Met抑制劑進(jìn)展

1、MET抑制劑臨床研發(fā)進(jìn)展克隆于1984年的MET受體編碼基因c-MET是一個新的不同于已知癌基因RAS家族的轉(zhuǎn)化基因。1991年，分子生物學(xué)和生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)肝細(xì)胞生長因子（HGF），也稱為散射因子（SF）為MET配體。MET是目前唯一已知的HGF受體。HGF/SF與MET在漿膜上的結(jié)合可激活下游信號級聯(lián)反應(yīng)，首先使胞質(zhì)酪氨酸激酶磷酸化，繼而導(dǎo)致MET的自身磷酸化。招募并磷酸化各種胞質(zhì)效應(yīng)蛋白，包括生長因子受體結(jié)合蛋白2（GRB2）、GRB2相關(guān)結(jié)合蛋白1（GAB1）、磷脂酶C（PLC）和SRC。GAB1一旦激活便會為下游蛋白（SHP2、PI3K等）形成結(jié)合位點(diǎn)。通過RAS-MAPK 及 PI

2、3K-AKT信號通路進(jìn)入細(xì)胞核影響基因表達(dá)和細(xì)胞周期進(jìn)程。HGF/SF及MET通路在癌癥中的作用癌細(xì)胞可通過受體依賴和非依賴機(jī)制觸發(fā)異常的MET信號。受體非依賴機(jī)制可以為特定的基因損害，包括基因易位、基因擴(kuò)增、基因突變和轉(zhuǎn)錄上調(diào)?，F(xiàn)已報(bào)道許多原發(fā)及轉(zhuǎn)移的腫瘤中出現(xiàn)MET 基因擴(kuò)增，繼而引起蛋白過表達(dá)和結(jié)構(gòu)性激酶活化，這些腫瘤包括胃癌、食管癌、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，MET異常過表達(dá)與臨床不良預(yù)后（如腫瘤快速擴(kuò)散和生存期縮短）相關(guān)。研究人員認(rèn)為MET和HGF過表達(dá)可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對化療和放療的耐受，并與遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移和較短的無轉(zhuǎn)移生存期有關(guān)。c-MET首次發(fā)現(xiàn)于人骨肉瘤細(xì)胞系，研

3、究人員還在癌細(xì)胞中檢測到c-MET原癌基因酪氨酸激酶域與上游易位啟動子域（TPR）的染色體重排。這種易位可導(dǎo)致MET激活并使其避免正常的下調(diào)機(jī)制。研究人員還在胃癌前期病變和鄰近的正常黏膜中發(fā)現(xiàn)TPR-MET易位。c-MET基因位于人類7號染色體長臂（7q31），基因大小約為120 kb，包括21個外顯子和20個內(nèi)含子。遺傳的乳頭狀腎細(xì)胞癌是第一個MET 基因錯義突變癌癥綜合癥。研究發(fā)現(xiàn)遺傳的乳頭狀腎細(xì)胞癌（HPRC）患者乳頭狀腫瘤組織中出現(xiàn)MET等位基因突變，且該突變與腫瘤的發(fā)病機(jī)理相關(guān)。乳頭狀腎細(xì)胞癌、卵巢癌、兒童肝細(xì)胞癌中已發(fā)現(xiàn)酪氨酸激酶域的激活突變；細(xì)胞原發(fā)性胃癌、肺癌和乳腺癌細(xì)胞中已發(fā)

4、現(xiàn)近膜區(qū)突變。一般來說，這些突變非常罕見，通常僅發(fā)生于5%或更少的腫瘤組織中。HGF激發(fā)腫瘤細(xì)胞間相互作用、基質(zhì)粘附、細(xì)胞遷移、侵襲和血管生成。HGF在人全身各處都有表達(dá)，并于原發(fā)腫瘤的反應(yīng)性基質(zhì)中過表達(dá)，其可通過旁分泌正反饋回路來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散。在膠質(zhì)瘤、骨肉瘤，以及乳腺、前列腺、肺等部位的腫瘤中都檢測到HGF-Met自分泌回路。這些反饋回路通常與腫瘤進(jìn)展和不良預(yù)后相關(guān)。在MET及其他受體通路（如TGF-和EGFR）間幾類信號的協(xié)同或相互作用被認(rèn)為是下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及治療耐受產(chǎn)生的主要機(jī)制。MET抑制劑在腫瘤治療中的應(yīng)用近期臨床應(yīng)用的MET抑制劑主要分為兩類：單克隆抗體和小分子激酶抑制劑。單克

5、隆抗體主要靶向HGF受體MET，較少的靶向于循環(huán)配體HGF。大多數(shù)激酶抑制劑靶向多個激酶，只有一小部分選擇性抑制MET激酶。抗-HGF單克隆抗體FiclatuzumabFiclatuzumab（AV-299）為人源化IgG1抗體，以較高的親和性與HGF配體結(jié)合并特異性抑制HGF/MET活化。臨床前模型顯示，該藥物具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性，并以劑量依賴方式降低腫瘤的生長且顯著減少腫瘤裂解物中c-Met和AKT磷酸化水平。I期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，F(xiàn)iclatuzumab與表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑埃羅替尼和吉非替尼聯(lián)用具有良好的耐受性，并給出II期建議劑量：每2周20 mg/kg。Ficlatu

6、zumab單藥治療最常見的毒性為疲勞、外周性水腫、頭痛、腹瀉；聯(lián)合治療的主要副作用為皮疹和腹瀉。2012年的歐洲社會醫(yī)學(xué)腫瘤會議（ESMO）中展示出一項(xiàng)探索性隨機(jī)化II期臨床研究結(jié)果，該研究對ficlatuzumab聯(lián)合吉非替尼與吉非替尼單藥用于未經(jīng)治療的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）亞洲患者治療效果進(jìn)行了對比評價。該項(xiàng)研究并未達(dá)到其主要終點(diǎn)（總體響應(yīng)率）。然而，ficlatuzumab聯(lián)合吉非替尼似乎提高了低MET表達(dá)子集患者中位無進(jìn)展生存期（PFS），并延長高基質(zhì)HGF和其他生物標(biāo)志物子集患者總生存期（OS）。RilotumumabRilotumumab（AMG102）是一種全人源化HGF/S

7、F單克隆抗體免疫球蛋白G2。一項(xiàng)40例難治性晚期實(shí)體瘤患者的I期臨床研究顯示AMG102具有良好的耐受性。臨床生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)顯示，血漿HGF/SF濃度以劑量和時間依賴的方式升高，而c-Met水平的提高似乎不存在劑量或治療時間依賴性。MET 在大多數(shù)患者腫瘤樣本中表達(dá)。幾個II期臨床試驗(yàn)對rilotumumab與其他化療方案及靶向藥物聯(lián)合用于多個腫瘤類型治療進(jìn)行評估。其中一項(xiàng)II期臨床研究對表阿霉素、順鉑、卡培他濱（ECX）加rilotumumab治療的MET高表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌或食管癌患者M(jìn)ET通路生物標(biāo)志物、總生存期和無進(jìn)展生存期進(jìn)行評估。研究發(fā)現(xiàn)高M(jìn)ET表達(dá)與ECX治療患者不良預(yù)后相

8、關(guān)。Rilotumumab聯(lián)合化療治療最常見的不良反應(yīng)包括外周水腫、中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、深靜脈血栓形成。TAK701TAK701（HuL 2G7）是人源IgG1單克隆HGF抗體。臨床前數(shù)據(jù)顯示，吉西他濱聯(lián)合TAK701治療可顯著改善EGRF突變NSCLC患者HGF引起的 TKI耐藥，并在體內(nèi)抑制腫瘤的生長。I期臨床試驗(yàn)顯示 TAK701具有良好的耐受性。TAK701沒有劑量限制性毒性（DLT），因此還沒有最大耐受劑量（MTD）相關(guān)研究。最常見的不良反應(yīng)包括咳嗽、腹痛、便秘、疲勞、胃腸道腸梗阻、胸腔積液、尿路感染、呼吸困難。該化合物的未來研發(fā)計(jì)劃尚不清楚。抗MET受體抗體Onart

9、uzumabOnartuzumab （OA-5D5，OAM4558g，MetMAb）是大腸桿菌衍生物，人源化抗MET單克隆抗體。傳統(tǒng)的二價抗體可通過激活（而不是抑制）MET信號誘導(dǎo)MET二聚化作用。相比之下，onartuzumab則抑制HGF /SF結(jié)合而非誘導(dǎo)MET二聚化作用。onartuzumab單藥或聯(lián)合貝伐單抗用于晚期實(shí)體瘤患者治療的I期臨床研究顯示出了良好的耐受性。最常見的不良反應(yīng)包括疲勞、外周水腫、食欲下降、便秘、惡心、嘔吐、發(fā)熱、低白蛋白血癥、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高。最大耐受劑量未見研究。25%-75%的NSCLC患者發(fā)生MET超表達(dá)，且MET超表達(dá)與患者不良預(yù)后相關(guān)。II

10、期臨床研究中， NSCLC癌患者隨機(jī)接受onartuzumab聯(lián)合埃羅替尼治療或埃羅替尼單藥治療，研究結(jié)果顯示，MET蛋白表達(dá)的增加與onartuzumab聯(lián)合埃羅替尼治療患者無進(jìn)展生存期和總生存期的延長相關(guān)。一個正在進(jìn)行的多中心、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究對onartuzumab聯(lián)合埃羅替尼用于不可治愈的MET陽性NSCLC患者治療的有效性和安全性進(jìn)行評估。病人被隨機(jī)分配接受onartuzumab聯(lián)合埃羅替尼或安慰劑聯(lián)合埃羅替尼治療，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可接受的毒性。該項(xiàng)研究已經(jīng)完成，期待結(jié)果的公布。受體酪氨酸及酶抑制劑（TKI）TivantinibTivantinib（ARQ197

11、）是一個口服生物相容性的MET抑制劑，阻斷MET受體，使其構(gòu)象失活并阻斷下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。體外研究表明，Tivantinib可誘發(fā)與長春新堿類似的腫瘤細(xì)胞G(2)- M 細(xì)胞周期阻滯。一項(xiàng)名為COMPARE的分析研究旨在找出Tivantinib作用于癌癥細(xì)胞系的其它靶點(diǎn)。Tivantinib處理的細(xì)胞表現(xiàn)出長春新堿類似的典型微管破壞和抑制微管聚集作用。一項(xiàng)I期Tivantinib藥效學(xué)研究結(jié)果顯示了總MET和磷酸化MET水平的降低。一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)對tivantinib聯(lián)合埃羅替尼用于NSCLC患者2，3線治療效果進(jìn)行了評估，主要終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期，聯(lián)合治療組與安慰劑組未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。然而，預(yù)先

12、計(jì)劃的探索性生存分析顯示，埃羅替尼聯(lián)合tivantinib可使非鱗狀及EGFR野生型NSCLC患者生存獲益。有趣的是，KRAS突變患者無進(jìn)展生存期和總生存期可顯著獲益，而埃羅替尼聯(lián)合安慰劑治療組KRAS突變患者預(yù)后較差?；谶@些結(jié)果進(jìn)行的III期隨機(jī)臨床研究已經(jīng)啟動，旨在比較埃羅替尼聯(lián)合tivantinib及埃羅替尼聯(lián)合加安慰劑治療對非鱗狀NSCLC患者的療效。初步數(shù)據(jù)發(fā)表于2013年9月歐洲癌癥大會（ESMO），數(shù)據(jù)顯示該實(shí)驗(yàn)未達(dá)到其延長總生存期的主要終點(diǎn)，但研究人員正在進(jìn)行一項(xiàng)分子學(xué)亞組分析，以確定MET過表現(xiàn)患者的臨床獲益。Tivantinib治療患者耐受性良好。最常見的不良反應(yīng)包括是輕

13、度皮疹、腹瀉、疲勞、惡心、嘔吐、呼吸困難和貧血。CabozantinibCabozantinib（XL184）是靶向MET、VEGFR2、AXL、Tie2、KIT、FLT3和RET的多激酶抑制劑。已經(jīng)過多個I期及II期臨床試驗(yàn)評估。劑量限制性毒性包括手足綜合征，粘膜炎和谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和脂肪酶過高。在一項(xiàng)330例轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌（MTC）患者的III期多中心、隨機(jī)、安慰劑對照臨床試驗(yàn)中，Cabozantinib顯著延長了患者無進(jìn)展生存期。這一試驗(yàn)的入組患者均為入組前14個月內(nèi)發(fā)生疾病進(jìn)展的患者。研究中219例患者接受cabozantinib治療， 111例患者接受

14、安慰劑治療。隨機(jī)分組之前通過年齡、之前的TKI治療情況和RET突變狀態(tài)（遺傳的或偶發(fā)的）進(jìn)行分層?；颊呓邮苤委熤敝脸霈F(xiàn)疾病進(jìn)展或難以忍受的毒性。疾病進(jìn)展時，安慰劑對照組患者不可接受cabozantinib治療。與對照組相比，cabozantinib治療顯著延長了患者無進(jìn)展生存期，風(fēng)險(xiǎn)比為0.28。Cabozantinib治療組和對照組患者無進(jìn)展生存期分別為11.2個月和4.0個月。Cabozantinib治療組客觀緩解率明顯高于安慰劑對照組（分別為27%和0%）。Cabozantinib相關(guān)常見不良反應(yīng)包括腹瀉、手足綜合征、體重和食欲下降、惡心和疲勞。79%患者因不良反應(yīng)選擇降低劑量，65%的

15、患者選擇維持劑量持。Cabozantinib治療組16%的患者因不良反應(yīng)中止治療，安慰劑組為8%。2012年11月29日，美國食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)cabozantinib用于不可手術(shù)切除的惡性局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌的治療。目前研究人員正在進(jìn)行Cabozantinib用于去勢抵抗型前列腺癌（COMET-1和COMET-2）、轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（METEOR）和之前接受過索拉菲尼治療的肝細(xì)胞癌（CELESTIAL）患者治療的III期臨床試驗(yàn)。ForetinibForetinib （GSK1363089）為靶向Met、 RON、Axl、VEGFR的口服多激酶抑制劑。它以較高的親和力與MET

16、和VEGFR-2 的ATP口袋相結(jié)合，競爭性抑制其活性。臨床前研究顯示，foretinib通過直接影響細(xì)胞增殖、抑制腫瘤細(xì)胞入侵和血管生成抑制HGF和VEGF受體介導(dǎo)的腫瘤生長。I期臨床試驗(yàn)的推薦劑量為240 mg，14天為1個周期，每個周期前5天給藥。一項(xiàng)II期臨床研究對foretinib用于乳頭狀腎細(xì)胞癌患者治療的有效性和安全性及MET通路活性（胚胎或體細(xì)胞MET突變）進(jìn)行評估。結(jié)果表明，胚胎MET突變的存在對患者響應(yīng)具有高度預(yù)測性（10例患者中5例存在胚系MET基因突變vs 57 例患者中有5例患者不存在胚系MET基因突變)。Foretinib相關(guān)的最常見不良事件為疲勞、高血壓、胃腸道毒性以及非致死性肺栓塞。GolvatinibGolvatinib（E7050）是MET受體ATP競爭性抑制劑，能強(qiáng)有力地、選擇性地抑制MET自身磷酸化和VEGF誘導(dǎo)的 VEGFR磷酸化。在EGFR突變的肺癌細(xì)胞系體外研究中，golvatinib可阻斷MET/Gab1/PI3K /Akt通路，golvatinib聯(lián)合吉非替尼會顯著抑制腫瘤細(xì)胞的增長。之后的一項(xiàng)I期臨床研究對最大耐受劑量、安全性、藥動學(xué)參數(shù)、藥效學(xué)、對晚期實(shí)體瘤患者初期活性和器官功能進(jìn)行了評估。研究報(bào)道的劑量限制性毒性包括疲勞、腹瀉、惡心、嘔吐、食欲下降及ALT、AST升高。最大耐受劑量為每