藥物制劑技術于廣華模塊七制劑有效性評價專題二藥物制劑的吸收試驗PPT學習教案

1、會計學12第1頁/共34頁3專題一 藥物制劑的溶出釋放試驗專題二專題二 藥物制劑的吸收試驗藥物制劑的吸收試驗專題三 生物利用度和生物等效性試驗第2頁/共34頁4專題二專題二 藥物制劑的吸收試驗藥物制劑的吸收試驗掌握藥物胃腸道吸收、胃腸道外吸收的特點。知道影響藥物胃腸道吸收、胃腸道外吸收的主要因素；學會pH分配學說的應用。知道藥物吸收試驗的方法；學會藥物透皮吸收試驗的數(shù)據(jù)分析。 教學目標第3頁/共34頁5專題二專題二 藥物制劑的吸收試驗藥物制劑的吸收試驗【典型案例】例1 巴比妥類藥物油水分配系數(shù)與吸收的關系如下：藥物藥物pKa分子量分子量油水分配系數(shù)油水分配系數(shù) 吸收率（吸收率（%）巴比妥7.9

2、184.190.726.2苯巴比妥7.41232.234.4412.6戊巴比妥8.11226.2724.117.6異戊巴比妥7.49226.2733.817.7環(huán)己巴比妥8.34236.2612924.1硫噴妥7.45240.3432137.8第4頁/共34頁6專題二專題二 藥物制劑的吸收試驗藥物制劑的吸收試驗【典型案例】【問題研討】 巴比妥類藥物油水分配系數(shù)與吸收呈現(xiàn)了什么關系？pH對阿司匹林吸收的影響。 例2 阿司匹林的pKa為3.5，在胃（胃液pH值1.5）中吸收良好。而可待因的pKa為8.0，在胃中吸收甚差，但在pH較高的腸道中可較好吸收。第5頁/共34頁7專題一專題一 藥物制劑的溶出

3、釋放試驗藥物制劑的溶出釋放試驗一、試驗目的第6頁/共34頁8專題二專題二 藥物制劑的吸收試驗藥物制劑的吸收試驗2固體制劑膠囊劑囊殼在胃內(nèi)破裂，藥物以較大的面積迅速分散胃液中影響因素：藥物粉碎的粒子大小，稀釋劑的性質、空膠囊的質量及貯藏條件等。磷酸氫鈣用作四環(huán)素膠囊劑的稀釋劑，可生成難溶性的四環(huán)素鈣鹽，降低藥物的吸收。一、試驗目的口服劑型的吸收：溶液劑混懸劑散劑膠囊劑片劑包衣片劑。第7頁/共34頁9專題二專題二 藥物制劑的吸收試驗藥物制劑的吸收試驗p包衣片藥物溶解之前首先是衣層溶解，片劑才能崩解使藥物溶出。p衣層的溶出速率與包衣材料的性質與厚度有關，尤其是腸溶衣片p胃腸內(nèi)pH及其在胃腸內(nèi)滯留時間

4、等均可能影響其吸收。2固體制劑片劑經(jīng)制粒、壓片或包衣等制成片狀，減慢藥物釋放的速度，從而影響藥物的吸收。 p胃腸道中不穩(wěn)定的藥物：包衣、與酶抑制劑合用、制成藥物衍生物或前體藥物。第8頁/共34頁10專題二專題二 藥物制劑的吸收試驗藥物制劑的吸收試驗p制備工藝、賦形劑可影響藥物劑型的理化性狀p賦形劑可能與藥物之間產(chǎn)生物理、化學或生物學方面的作用。 3工藝、賦形劑等對藥物吸收的影響一、試驗目的影響藥物在體內(nèi)的釋放、溶解、擴散、滲透以及吸收等過程硬脂酸鎂可使阿司匹林分解。吸收促進劑可增加藥物在胃腸道的吸收，如表面活性劑；高分子化合物使液體的黏度增加，對溶出速率、胃空速率和腸道通過率有影響；一些高分子

5、化合物可與藥物形成難溶性復合物，使吸收減少。第9頁/共34頁11專題二專題二 藥物制劑的吸收試驗藥物制劑的吸收試驗藥物可通過溶于液態(tài)脂膜的擴散方式，或含水微孔擴散的方式，或載體的轉運方式穿過生物膜。生物膜結構與藥物轉運 流動的液體類脂雙分子層鑲嵌著生理功能(如酶、泵或受體等)的蛋白質，可沿膜內(nèi)外的方向運動或轉動。第10頁/共34頁12專題二專題二 藥物制劑的吸收試驗藥物制劑的吸收試驗1被動擴散或叫被動轉運 藥物由高濃度一側通過生物膜擴散到低濃度一側，不需要載體的幫助，不受共存的類似物影響，即無飽和現(xiàn)象和競爭抑制現(xiàn)象，一般無部位特異性，不消耗能量，不受細胞代謝抑制劑的影響。R為油水分配系數(shù)，A為

6、膜的擴散面積h為膜的厚度，Cg為胃腸液中的藥物濃度Cb為吸收部位血液中的藥物濃度。二、試驗原理 為擴散速度，D為藥物通過膜的擴散系數(shù)第11頁/共34頁13專題二專題二 藥物制劑的吸收試驗藥物制劑的吸收試驗2主動轉運亦稱載體媒介轉運p借助載體的幫助，由低濃度區(qū)域向高濃度區(qū)域逆向轉運。p結構類似物可產(chǎn)生競爭抑制，有飽和現(xiàn)象；需消耗能量；p有部位專屬性，如VB2。轉運速度可用米氏(Michaelis-Menten)動力學方程描述：式中，C為吸收部位藥物濃度，Vmax、Km為常數(shù)。二、試驗原理第12頁/共34頁14專題二專題二 藥物制劑的吸收試驗藥物制劑的吸收試驗3促進擴散p需要載體參與，具有載體轉運

7、的特性，對于轉運的藥物有專屬性要求，可被結構類似物競爭性抑制，有飽和現(xiàn)象；p轉運速度可用米曼氏動力學方程描述，但不依賴于細胞代謝產(chǎn)生的能量。p某些單糖類、季銨類和氨基酸的轉運為促進擴散。二、試驗原理有些藥物的轉運需要載體，但是由高濃度向低濃度區(qū)擴散第13頁/共34頁15專題二專題二 藥物制劑的吸收試驗藥物制劑的吸收試驗濃度被動擴散主動擴散(含促進擴散)透過速度主動轉運和被動擴散藥物轉運速率與濃度的關系二、試驗原理第14頁/共34頁16專題二專題二 藥物制劑的吸收試驗藥物制劑的吸收試驗細胞主動變形而將某些物質攝入細胞內(nèi)或從細胞內(nèi)釋放到細胞外，這個過程稱膜動轉運，向內(nèi)攝取為入胞作用，向外釋放為出胞

8、作用，二者統(tǒng)稱胞飲作用。攝取固體顆粒時稱為吞噬，二、試驗原理4胞飲作用對蛋白質和多肽的吸收非常重要，且有一定的部位特異性(如蛋白質在小腸下段的吸收)。某些高分子物質如蛋白質、多肽類、脂溶性維生素和重金屬等可按胞飲方式吸收。第15頁/共34頁17專題二專題二 藥物制劑的吸收試驗藥物制劑的吸收試驗二、試驗原理1藥物脂溶性和解離的影響油水分配系數(shù)(Ko/w)表示，即藥物在有機溶劑（如氯仿、辛醇、苯等）和水中達溶解平衡時的濃度之比。第16頁/共34頁18弱酸性藥物： pKapH =lgHAA- = lgCuCi 弱堿性藥物： pKapH =lgHB+B = lgCiCu 專題二專題二 藥物制劑的吸收試

9、驗藥物制劑的吸收試驗二、試驗原理已溶解的有機弱酸、弱堿類藥物的吸收速度，取決于藥物吸收部位pH條件下，分子型數(shù)目的多少以及脂溶性程度。Handerson Hasselbalch方程：第17頁/共34頁19專題二專題二 藥物制劑的吸收試驗藥物制劑的吸收試驗二、試驗原理分析阿司匹林（pKa為3.5）、可待因（pKa為8.0）在胃的吸收。 可待因pKa=8.0，胃液中pH=1.5時，則8.01.5= lgCi/Cu，Ci/Cu=3.16106即解離型是非解離型的316萬倍，所以在胃中吸收差，但在pH較高的腸道中可較好吸收。第18頁/共34頁20思考： pH對兩性離子藥物吸收的影響。專題二專題二 藥物

10、制劑的吸收試驗藥物制劑的吸收試驗第19頁/共34頁21專題二專題二 藥物制劑的吸收試驗藥物制劑的吸收試驗1.藥物的胃腸道吸收（三）藥物吸收的途徑藥物的胃腸道吸收可以在胃、小腸、大腸、直腸等部位進行，但以小腸吸收最為重要。注射部位吸收口腔吸收肺部吸收直腸吸收鼻黏膜吸收陰道黏膜吸收2藥物胃腸道外的吸收第20頁/共34頁22專題二專題二 藥物制劑的吸收試驗藥物制劑的吸收試驗p胃腸道pH：影響被動擴散藥物吸收，主動轉運很少受影響。p胃排空速率：速率增加，多數(shù)藥物吸收加快。p食物：食物中水分的缺乏影響固體制劑崩解。食物可減少藥物對胃的刺激，有利于吸收。p血液循環(huán)：一般血流速率下降使吸收減慢。p胃腸分泌物

11、：，某些藥物與胃腸道表面黏蛋白結合，使吸收不完全或不吸收（如慶大霉素）。生理因素對藥物吸收的影響膽汁中膽酸鹽對難溶性藥物有增溶作用。胃腸道內(nèi)水分對藥物吸收有促進作用，稱溶劑拖帶效應。阿托品等能減慢胃排空速率脂肪能促進藥物吸收部位特異藥物吸收可降低第21頁/共34頁23專題二專題二 藥物制劑的吸收試驗藥物制劑的吸收試驗二、試驗原理注射容量；溶劑，植物油、甘油黏度；注射劑呈低張或酸性。很多口服難吸收的親脂性或親水性藥物，皮下和肌內(nèi)注射能有較好吸收。脂溶性藥物也可向淋巴系統(tǒng)轉運。大分子(如500020000)通過血管壁困難，這時淋巴系統(tǒng)成為主要吸收途徑。血流加速，促進吸收。合并腎上腺素可使局部毛細血

12、管收縮，血流速度下降，緩慢吸收。第22頁/共34頁24專題二專題二 藥物制劑的吸收試驗藥物制劑的吸收試驗二、試驗原理第23頁/共34頁25專題二專題二 藥物制劑的吸收試驗藥物制劑的吸收試驗二、試驗原理吸入氣(粉)霧劑給藥時，藥物能否達到并保持在肺泡中，主要取決于氣霧劑中粒子的大小。小分子物質吸收快，大分子物質相對難吸收第24頁/共34頁26專題二專題二 藥物制劑的吸收試驗藥物制劑的吸收試驗二、試驗原理通過直腸上靜脈進入肝臟，代謝后進入大循環(huán)；通過直腸中、下靜脈和肛門靜脈，繞過肝臟，經(jīng)下腔大靜脈進入大循環(huán)，避免肝首過作用。距肛門2cm處為宜。易受酶影響而失活的藥物(如酶類藥物、肽類藥物等)給藥部

13、位選擇與藥物溶解性相反的基質表面活性劑、溶解度、粒度、栓劑形狀、大小及患者生理狀況等均影響吸收第25頁/共34頁27專題二專題二 藥物制劑的吸收試驗藥物制劑的吸收試驗二、試驗原理第26頁/共34頁28專題二專題二 藥物制劑的吸收試驗藥物制劑的吸收試驗二、試驗原理皮膚、眼部等部位的吸收參見有關專題。 第27頁/共34頁29專題二專題二 藥物制劑的吸收試驗藥物制劑的吸收試驗藥物吸收的評價方法：藥物動力學生物利用度的測定，經(jīng)皮制劑則進行經(jīng)皮吸收試驗。三、試驗方法（一）滲透擴散池在TDDS處方和工藝設計中，利用透皮擴散池模擬藥物在體滲透過程，測定藥物的釋藥性質、選擇透皮促進劑、及篩選處方等。第28頁/共34頁30專題二專題二 藥物制劑的吸收試驗藥物制劑的吸收試驗1擴散液 難溶性藥物，一般選飽和水溶液作為擴散液；水溶性較大藥物選擇一定濃度溶液，保證擴散液濃度大于接受液濃度（10倍以上）。2接受液 生理鹽水或磷酸鹽緩沖液。（二）擴散液和接受液三、試驗方法Franz擴散池 Valia-Chien擴散池 第29頁/共34頁31專題二專題二 藥物制劑的吸收試驗藥物制劑的吸收試驗人體皮膚最理想，20以下貯存。大多數(shù)動物皮膚的角質層厚度小于人體皮膚，毛孔密度高，較人體皮膚易于滲透。（三）皮膚樣品三、試驗方法第30頁/共34頁32專題二專題二 藥物制劑的吸收