新藥的藥物動(dòng)力學(xué)研究ppt課件

1、第一節(jié)第一節(jié) 生物利用度生物利用度bioavailability, bioavailability, BABA）一、概念一、概念指制劑中藥物被吸收進(jìn)入體循環(huán)的速度和程度。指制劑中藥物被吸收進(jìn)入體循環(huán)的速度和程度。包括生物利用程度包括生物利用程度extent of bioavailability，EBA與生物利用速度與生物利用速度rate of bioavailability，RBA）。）。評(píng)價(jià)生物利用度的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)是評(píng)價(jià)生物利用度的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)是Cmax、tmax、AUC，通常，通常AUC反映藥物的吸收程度，反映藥物的吸收程度，Cmax和和tmax反映藥物的吸收速度。反映藥物的吸收速度。

2、 絕對(duì)生物利用度絕對(duì)生物利用度 相對(duì)生物利用度相對(duì)生物利用度%100X/AUCX/AUCFivivtt %100X/AUCX/AUCFRRTT 絕對(duì)生物利用度是藥物進(jìn)入體循環(huán)的量絕對(duì)生物利用度是藥物進(jìn)入體循環(huán)的量與給藥劑量的比值，是以靜脈注射制劑與給藥劑量的比值，是以靜脈注射制劑為參比標(biāo)準(zhǔn)，通常用于原料藥及新劑型為參比標(biāo)準(zhǔn)，通常用于原料藥及新劑型的研究。的研究。相對(duì)生物利用度是以其他非靜脈途徑給相對(duì)生物利用度是以其他非靜脈途徑給藥的制劑為參比制劑獲得的藥物吸收進(jìn)藥的制劑為參比制劑獲得的藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)量，是劑型之間或劑型入體循環(huán)的相對(duì)量，是劑型之間或劑型不同制劑之間的比較研究，一般是以

3、吸不同制劑之間的比較研究，一般是以吸收最好的劑型或制劑為參比標(biāo)準(zhǔn)。收最好的劑型或制劑為參比標(biāo)準(zhǔn)。1968年澳大利亞生產(chǎn)的苯妥英鈉膠囊，病人服年澳大利亞生產(chǎn)的苯妥英鈉膠囊，病人服用療效一直很好。后來，有人將處方中的輔料用療效一直很好。后來，有人將處方中的輔料硫酸鈣改為乳糖，其它未變，結(jié)果臨床應(yīng)用時(shí)硫酸鈣改為乳糖，其它未變，結(jié)果臨床應(yīng)用時(shí)連續(xù)發(fā)生中毒事件。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，將處方中的連續(xù)發(fā)生中毒事件。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，將處方中的硫酸鈣改為乳糖以后，其體外釋放和體內(nèi)吸收硫酸鈣改為乳糖以后，其體外釋放和體內(nèi)吸收都大大提高，使血藥濃度超過了最低中毒濃度，都大大提高，使血藥濃度超過了最低中毒濃度，因此發(fā)生中毒事件。因

4、此發(fā)生中毒事件。二、研究意義二、研究意義指導(dǎo)藥物制劑的研制和生產(chǎn)指導(dǎo)藥物制劑的研制和生產(chǎn)指導(dǎo)臨床合理用藥指導(dǎo)臨床合理用藥尋找藥物無效或中毒的原因?qū)ふ宜幬餆o效或中毒的原因提供評(píng)價(jià)藥物處方設(shè)計(jì)合理性的依據(jù)提供評(píng)價(jià)藥物處方設(shè)計(jì)合理性的依據(jù)研究意義：研究意義：三、生物利用度的研究方法三、生物利用度的研究方法生物利用度的研究可根據(jù)藥物本身的藥動(dòng)學(xué)生物利用度的研究可根據(jù)藥物本身的藥動(dòng)學(xué)特性和研究目的以及測(cè)定藥物的分析方法，特性和研究目的以及測(cè)定藥物的分析方法，選擇準(zhǔn)確性、靈敏度和精密度高的方法。選擇準(zhǔn)確性、靈敏度和精密度高的方法。常用的方法有：血藥濃度法、尿藥濃度法、常用的方法有：血藥濃度法、尿藥濃度法、

5、藥理效應(yīng)法等。藥理效應(yīng)法等。生物利用度的研究可采用直接或間接的方法生物利用度的研究可采用直接或間接的方法測(cè)定原形藥物、測(cè)定代謝產(chǎn)物或測(cè)定原形藥測(cè)定原形藥物、測(cè)定代謝產(chǎn)物或測(cè)定原形藥物和代謝產(chǎn)物的總量。物和代謝產(chǎn)物的總量。血藥濃度法血藥濃度法是生物利用度研究的最常用方法，準(zhǔn)確、是生物利用度研究的最常用方法，準(zhǔn)確、靈敏、重現(xiàn)性好。靈敏、重現(xiàn)性好。主要通過測(cè)定人體內(nèi)全血、血漿或血清主要通過測(cè)定人體內(nèi)全血、血漿或血清等體液的藥物濃度，來進(jìn)行制劑的生物等體液的藥物濃度，來進(jìn)行制劑的生物利用度研究。利用度研究。受試者分別給予受試制劑和參比制劑后，受試者分別給予受試制劑和參比制劑后，測(cè)定血中藥物濃度，計(jì)算測(cè)

6、定血中藥物濃度，計(jì)算AUC、Cmax、tmax及其它參數(shù)，估算生物利用度。及其它參數(shù)，估算生物利用度。尿藥濃度法尿藥濃度法當(dāng)體內(nèi)的藥物或其代謝物的全部或大部分當(dāng)體內(nèi)的藥物或其代謝物的全部或大部分70%以上經(jīng)尿排泄，且排泄量與藥物吸以上經(jīng)尿排泄，且排泄量與藥物吸收量的比值恒定時(shí)，則藥物的吸收程度可以收量的比值恒定時(shí)，則藥物的吸收程度可以用尿中排泄量進(jìn)行計(jì)算。用尿中排泄量進(jìn)行計(jì)算。對(duì)于尿中藥物或其代謝物的濃度測(cè)定，具有對(duì)于尿中藥物或其代謝物的濃度測(cè)定，具有取樣無傷害，樣品量大，藥物濃度較高及無取樣無傷害，樣品量大，藥物濃度較高及無蛋白質(zhì)影響等優(yōu)點(diǎn)。蛋白質(zhì)影響等優(yōu)點(diǎn)。采用尿藥濃度法測(cè)定生物利用度時(shí)，

7、要求收采用尿藥濃度法測(cè)定生物利用度時(shí)，要求收集尿液的時(shí)間要足夠長，至少要收集該藥物集尿液的時(shí)間要足夠長，至少要收集該藥物的的7倍倍t1/2內(nèi)的尿樣，而且結(jié)果的影響因素多，內(nèi)的尿樣，而且結(jié)果的影響因素多，在新藥的生物等效性評(píng)價(jià)中很少應(yīng)用，只有在新藥的生物等效性評(píng)價(jià)中很少應(yīng)用，只有當(dāng)血藥濃度法應(yīng)用受限時(shí)才考慮使用。當(dāng)血藥濃度法應(yīng)用受限時(shí)才考慮使用。藥理效應(yīng)法藥理效應(yīng)法在利用上述兩種方法有困難時(shí)，而藥物在利用上述兩種方法有困難時(shí)，而藥物的藥理效應(yīng)與體內(nèi)藥物存留量有定量關(guān)的藥理效應(yīng)與體內(nèi)藥物存留量有定量關(guān)系，且藥物的效應(yīng)能夠比較容易地定量系，且藥物的效應(yīng)能夠比較容易地定量測(cè)定時(shí)，可以選用藥理效應(yīng)法來進(jìn)

8、行生測(cè)定時(shí)，可以選用藥理效應(yīng)法來進(jìn)行生物利用度的研究。物利用度的研究。藥理效應(yīng)法實(shí)施中，藥物的藥理效應(yīng)強(qiáng)藥理效應(yīng)法實(shí)施中，藥物的藥理效應(yīng)強(qiáng)度可分成等級(jí)數(shù)值，并有儀器可以直接度可分成等級(jí)數(shù)值，并有儀器可以直接來測(cè)量，如直接測(cè)量瞳孔大小、測(cè)眼內(nèi)來測(cè)量，如直接測(cè)量瞳孔大小、測(cè)眼內(nèi)壓、血壓、體溫等。壓、血壓、體溫等。藥理效應(yīng)的測(cè)定時(shí)間通常應(yīng)大于藥物藥理效應(yīng)的測(cè)定時(shí)間通常應(yīng)大于藥物t1/2的的3倍。倍。藥理效應(yīng)法的一般步驟藥理效應(yīng)法的一般步驟測(cè)定劑量測(cè)定劑量- -效應(yīng)曲線效應(yīng)曲線測(cè)定時(shí)間測(cè)定時(shí)間- -效應(yīng)曲線效應(yīng)曲線通過上述兩條曲線轉(zhuǎn)換出劑量通過上述兩條曲線轉(zhuǎn)換出劑量- -時(shí)間曲時(shí)間曲線線通過劑量時(shí)間曲

9、線進(jìn)行藥物制劑生物通過劑量時(shí)間曲線進(jìn)行藥物制劑生物利用度評(píng)價(jià)利用度評(píng)價(jià) 血藥濃度法血藥濃度法 測(cè)定給藥后人體內(nèi)全血、血漿或血清等體液測(cè)定給藥后人體內(nèi)全血、血漿或血清等體液的藥物濃度，計(jì)算的藥物濃度，計(jì)算AUC、Cmax、tmax及其它及其它參數(shù)，估算生物利用度，參數(shù)，估算生物利用度，多劑量給藥多劑量給藥用穩(wěn)態(tài)用穩(wěn)態(tài)時(shí)的時(shí)的AUC0值估算。值估算。 尿藥濃度法尿藥濃度法 藥物的吸收程度用尿中排泄量進(jìn)行計(jì)算，取藥物的吸收程度用尿中排泄量進(jìn)行計(jì)算，取樣無傷害，樣品量大，藥物濃度較高及無蛋樣無傷害，樣品量大，藥物濃度較高及無蛋白質(zhì)影響，但收集尿液的時(shí)間至少要該藥物白質(zhì)影響，但收集尿液的時(shí)間至少要該藥物

10、的的7倍倍t1/2，結(jié)果的影響因素多，只有當(dāng)血藥，結(jié)果的影響因素多，只有當(dāng)血藥濃度法應(yīng)用受限時(shí)才考慮使用。濃度法應(yīng)用受限時(shí)才考慮使用。 藥理效應(yīng)法藥理效應(yīng)法 藥物的藥理效應(yīng)與體內(nèi)藥物存留量有定量關(guān)藥物的藥理效應(yīng)與體內(nèi)藥物存留量有定量關(guān)系，藥物的效應(yīng)能夠比較容易地定量測(cè)定，系，藥物的效應(yīng)能夠比較容易地定量測(cè)定，其強(qiáng)度可分成等級(jí)數(shù)值并可直接測(cè)量，測(cè)定其強(qiáng)度可分成等級(jí)數(shù)值并可直接測(cè)量，測(cè)定時(shí)間通常大于藥物時(shí)間通常大于藥物3倍倍t1/2。 生物等效性是指一種藥物的不同制劑在相同實(shí)生物等效性是指一種藥物的不同制劑在相同實(shí)驗(yàn)條件下，給予相同劑量，其吸收速度與程度驗(yàn)條件下，給予相同劑量，其吸收速度與程度沒有

11、明顯差異。沒有明顯差異。藥學(xué)等效性是指同一藥物相同劑量制成同一劑藥學(xué)等效性是指同一藥物相同劑量制成同一劑型，但非活性成分不一定相同，在含量、純度、型，但非活性成分不一定相同，在含量、純度、崩解時(shí)限、溶出度等符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。崩解時(shí)限、溶出度等符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。生物等效性與藥學(xué)等效性不同，藥學(xué)等效性沒生物等效性與藥學(xué)等效性不同，藥學(xué)等效性沒有反映藥物制劑在體內(nèi)的情況。有反映藥物制劑在體內(nèi)的情況。第二節(jié)第二節(jié) 生物等效性生物等效性bioequivalence, BE）目前實(shí)際要求進(jìn)行生物利用度或生物等目前實(shí)際要求進(jìn)行生物利用度或生物等效性的藥物主要有：效性的藥物主要有：新開發(fā)的藥物產(chǎn)品，特別是口服

12、制劑新開發(fā)的藥物產(chǎn)品，特別是口服制劑改變劑型的藥品改變劑型的藥品改變處方與工藝的產(chǎn)品改變處方與工藝的產(chǎn)品生產(chǎn)已有國家標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品生產(chǎn)已有國家標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品專利過期的藥物再申請(qǐng)生產(chǎn)專利過期的藥物再申請(qǐng)生產(chǎn)研究對(duì)象受試者）研究對(duì)象受試者）應(yīng)選擇正常健康的自愿受試者，受試者應(yīng)選擇正常健康的自愿受試者，受試者應(yīng)在各種條件一致的情況下進(jìn)行。應(yīng)在各種條件一致的情況下進(jìn)行。受試者條件的選擇：年齡受試者條件的選擇：年齡1840歲，體歲，體重為標(biāo)準(zhǔn)體重重為標(biāo)準(zhǔn)體重10范圍內(nèi)。范圍內(nèi)。受試者無心、肝、腎、胃腸道、神經(jīng)系受試者無心、肝、腎、胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)等的異常，體檢血壓、心率、心電圖統(tǒng)等的異常，體檢血壓、心率、心電圖

13、無異常，試驗(yàn)前兩周內(nèi)不得服任何藥物。無異常，試驗(yàn)前兩周內(nèi)不得服任何藥物。第三節(jié)第三節(jié) 生物利用度與生物等效性試驗(yàn)原則生物利用度與生物等效性試驗(yàn)原則受試者例數(shù)與準(zhǔn)備受試者例數(shù)與準(zhǔn)備 1824例，特殊制劑以及個(gè)體差異大的制例，特殊制劑以及個(gè)體差異大的制劑，應(yīng)適當(dāng)增加受試者的人數(shù)。劑，應(yīng)適當(dāng)增加受試者的人數(shù)。 受試者在試驗(yàn)前受試者在試驗(yàn)前1周開始停用任何藥物。周開始停用任何藥物。在試驗(yàn)前禁食過夜在試驗(yàn)前禁食過夜12小時(shí)，于次日晨空腹小時(shí)，于次日晨空腹服藥，受試制劑或參比制劑用服藥，受試制劑或參比制劑用250ml溫開溫開水吞服。服藥水吞服。服藥2小時(shí)后可以自由飲水，小時(shí)后可以自由飲水，4小小時(shí)后按標(biāo)準(zhǔn)

14、統(tǒng)一進(jìn)餐。試驗(yàn)期間禁止吸煙，時(shí)后按標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一進(jìn)餐。試驗(yàn)期間禁止吸煙，禁止喝含酒精飲料、茶和咖啡，受試者避禁止喝含酒精飲料、茶和咖啡，受試者避免劇烈運(yùn)動(dòng)或臥床休息，直至試驗(yàn)結(jié)束。免劇烈運(yùn)動(dòng)或臥床休息，直至試驗(yàn)結(jié)束。試驗(yàn)藥品的要求試驗(yàn)藥品的要求 參比制劑參比制劑陽性對(duì)照藥，所有的生物利用度研究，陽性對(duì)照藥，所有的生物利用度研究，都需要有參比制劑。都需要有參比制劑。原則：絕對(duì)生物利用度試驗(yàn)，選擇經(jīng)批原則：絕對(duì)生物利用度試驗(yàn)，選擇經(jīng)批準(zhǔn)上市的相同藥物靜脈注射劑作為參比準(zhǔn)上市的相同藥物靜脈注射劑作為參比制劑。相對(duì)生物利用度試驗(yàn)，選用在我制劑。相對(duì)生物利用度試驗(yàn)，選用在我國已獲得上市許可的相同藥物相同劑型國

15、已獲得上市許可的相同藥物相同劑型的主導(dǎo)產(chǎn)品作為參比制劑。的主導(dǎo)產(chǎn)品作為參比制劑。 供試品供試品進(jìn)行人體生物利用度研究的供試品也進(jìn)行人體生物利用度研究的供試品也稱受試制劑），臨床前研究工作應(yīng)已經(jīng)稱受試制劑），臨床前研究工作應(yīng)已經(jīng)完成并通過嚴(yán)格的臨床前審評(píng)，獲得了完成并通過嚴(yán)格的臨床前審評(píng)，獲得了國家食品藥品監(jiān)督管理局的臨床試驗(yàn)批國家食品藥品監(jiān)督管理局的臨床試驗(yàn)批文。文。供試品與報(bào)送生產(chǎn)的制劑應(yīng)相同，其規(guī)供試品與報(bào)送生產(chǎn)的制劑應(yīng)相同，其規(guī)格、劑型、生產(chǎn)廠家和批號(hào)均齊全者方格、劑型、生產(chǎn)廠家和批號(hào)均齊全者方可送生物利用度研究?？伤蜕锢枚妊芯?。 給藥劑量給藥劑量在生物利用度的研究中，給藥劑量與臨在

16、生物利用度的研究中，給藥劑量與臨床常用劑量一致。床常用劑量一致。對(duì)一些劑量特別小，血藥濃度很低，檢對(duì)一些劑量特別小，血藥濃度很低，檢測(cè)方法的靈敏度受限的藥物制劑，可以測(cè)方法的靈敏度受限的藥物制劑，可以適當(dāng)增加劑量，但最大不得超過安全劑適當(dāng)增加劑量，但最大不得超過安全劑量。量。在超大劑量應(yīng)用時(shí)，應(yīng)密切觀察，防止在超大劑量應(yīng)用時(shí)，應(yīng)密切觀察，防止藥物的不良反應(yīng)給受試者帶來不良影響。藥物的不良反應(yīng)給受試者帶來不良影響。通常參比制劑和供試品的劑量應(yīng)該一致。通常參比制劑和供試品的劑量應(yīng)該一致。如果不能等量時(shí)，應(yīng)說明原因，并在計(jì)如果不能等量時(shí)，應(yīng)說明原因，并在計(jì)算生物利用度時(shí)做劑量校正。算生物利用度時(shí)做劑

17、量校正。 試驗(yàn)方法試驗(yàn)方法 試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)設(shè)計(jì) 常采用隨機(jī)交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)常采用隨機(jī)交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)隨機(jī)是要求受試者的來源與分組具有隨隨機(jī)是要求受試者的來源與分組具有隨機(jī)性，以及各組服藥順序的隨機(jī)性機(jī)性，以及各組服藥順序的隨機(jī)性交叉試驗(yàn)則是同一受試者在不同時(shí)間分交叉試驗(yàn)則是同一受試者在不同時(shí)間分別服用供試品和參比制劑，其目的是為別服用供試品和參比制劑，其目的是為了克服個(gè)體差異對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響了克服個(gè)體差異對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響兩制劑的雙周期交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)兩制劑的雙周期交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì) 試驗(yàn)首先將受試者隨機(jī)平均分成兩組，一試驗(yàn)首先將受試者隨機(jī)平均分成兩組，一組先服受試制劑組先服受試制劑T），后服參比制劑），后服參比制

18、劑R），順序?yàn)椋樞驗(yàn)門R；另一組先服參比制；另一組先服參比制劑劑R），后服受試制劑），后服受試制劑T），為），為RT，兩次服藥至少要間隔兩次服藥至少要間隔710個(gè)個(gè)t1/2，通常應(yīng)，通常應(yīng)間隔間隔1周或周或2周。半衰期長的藥物，需要有周。半衰期長的藥物，需要有更長的間隔時(shí)間，以保證每期試驗(yàn)后體內(nèi)更長的間隔時(shí)間，以保證每期試驗(yàn)后體內(nèi)藥物已充分被清洗。藥物已充分被清洗。受試者受試者 周期周期1 1服用藥物服用藥物 周期周期2 2服用藥物服用藥物 受試者受試者周期周期1 1服用藥物服用藥物周期周期2 2服用藥物服用藥物1TR11TR2RT12RT3TR13TR4TR14RT5RT15RT6RT1

19、6TR7TR17TR8RT18RT9RT19RT10TR20TR采樣點(diǎn)的確定采樣點(diǎn)的確定一條完整的血藥濃度一條完整的血藥濃度-時(shí)間曲線應(yīng)該包括吸時(shí)間曲線應(yīng)該包括吸收相，平衡相及消除相。收相，平衡相及消除相。一般在吸收相部分取一般在吸收相部分取23個(gè)點(diǎn)，峰濃度附個(gè)點(diǎn)，峰濃度附近至少需要取近至少需要取3個(gè)點(diǎn)，消除相取個(gè)點(diǎn)，消除相取35個(gè)點(diǎn)。個(gè)點(diǎn)。采樣持續(xù)到受試藥原型或其活性代謝產(chǎn)物采樣持續(xù)到受試藥原型或其活性代謝產(chǎn)物35倍倍t1/2以后，或持續(xù)采樣至血藥濃度以后，或持續(xù)采樣至血藥濃度為為Cmax的的1/101/20以后，以后，AUC0t/AUC0通常應(yīng)當(dāng)大于通常應(yīng)當(dāng)大于80%。對(duì)于長半衰期藥物，應(yīng)

20、盡可能取樣持續(xù)到對(duì)于長半衰期藥物，應(yīng)盡可能取樣持續(xù)到比較完整的吸收過程，因?yàn)槟┒讼?xiàng)對(duì)比較完整的吸收過程，因?yàn)槟┒讼?xiàng)對(duì)該類制劑吸收過程的評(píng)價(jià)影響不大。該類制劑吸收過程的評(píng)價(jià)影響不大。臨床前藥動(dòng)學(xué)研究在新藥研究中的作用臨床前藥動(dòng)學(xué)研究在新藥研究中的作用通過對(duì)先導(dǎo)化合物體內(nèi)過程評(píng)價(jià)，初步通過對(duì)先導(dǎo)化合物體內(nèi)過程評(píng)價(jià)，初步判斷是否具有進(jìn)一步開發(fā)研究的必要，判斷是否具有進(jìn)一步開發(fā)研究的必要，參與先導(dǎo)化合物的初步篩選參與先導(dǎo)化合物的初步篩選 通過對(duì)藥物動(dòng)力學(xué)規(guī)律的揭示為藥物劑通過對(duì)藥物動(dòng)力學(xué)規(guī)律的揭示為藥物劑型選擇、劑型設(shè)計(jì)提供依據(jù)，并提供制型選擇、劑型設(shè)計(jì)提供依據(jù)，并提供制劑體內(nèi)質(zhì)量評(píng)價(jià)的指標(biāo)與

21、方法劑體內(nèi)質(zhì)量評(píng)價(jià)的指標(biāo)與方法 第四節(jié)第四節(jié) 新藥臨床前藥動(dòng)學(xué)研究新藥臨床前藥動(dòng)學(xué)研究 通過測(cè)定體液、組織和器官中的藥物濃度，通過測(cè)定體液、組織和器官中的藥物濃度，分析藥物效應(yīng)、藥物毒性與體內(nèi)藥物濃度間分析藥物效應(yīng)、藥物毒性與體內(nèi)藥物濃度間的相關(guān)關(guān)系，進(jìn)行藥物體內(nèi)分布與藥物效應(yīng)的相關(guān)關(guān)系，進(jìn)行藥物體內(nèi)分布與藥物效應(yīng)靶器官相關(guān)性分析靶器官相關(guān)性分析 通過對(duì)不同種屬動(dòng)物體內(nèi)過程評(píng)價(jià)，了解藥通過對(duì)不同種屬動(dòng)物體內(nèi)過程評(píng)價(jià)，了解藥物體內(nèi)過程的種屬差異，為藥物藥效種屬差物體內(nèi)過程的種屬差異，為藥物藥效種屬差異的分析提供依據(jù)異的分析提供依據(jù) 通過對(duì)動(dòng)物體內(nèi)過程規(guī)律的認(rèn)識(shí)，為新藥臨通過對(duì)動(dòng)物體內(nèi)過程規(guī)律的認(rèn)

22、識(shí)，為新藥臨床藥物動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、毒理學(xué)研究及臨床床藥物動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、毒理學(xué)研究及臨床應(yīng)用提供依據(jù)應(yīng)用提供依據(jù) 臨床前藥物動(dòng)力學(xué)研究的內(nèi)容臨床前藥物動(dòng)力學(xué)研究的內(nèi)容 藥物吸收研究：藥物吸收研究：( (血管外給藥血管外給藥) ) 有助于有助于藥物的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、處方篩選、工藝優(yōu)化藥物的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、處方篩選、工藝優(yōu)化等等 藥物組織分布研究藥物組織分布研究: :研究試驗(yàn)藥物在實(shí)研究試驗(yàn)藥物在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)的分布規(guī)律、蓄積情況、主驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)的分布規(guī)律、蓄積情況、主要蓄積的器官或組織、蓄積程度等要蓄積的器官或組織、蓄積程度等 血漿蛋白結(jié)合研究血漿蛋白結(jié)合研究: :包括結(jié)合機(jī)制、潛包括結(jié)合機(jī)制、潛在的結(jié)合相互作

23、用、血漿蛋白結(jié)合對(duì)膜在的結(jié)合相互作用、血漿蛋白結(jié)合對(duì)膜轉(zhuǎn)運(yùn)的影響等研究內(nèi)容轉(zhuǎn)運(yùn)的影響等研究內(nèi)容, , 測(cè)定血漿蛋白測(cè)定血漿蛋白結(jié)合率結(jié)合率藥物生物轉(zhuǎn)化研究藥物生物轉(zhuǎn)化研究: :對(duì)于創(chuàng)新藥物對(duì)于創(chuàng)新藥物, ,需了解在需了解在體內(nèi)的代謝體內(nèi)的代謝( (生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化) )情況。在新藥申報(bào)生情況。在新藥申報(bào)生產(chǎn)前應(yīng)盡可能闡明主要代謝物的可能代謝途產(chǎn)前應(yīng)盡可能闡明主要代謝物的可能代謝途徑及其結(jié)構(gòu)徑及其結(jié)構(gòu), , 并研究其轉(zhuǎn)化量；對(duì)有藥理活并研究其轉(zhuǎn)化量；對(duì)有藥理活性或毒理活性的主要活性代謝物，需進(jìn)行動(dòng)性或毒理活性的主要活性代謝物，需進(jìn)行動(dòng)力學(xué)分析力學(xué)分析 藥物排泄研究藥物排泄研究: :目的是確定藥物

24、的排泄途徑、目的是確定藥物的排泄途徑、排泄速率和各排泄途徑的排泄量排泄速率和各排泄途徑的排泄量 試驗(yàn)部分試驗(yàn)部分 血藥濃度血藥濃度-時(shí)間曲線：取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)應(yīng)兼時(shí)間曲線：取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)應(yīng)兼顧到吸收相、分布相和消除相，根據(jù)研究顧到吸收相、分布相和消除相，根據(jù)研究樣品的特性，取樣點(diǎn)通常為樣品的特性，取樣點(diǎn)通常為913個(gè)不等個(gè)不等 組織分布試驗(yàn)：一般選用小鼠或大鼠，給組織分布試驗(yàn)：一般選用小鼠或大鼠，給藥后分別在吸收相、分布相和消除相各選藥后分別在吸收相、分布相和消除相各選一個(gè)時(shí)間點(diǎn)取樣，測(cè)定各重要器官和組織一個(gè)時(shí)間點(diǎn)取樣，測(cè)定各重要器官和組織中的濃度，了解藥物在體內(nèi)的主要分布組中的濃度，了解藥物在體內(nèi)

25、的主要分布組織，特別是效應(yīng)靶器官和毒性靶器官的分織，特別是效應(yīng)靶器官和毒性靶器官的分布布 排泄試驗(yàn)：一般選用小鼠或大鼠，給藥后排泄試驗(yàn)：一般選用小鼠或大鼠，給藥后按一定的時(shí)間間隔分段收集尿液、糞便和按一定的時(shí)間間隔分段收集尿液、糞便和大鼠的膽汁，測(cè)定藥物在其中的排泄量，大鼠的膽汁，測(cè)定藥物在其中的排泄量，以確定藥物的排泄途徑、速度。以確定藥物的排泄途徑、速度。 血漿藥物蛋白結(jié)合：平衡透析法、超濾過血漿藥物蛋白結(jié)合：平衡透析法、超濾過法、分配平衡法、凝膠過濾法等，可選用法、分配平衡法、凝膠過濾法等，可選用一種方法至少進(jìn)行一種方法至少進(jìn)行3個(gè)濃度的血漿蛋白結(jié)合個(gè)濃度的血漿蛋白結(jié)合率試驗(yàn)率試驗(yàn) 結(jié)構(gòu)

26、轉(zhuǎn)化試驗(yàn)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化試驗(yàn) 藥物對(duì)代謝酶活性的影響藥物對(duì)代謝酶活性的影響第三節(jié)第三節(jié) 新藥臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究新藥臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究 一、研究內(nèi)容一、研究內(nèi)容 新藥新藥期臨床試驗(yàn)中健康受試者的藥動(dòng)學(xué)期臨床試驗(yàn)中健康受試者的藥動(dòng)學(xué)研究研究單次給藥的藥動(dòng)學(xué)研究單次給藥的藥動(dòng)學(xué)研究多次給藥的藥動(dòng)學(xué)研究多次給藥的藥動(dòng)學(xué)研究期或期或期臨床試驗(yàn)的研究內(nèi)容期臨床試驗(yàn)的研究內(nèi)容l新藥在相應(yīng)病人體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)研究，包括新藥在相應(yīng)病人體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)研究，包括有單次給藥和多次給藥的藥物動(dòng)力學(xué)研究，以有單次給藥和多次給藥的藥物動(dòng)力學(xué)研究，以了解病理狀態(tài)對(duì)新藥體內(nèi)過程的影響了解病理狀態(tài)對(duì)新藥體內(nèi)過程的影響 l如新藥為前體藥物或在人體內(nèi)主要以代謝方式如新藥為前體藥物或在人體內(nèi)主要以代謝方式進(jìn)行消除，則需進(jìn)行新藥的代謝途徑、代謝物進(jìn)行消除，則需進(jìn)行新藥的代謝途徑、代謝物結(jié)構(gòu)及其藥物動(dòng)力學(xué)的研究結(jié)構(gòu)及其藥物動(dòng)力學(xué)的研究 l可選擇性地進(jìn)行新藥與其它藥物在體內(nèi)過程的可選擇性地進(jìn)行新藥與其它藥物在體內(nèi)過程的相互作用研究、新藥特殊藥動(dòng)學(xué)研究、群體藥相互作用研究、新藥特殊藥動(dòng)學(xué)研