新適應(yīng)癥管理。5.增加新規(guī)格，新規(guī)格的藥物含量未在已批準(zhǔn)說明書的用法用量范圍內(nèi)。46.現(xiàn)有風(fēng)險(xiǎn)管理措施的變更，例如：（ 1）因安全性原因刪除已獲得批準(zhǔn)的某種給藥途徑或規(guī)格；（ 2）刪減禁忌項(xiàng)內(nèi)容 （例如：孕婦的使用等） ；（ 3）將禁忌改為注意事項(xiàng)。7.增加國內(nèi)同品種已批準(zhǔn)的

5、適應(yīng)癥或刪減已批準(zhǔn)的適應(yīng)癥。8.其他：與藥品臨床安全有效使用相關(guān)的其他重大變更。（二）中等變更藥品說明書信息變更屬于中等變更，是指可能改善已批準(zhǔn)適應(yīng)癥人群用藥風(fēng)險(xiǎn)管理相關(guān)的說明書內(nèi)容的變更。此類變更可能會(huì)影響臨床安全有效使用，通常需要大規(guī)模藥物警戒（上市后安全性警戒）數(shù)據(jù)支持，應(yīng)遞交藥品說明書信息變更補(bǔ)充申請(qǐng)，并經(jīng)申報(bào)、審評(píng)、審批后方可執(zhí)行。對(duì)于需要臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)或非臨床研究數(shù)據(jù)支持變更的情形，應(yīng)歸為重大變更，而非藥品說明書信息變更。臨床中等變更主要包括以下情形：1.規(guī)范已批準(zhǔn)適應(yīng)癥的文字表述，以避免理解錯(cuò)誤。變更不應(yīng)涉及適應(yīng)癥人群范圍的擴(kuò)大或縮小。2.修訂【不良反應(yīng)】 。例如：增加或刪減不良反

6、應(yīng)信息；修訂已知不良反應(yīng)的發(fā)生頻率等。3.修訂【警告】、【禁忌】。例如：定義一個(gè)處于高風(fēng)險(xiǎn)的特定亞組人群（例如：伴隨某種疾病的患者或合并用藥人群，或特定年齡組患者） 。這些變更也包括明確風(fēng)險(xiǎn)管理措施（例如：確5?；颊咭庾R(shí)到某種風(fēng)險(xiǎn)） 。4.修訂【注意事項(xiàng)】 、【藥物相互作用】 、【藥物過量】、【臨床試驗(yàn)】、【藥理毒理】，以指導(dǎo)臨床安全用藥。5.修訂藥品使用說明，包括用藥準(zhǔn)備、配藥方法等，以優(yōu)化藥品的安全使用。（三）微小變更藥品說明書行政管理信息變更屬于微小變更，是指預(yù)期不會(huì)改變藥品使用安全性和有效性信息的變更。多數(shù)情況下， 此類變更不需要申報(bào)和審評(píng)審批，可報(bào)送相關(guān)管理部門備案。在某些情況下，可

7、能需要向國家藥品監(jiān)督管理局申報(bào)和經(jīng)過審評(píng)審批后，提供相關(guān)批準(zhǔn)文件支持其備案。臨床微小變更包括以下情形：1.根據(jù)國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)文件所做的變更，如更改藥品名稱或商品名稱等。2.更改上市許可持有人和/或生產(chǎn)企業(yè)的名稱 （例如， 因合并而更改名稱，主體未變更）。3.按國家局公告要求統(tǒng)一修訂的說明書安全性信息等。4.參照原研新藥 /參比制劑最新批準(zhǔn)說明書，對(duì)仿制藥品說明書中安全性信息進(jìn)行的變更。5.根據(jù)已批準(zhǔn)說明書或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修改包裝標(biāo)簽。6.更新上市許可持有人的聯(lián)系信息（例如：客戶服務(wù)電話號(hào)6碼、網(wǎng)站地址）的名稱。7.對(duì)產(chǎn)品標(biāo)簽信息項(xiàng)的布局進(jìn)行微小更改，而不改變說明書的內(nèi)容。三、臨床變更程序?qū)τ谝焉鲜兴?/p>

8、品的臨床變更， 國家藥品監(jiān)督管理局根據(jù)變更分類的不同制定相應(yīng)的申報(bào)、 審評(píng)和審批程序。 藥品上市許可持有人應(yīng)根據(jù)變更的情形確定變更分類， 并按相關(guān)程序進(jìn)行申報(bào)或備案，申請(qǐng)時(shí)應(yīng)在申請(qǐng)表中明確變更分類和主要變更內(nèi)容。（一）補(bǔ)充申請(qǐng)對(duì)于已上市藥品臨床重大變更和中等變更，上市許可持有人須在實(shí)施變更前， 向國家藥品監(jiān)督管理局提出補(bǔ)充申請(qǐng)， 說明變更事項(xiàng)及依據(jù)， 在獲得批準(zhǔn)后方可對(duì)已上市藥品進(jìn)行相應(yīng)變更。上市許可持有人應(yīng)根據(jù)變更的不同情形開展相應(yīng)研究，通常，用于支持重大變更和中等變更的研究?jī)?nèi)容不同， 需采用不同的申報(bào)程序。具體包括：1.重大變更，對(duì)藥品安全有效使用產(chǎn)生的影響及風(fēng)險(xiǎn)程度較高，通常需要嚴(yán)格設(shè)計(jì)

9、并實(shí)施的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和/或非臨床研究數(shù)據(jù)支持。 上市許可持有人在開展臨床試驗(yàn)前，應(yīng)提出補(bǔ)充申請(qǐng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)， 在獲得批準(zhǔn)后方可開展臨床試驗(yàn)。上市許可持有人完成臨床試驗(yàn)并經(jīng)評(píng)估認(rèn)為試驗(yàn)數(shù)據(jù)可支持相應(yīng)變更時(shí)，可向7國家藥品監(jiān)督管理局遞交補(bǔ)充申請(qǐng)。2.中等變更，對(duì)藥品安全有效使用產(chǎn)生一定影響，通常需要藥品上市后藥物警戒（安全性警戒）數(shù)據(jù)支持。上市許可持有人應(yīng)在對(duì)藥物警戒數(shù)據(jù)充分評(píng)估論證后遞交補(bǔ)充申請(qǐng)，藥品說明書信息經(jīng)審評(píng)審批后執(zhí)行。（二）備案管理微小變更， 多數(shù)情形預(yù)期不會(huì)影響藥品安全有效使用，可按備案管理。上市許可持有人應(yīng)提供用于支持備案的證明性文件等申報(bào)資料。（三）其它1.多種情形臨床變更同時(shí)申

10、報(bào)，應(yīng)按其中最高類型變更的程序要求進(jìn)行申請(qǐng)和審評(píng)審批。2.國家藥品監(jiān)督管理局審評(píng)發(fā)現(xiàn)上市許可持有人所申報(bào)的變更類型與實(shí)際不符時(shí)，可予以退回， 上市許可持有人應(yīng)重新遞交符合實(shí)際變更類型的申請(qǐng)。四、臨床變更技術(shù)要求上市許可持有人在申請(qǐng)藥品上市后臨床變更前， 應(yīng)首先評(píng)估變更對(duì)藥品安全性、 有效性、 臨床安全有效使用等各方面的潛在影響。對(duì)于存在潛在影響的， 應(yīng)針對(duì)性開展相關(guān)研究， 在獲得研究數(shù)據(jù)并經(jīng)評(píng)估認(rèn)為可支持相關(guān)變更的前提下， 提出申請(qǐng)并遞交支持性技術(shù)資料。 對(duì)于不存在影響的， 可進(jìn)行備案并遞交相關(guān)支8持性資料。（一）變更研究技術(shù)考慮臨床變更是否需要開展研究以及研究的程度取決于變更對(duì)藥品安全性、

11、有效性及臨床安全有效使用的潛在影響。不同類型的臨床變更研究技術(shù)考慮應(yīng)具體問題具體分析。鼓勵(lì)上市許可持有人就支持重大變更所需的臨床和/或非臨床數(shù)據(jù)的充分性與國家藥品監(jiān)督管理局事先進(jìn)行溝通交流。通常，對(duì)于臨床重大變更，所需支持性非臨床和/或臨床安全性和有效性研究的類型和范圍應(yīng)基于變更相關(guān)的獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、藥品特征、已批準(zhǔn)適應(yīng)癥特點(diǎn)（發(fā)病率、死亡率、急性或慢性疾病、當(dāng)前疾病治療的可及性等）、安全性因素等方面綜合評(píng)估后確定。例如：對(duì)于已批準(zhǔn)適應(yīng)癥由成人擴(kuò)大至兒童人群，應(yīng)遵循兒科用藥研究相關(guān)指南要求開展必要的非臨床和/或臨床研究，同時(shí)考慮適應(yīng)癥特點(diǎn)等因素；對(duì)于用法用量的變更，應(yīng)在評(píng)估已有劑量相關(guān)安全有效

12、性數(shù)據(jù)并確保受試者安全的基礎(chǔ)上，開展變更前后不同用法用量下的安全有效性對(duì)比研究；對(duì)于現(xiàn)有風(fēng)險(xiǎn)管理措施的變更，可能需要已有臨床試驗(yàn)、上市后觀察性研究或大規(guī)模上市后安全性數(shù)據(jù)以獲得支持性證據(jù)等。 對(duì)于臨床中等變更，通常需要提供藥物警戒報(bào)告 （即定期安全性更新報(bào)告） 和統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果以支持說明書相關(guān)安全性信息的變更。 對(duì)于臨床微小變更，通常需要提供支持性證明性文件。9上市許可持有人應(yīng)根據(jù)臨床變更種類和程度，參照國家藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的相關(guān)藥理毒理和臨床技術(shù)指導(dǎo)原則針對(duì)性開展研究。 例如：上市許可持有人擬變更藥品的藥物相互作用信息，應(yīng)參照藥物相互作用研究指導(dǎo)原則開展針對(duì)性研究等。（二）變更申報(bào)資料要求

13、1.重大變更（ 1）變更內(nèi)容及變更理由。（ 2）變更相關(guān)研究總結(jié)。應(yīng)提供用于評(píng)估變更對(duì)藥品有效性和 /或安全性影響的主要研究方法及完成的研究情況。（ 3）與變更相關(guān)的非臨床研究資料和必要的國內(nèi)外文獻(xiàn)資料。（ 4）與變更相關(guān)的藥品臨床試驗(yàn)資料，包括綜述資料，臨床試驗(yàn)計(jì)劃和方案、統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃、 臨床研究報(bào)告等； 臨床研究報(bào)告中應(yīng)對(duì)臨床測(cè)定方法（ SOP）和驗(yàn)證情況進(jìn)行詳細(xì)說明。（ 5）原批準(zhǔn)說明書和包裝標(biāo)簽實(shí)樣，申請(qǐng)變更的說明書和包裝標(biāo)簽樣稿、修訂說明、修訂前后對(duì)比表。（ 6）藥物警戒計(jì)劃，針對(duì)變更內(nèi)容及研究數(shù)據(jù)確定是否需要制定并提供相關(guān)藥物警戒計(jì)劃（除說明書信息外）。2.中等變更（ 1）變更內(nèi)容

14、及變更理由。（ 2）藥物警戒報(bào)告和統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果。 10 （ 3）申請(qǐng)變更的說明書和包裝標(biāo)簽樣稿，原批準(zhǔn)說明書和包裝標(biāo)簽實(shí)樣、修訂說明、修訂前后對(duì)比表。3.微小變更（ 1）變更內(nèi)容及變更理由。（ 2）支持變更的證明性文件。（ 3）申請(qǐng)變更的說明書和包裝標(biāo)簽樣稿、原批準(zhǔn)說明書和標(biāo)簽實(shí)樣、修訂說明、修訂前后對(duì)比表。參考文獻(xiàn)1. Guidelines on procedures and data requirements for changes to approved biotherapeutic products Proposed guidelines. WHO/PAC for BTPs_DRAFT

15、/3, Oct 2016.2. Guidance for Industry: Changes to an Approved NDA or ANDA. U.S. Department of Health and Human Services, Food andDrug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), April 2004, CMC.3. Guidelines on the details of the various categories of variations, on the operation of the procedures laid down in Chapters II, IIa, III and IV of Commission Regulation (EC) No 1234/2008 of24 November 2008 concerning the examination of variations to the terms of mark