抗凝藥物的應(yīng)用與麻醉選擇

1、 越來(lái)越多的病人在圍術(shù)期服用抗凝或/和抗血小板藥物，這關(guān)系到能否選擇及如何實(shí)施椎管內(nèi)麻醉。因此，應(yīng)該了解圍術(shù)期常用抗凝/抗血小板藥物的藥效和藥代學(xué)特點(diǎn)，以采取合適的應(yīng)對(duì)策略，來(lái)降低出現(xiàn)硬膜外血腫的風(fēng)險(xiǎn)。 發(fā)生率發(fā)生率：硬膜外1/150 000，脊麻1/220 000，隨著近年圍手術(shù)期血栓預(yù)防措施的廣泛應(yīng)用，其發(fā)生有增多的趨勢(shì) 病因病因： 1、椎管內(nèi)麻醉穿刺針或?qū)Ч軐?duì)血管的損傷：有資料提示，硬外置管有2.8%11.5%硬外腔血管損傷率。 2、椎管內(nèi)腫瘤或血管畸形、椎管內(nèi)“自發(fā)性”出血。 3、大多數(shù)“自發(fā)性”出血發(fā)生于抗血栓和溶栓治療之后，尤其后者最為危險(xiǎn) 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)：最初為12小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)的

2、嚴(yán)重的背痛，短時(shí)間后出現(xiàn)肌無(wú)力及括約肌功能障礙，最后發(fā)展到完全性截癱。如發(fā)生阻滯平面消退后又重新出現(xiàn)或升高則應(yīng)警惕椎管內(nèi)血腫的發(fā)生 診斷診斷：主要依靠臨床癥狀、體征及影像學(xué)檢查。 當(dāng)心臟及血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生損傷之后，在數(shù)秒鐘內(nèi)血小板就在損傷的局部沉積下來(lái)，并與暴露的血管壁的膠元纖維密切黏附。由于受損傷的內(nèi)皮細(xì)胞和血小板都可以釋放一種叫二磷酸腺苷的促使血液凝固的物質(zhì)，隨后血小板的各凝血因子先后被激活，促進(jìn)了凝血過(guò)程，于是有更多的血小板在損傷的部位沉積下來(lái)，逐漸增大。此時(shí)的血栓主要由血小板、纖維素和白細(xì)胞組成，紅細(xì)胞很少，所以其色澤是灰白色的，叫白色血栓。它是血栓過(guò)程中首先形成的部分，是整個(gè)血栓的頭

3、部。 一、血小板聚集抑制劑一、血小板聚集抑制劑 ：作用分子機(jī)理：作用分子機(jī)理 環(huán)氧化酶血小板血小板 血血栓素栓素A2 （ADP） GPb/a復(fù)合物活化復(fù)合物活化 血小板血小板+配體配體 血栓血栓 二、抗凝血酶二、抗凝血酶 三、其它抗凝血藥三、其它抗凝血藥 藥名藥名作用原理作用原理術(shù)前術(shù)前停藥停藥時(shí)間時(shí)間阿司匹林阿司匹林抑制血小板的環(huán)氧酶 ，從而減少血栓素A2（TXA2）的生成 。大劑量抑制血管壁前列環(huán)素（PGl2）合成的用。其他非甾體類(lèi)藥物7天氯吡格雷氯吡格雷 (波立維波立維)抑制ADP與血小板受體的結(jié)合 。繼發(fā)的抑制ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPlllb/llla復(fù)合物的活化 7天天噻氯匹定噻氯匹定

4、與波立維同屬篩分吡啶類(lèi)衍生物14天天藥名藥名作用原理作用原理術(shù)前術(shù)前停藥停藥時(shí)間時(shí)間雙嘧達(dá)莫雙嘧達(dá)莫 (潘生丁潘生丁)抑制血小板、上皮細(xì)胞和紅細(xì)胞攝取腺苷 抑制各種組織中的磷酸二酯酶(PDE) 抑制血栓烷素A2(TXA2)形成 增強(qiáng)內(nèi)源性PGI2的作用 。用于心臟手術(shù) 或瓣膜置換術(shù)，可減少血栓栓塞的形成 。12H 依替巴肽依替巴肽阿昔單抗阿昔單抗替羅非班替羅非班抑制凝血因子I 。抑制血小板糖蛋白llb/llla受體。急性冠脈綜合癥和介入治療8H24-48H8H藥名藥名作用原理作用原理臨床應(yīng)臨床應(yīng)用用術(shù)前停術(shù)前停藥時(shí)間藥時(shí)間法華林法華林競(jìng)爭(zhēng)性對(duì)抗維生素K的作用，抑制肝細(xì)胞中凝血因子的合成，還具有

5、降低凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集反應(yīng)的作用 。治療有效INR2.0-3.04-5天天 INR1.5利戈沙班利戈沙班阿哌沙班阿哌沙班磺達(dá)肝葵鈉磺達(dá)肝葵鈉高選擇性，直接抑制因子X(jué)a的口服藥物。通過(guò)抑制因子X(jué)a可以中斷凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成。房顫預(yù)防髖關(guān)節(jié)術(shù)后防靜脈血栓藥名藥名作用原理作用原理臨床應(yīng)臨床應(yīng)用用術(shù)前停藥術(shù)前停藥時(shí)間時(shí)間比戈盧定比戈盧定達(dá)比加群酯達(dá)比加群酯凝血酶直接抑制劑。凝血酶(絲氨酸蛋白酶)使纖維蛋白素原在凝血連鎖時(shí)能轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，因此抑制凝血酶可防止血栓形成。 2H肝素鈉肝素鈉低分子肝素：低分子肝素：達(dá)肝素達(dá)肝素伊諾肝素伊諾肝素磺達(dá)肝素磺達(dá)肝素那屈肝素

6、那屈肝素多途徑通過(guò)與抗凝血酶(AT-)結(jié)合，而增 強(qiáng)后者對(duì)活化的、和凝血因子的抑制作用。其后果涉及阻止血小板凝集和破壞，妨礙凝血激活酶的形成；阻止凝血酶原變?yōu)槟?；抑制凝血酶?肝素化腰穿血腫2%。低分子肝素術(shù)后過(guò)早使用，風(fēng)險(xiǎn)增加。術(shù)前術(shù)前24H術(shù)后術(shù)后24H小劑量小劑量2-4H后，后，APTT正正常。常。藥名藥名作用原理作用原理臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用術(shù)前術(shù)前停藥停藥時(shí)間時(shí)間 尿激酶尿激酶 前尿激酶內(nèi)源性纖維蛋白溶解系統(tǒng) ，能催化裂解纖溶酶原成纖溶酶 。降解血循環(huán)中的纖維蛋白原、凝血因子和凝血因子 等 。溶栓鏈激酶鏈激酶阿尼普酶阿尼普酶重組葡激重組葡激酶酶組織性纖溶酶原激活物 。改良鏈激酶，對(duì)已形

7、成的血栓無(wú)效激活纖溶系統(tǒng) 中期血栓預(yù)防，起效慢心梗6H的溶栓二周內(nèi)無(wú)手術(shù)史AT延長(zhǎng)TT 凝血酶時(shí)間凝血酶時(shí)間 1015秒，超過(guò)正常范圍秒，超過(guò)正常范圍 3秒以上為異常秒以上為異常檢測(cè)凝血、抗凝及纖維蛋白溶解系統(tǒng)功能的一個(gè)簡(jiǎn)便試驗(yàn) APTT 活化部分活化部分 凝血酶時(shí)間凝血酶時(shí)間 2236秒，超過(guò)正常范圍秒，超過(guò)正常范圍 10秒以上為秒以上為異常異常 檢測(cè)內(nèi)源性凝血因子 見(jiàn)于凝血因子、減低，纖維蛋白原缺乏癥，纖溶活力增強(qiáng)，抗凝物質(zhì)存在等。 PT 凝血酶原時(shí)間凝血酶原時(shí)間 1115秒，超過(guò)正常范圍秒，超過(guò)正常范圍 3秒以上為異常秒以上為異常 血漿中凝血因子、水平的實(shí)驗(yàn),是外源性凝血系統(tǒng)的篩選實(shí)驗(yàn)

8、，適用于監(jiān)測(cè)口服香豆素類(lèi)抗凝血藥物如華法林用量 。INR值值 國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值0.851.15 凝血酶原時(shí)間與正常對(duì)照凝血酶原時(shí)間之比的ISI 次方(ISI國(guó)際敏感度指標(biāo)) FBG 纖維蛋白原纖維蛋白原 2.004.00g/L ACT 激活全血凝固時(shí)間，正常激活全血凝固時(shí)間，正常80-120秒秒椎管內(nèi)麻醉選擇的基本原則椎管內(nèi)麻醉選擇的基本原則1、接受溶栓治療的病人10天內(nèi)不宜行椎管內(nèi)麻醉。2、凝血功能異常者，任何時(shí)候都不宜施行。1、INR1.52、APTT 40S3、血小板計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)5萬(wàn)萬(wàn)/dl 此外，血小板功能異常者此外，血小板功能異常者從實(shí)驗(yàn)室角度看，實(shí)施椎管內(nèi)從實(shí)驗(yàn)室角

9、度看，實(shí)施椎管內(nèi)麻醉的禁忌癥麻醉的禁忌癥 1：如果使用皮下注射低劑量標(biāo)準(zhǔn)肝素，可以進(jìn)行椎管內(nèi)神經(jīng)阻滯，但應(yīng)考慮在操作完成后進(jìn)行。 2：如果靜脈使用標(biāo)準(zhǔn)肝素，椎管內(nèi)麻醉6h前應(yīng)停用 3：如果術(shù)中需要繼續(xù)使用肝素，應(yīng)該在硬膜外置管1h后；停用肝素6h后，當(dāng)ACT和APTT正常后才可拔出導(dǎo)管； 4：恢復(fù)使用肝素應(yīng)該在拔管1h后進(jìn)行。盡可能使用低濃度局麻藥，以利于早期發(fā)現(xiàn)神經(jīng)功能異常； 5：對(duì)于使用低分子量肝素病人，椎管內(nèi)穿刺應(yīng)在上次應(yīng)用LMWH后10-12h，術(shù)中恢復(fù)使用至少應(yīng)在置管2h后；如果操作時(shí)曾反復(fù)穿刺或出血，LMWH恢復(fù)使用應(yīng)推遲24h。拔出硬膜外導(dǎo)管應(yīng)在上次使用LMWH 10-12h后，

10、恢復(fù)使用至少應(yīng)在拔管2h后。如果椎管內(nèi)阻滯較其它麻醉方式更適合此類(lèi)病人，應(yīng)考慮使用單次蛛網(wǎng)膜下腔阻滯，術(shù)后密切監(jiān)測(cè)神經(jīng)學(xué)功能。6：對(duì)于口服抗凝藥（如維生素K拮抗劑）病人，在進(jìn)行椎管內(nèi)阻滯前應(yīng)停用35d，等INR正常后方可進(jìn)行，硬膜外導(dǎo)管拔出后可以立即恢復(fù)使用。 Horlocker TT, Wedel DJ, Benzon H, et al. Regional anesthesia in the anticoagulated patient: defining the risks (the second ASRA Consensus Conference on Neuraxial Anesthe

11、sia and Anticoagulation) Reg Anesth Pain Med, 2003;28(3):172-197. 服用阿司匹林（60325mg/d）及其它非選擇性非甾體抗炎藥并不影響實(shí)施椎管內(nèi)麻醉。盡管如此，對(duì)未停用阿司匹林病人進(jìn)行椎管內(nèi)阻滯時(shí)，應(yīng)該熟練穿刺技術(shù)，盡可能減少穿刺次數(shù)和損傷，術(shù)中嚴(yán)格控制血壓，術(shù)后密切監(jiān)測(cè)周?chē)窠?jīng)功能。 Samama CM, Bastien O, Forestier F, et al. Antiplatelet agents in the perioperative period: expert recommendations of the Fr

12、ench Society of Anesthesiology and Intensive Care. Can J Anaesth, 2002;49(6):S26-35. 既往認(rèn)為，嚴(yán)格地遵守抗凝藥物治療與施行椎管內(nèi)麻醉之間的時(shí)間間隔，并適時(shí)拔出硬膜外導(dǎo)管，可以減少血腫形成。隨著新型抗凝藥物的推出，以及更多對(duì)于服用抗凝藥患者施行椎管內(nèi)麻醉風(fēng)險(xiǎn)的報(bào)道，歐洲麻醉協(xié)會(huì)對(duì)以往的指南進(jìn)行了更全面的修正。 為了減少椎管內(nèi)阻滯麻醉中的出血風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)注意避免創(chuàng)傷性的穿刺;脊麻由于采用細(xì)針，出血風(fēng)險(xiǎn)最低;硬膜外麻醉置管風(fēng)險(xiǎn)最高;腰椎阻滯比胸椎阻滯更易產(chǎn)生血腫。藥物名稱藥物名稱穿刺穿刺/導(dǎo)管操作或移導(dǎo)管操作或移除

13、之前的時(shí)間除之前的時(shí)間穿刺穿刺/導(dǎo)管操作或移導(dǎo)管操作或移除之后的時(shí)間除之后的時(shí)間實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查未分離的肝素，預(yù)防，15000IU/天4-61用藥超過(guò)5天檢查血小板未分離的肝素（治療）i.v.4-6hs.c.8-12h1h1haPTT、ACT、血小板低分子量肝素（預(yù)防）12h4h用藥超過(guò)5天檢查血小板低分子量肝素（治療）24h4h用藥超過(guò)5天檢查血小板磺達(dá)肝葵鈉（預(yù)防，2.5mg/天）36-42h6-12h抗Xa，特殊試劑檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)利伐沙班（預(yù)防：10mg q.d.）22-26h4-6hPT,特殊試劑檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)阿哌沙班（預(yù)防：2.5mg b.i.d.）26-30h4-6h?達(dá)比加群（預(yù)防：15

14、0-220mg）禁忌6h？香豆素INR1.4移除導(dǎo)管后INR水蛭素8-10h2-4haPTT,ECT阿加曲班4h2haPTT,ECT，ACT阿司匹林無(wú)無(wú)氯吡格雷7天移除導(dǎo)管后噻氯匹啶10天移除導(dǎo)管后普拉格雷7-10天移除導(dǎo)管后6h替卡格雷5天移除導(dǎo)管后6h西洛他唑42h移除導(dǎo)管后5hNSAIDs無(wú)無(wú) 大劑量服用普通肝素和低分子肝素，或預(yù)防性服用藥物與進(jìn)行椎管穿刺或拔出硬膜外導(dǎo)管的間隔時(shí)間不足，都將增加硬膜外血腫的風(fēng)險(xiǎn)； 服用肝素或維生素K拮抗劑進(jìn)行抗凝治療期間，穿刺或移除導(dǎo)管都視為禁忌; 對(duì)于服用新型抗凝藥物的患者，如水蛭素、磺達(dá)肝葵鈉、達(dá)比加群、利伐沙班、及阿哌沙班等由于缺乏足夠的臨床觀察結(jié)

15、果，應(yīng)充分考慮利弊后決定是否采取區(qū)域麻醉 椎管阻滯麻醉后，應(yīng)持續(xù)監(jiān)護(hù)病人直至麻醉效應(yīng)減退，當(dāng)懷疑出現(xiàn)血腫，應(yīng)當(dāng)早實(shí)施影像學(xué)檢查。一旦確診，應(yīng)早期行椎板切除術(shù)治療。 外周神經(jīng)阻滯并發(fā)癥較輕，但是創(chuàng)傷性的血腫依然可能增加發(fā)病率和死亡率 重組水蛭素的半衰期在健康志愿者60min ，經(jīng)腎臟排泄；阿加曲班的半衰期為45min，經(jīng)過(guò)肝臟排泄，一些代謝產(chǎn)物可能具有生理活性，在中度肝功受損病人其半衰期延長(zhǎng)4倍以上 。 鑒于目前的醫(yī)療責(zé)任問(wèn)題，北京協(xié)和醫(yī)院仍然要求擇期手術(shù)患者在術(shù)前停用阿司匹林至少一周以上。 對(duì)抗凝病人進(jìn)行麻醉選擇時(shí)，我們要考慮：對(duì)抗凝病人進(jìn)行麻醉選擇時(shí)，我們要考慮：是停止抗凝采用硬膜外麻醉，病

16、人冒發(fā)生深靜脈是停止抗凝采用硬膜外麻醉，病人冒發(fā)生深靜脈血栓及肺栓塞的危險(xiǎn)？或是繼續(xù)抗凝采用全身麻血栓及肺栓塞的危險(xiǎn)？或是繼續(xù)抗凝采用全身麻醉，病人冒出現(xiàn)肺部感染及心血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)？醉，病人冒出現(xiàn)肺部感染及心血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)？還是抗凝同時(shí)采用硬膜外麻醉，冒椎管內(nèi)出血的還是抗凝同時(shí)采用硬膜外麻醉，冒椎管內(nèi)出血的危險(xiǎn)？大量文獻(xiàn)證明，對(duì)抗凝病人的椎管內(nèi)麻醉，危險(xiǎn)？大量文獻(xiàn)證明，對(duì)抗凝病人的椎管內(nèi)麻醉，要掌握好這個(gè)方法對(duì)病人的巨大好處與巨大危險(xiǎn)要掌握好這個(gè)方法對(duì)病人的巨大好處與巨大危險(xiǎn)的尺度，首先是決定是否應(yīng)用這個(gè)方法，要對(duì)每的尺度，首先是決定是否應(yīng)用這個(gè)方法，要對(duì)每個(gè)病人的危險(xiǎn)個(gè)病人的危險(xiǎn)/獲益程度個(gè)體化衡量；其次是在獲益程度個(gè)體化衡量；其次是在應(yīng)用