晚期非小細胞肺癌化學治療分子靶向治療進展十大共識

1、AuthoryearChemotherapy(W)BSC(W) PCormier1982 30.58.50.005*Gang1988 19.914.40.09Rapp1988 32170.04*Woods1990 27170.02*Collerim 1991 8.550.15Kassa1991 21.6160.05*Quoix1991 27.59.70.03*Wiliam1993 27.611.80.05*RTC: Chemotherapy vs BSC in MST of advanced NSCLC BSC：Best supportive care新藥不同方案與新藥不同方案與BSC的比較的

2、比較MST1年生存率 P值泰索帝7月29%0.047BSC4.6月19%泰素+BSC 6.8月41%0.048BSC4.8月39%健擇+BSC 5.7月25%BSC5.9月22%諾維本28周32%BSC21周14%l第三代新藥（泰索帝、健擇、泰素）與最佳支持治療（BSC）比較，結(jié)果顯示這些藥物單藥或聯(lián)用BSC優(yōu)于單用BSC，這說明化療可以延長晚期肺癌患者的生存期 l化療優(yōu)于化療優(yōu)于BSC，但在，但在PS2的患者中不確定的患者中不確定 作者作者 病例數(shù)病例數(shù)化療藥物化療藥物 有效率有效率 中位中位 中位中位 1年生存率年生存率l (例例) (%) 緩解期緩解期 生存期生存期 (%)lGeorgo

3、ulias 51健擇健擇900mg/m2d1,d8 37.5 5m 13m 50.7l泰索帝泰索帝100mg/m2 d8lAndroulakis 49*健擇健擇900mg/m2d1,d8 18(CR例例) 7m 11m 37l泰素泰素175mg/m2 d8lLippe 36健擇健擇1000mg/m2d1,d8,d15 40 9.9m 11.8m l順鉑順鉑35mg/m2d1,d8,d15lAnton 40健擇健擇1200mg/m2d1,d8，d15 47.5 10.4m 35l順鉑順鉑100mg/m2 d15lIaffaioli 26健擇健擇800-1200mg/m2d1,d8 50（CR15

4、%）13m 16m l卡鉑卡鉑100mg/m2d15lChen 40健擇健擇800mg/m2d1,d8，d15 72.5(CR5%) 12m l諾維苯諾維苯20mg/m2d1,d8,d15lMori 41CPT-11 20mg/m2/d 58.5 32.1w 44.8w 44l持續(xù)輸注持續(xù)輸注l順鉑順鉑160mg/m2 推注推注d1lAsano 24CPT-11 60mg/m2d1,8.15 58.3 13m l順鉑順鉑30mg/m2d1,8.15lHainsworth 77泰素泰素200mg/m2d1 44(CR2例例) 9.4m 45l卡鉑卡鉑AUC5mg/ml/min d1l健擇健擇10

5、0mg/m2d1,d8lGinopoulos 29諾維苯諾維苯25mg/m2d1,d8 65(CR6例例) l健擇健擇1000mg/m2d1,d8l順鉑順鉑75mg/m2/d8lAlexopoulos 60*泰索帝泰索帝100mg/m2 1小時小時 25(CR1例例) 20w 32w 23 l *病例為復治病人l含鉑方案優(yōu)于非鉑方案含鉑方案優(yōu)于非鉑方案Cisplatin vs Carboplatin in NSCLCSingle agent ORR Cisplatin (SWOG9308) 10% Carboplatin (ECOG1583) 9%OverallResponse 1 yearT

6、ime toRegimenSurvialRateSurvialProgressionPDD/PAC7.8m21.3%31%3.5mGEM/PDD 8.1m21.0%36%4.5m*DOC/PDD 7.4m17.3%31%3.3mPAC/CP8.2m15.3%34%3.3m*p0.05 for GEM/PDD vs PDD/PACPDD:Cisplatin DOC:Docetaxel PAC:PaclitaxelGEM:Gemcitabine CP: CarboplatinArm A(%)TPArm B(%)GPArm C(%)DPArm D(%)TCN282 273278272ANC(4Gr)

7、55374942Throm(4Gr)226*11Nausea(3Gr)2536238*Neuropathy(3Gr)4858Febrile N(3-4Gr)164*103*Renal (3-5Gr)39*31Worst (4-5Gr)69706657*l多西紫杉醇是治療非小細胞肺癌多西紫杉醇是治療非小細胞肺癌1年生存年生存率最高的單藥之一率最高的單藥之一l多西紫杉醇是目前唯一獲得循證醫(yī)學證多西紫杉醇是目前唯一獲得循證醫(yī)學證實的治療晚期非小細胞肺癌的二線藥物實的治療晚期非小細胞肺癌的二線藥物l多西紫杉醇是目前晚期多西紫杉醇是目前晚期NSCLC二線治療二線治療的金標準的金標準 Institute

8、Gustave RoussySWOG NVB PDD+NVB PDDPDD+NVB病例數(shù)病例數(shù)206 206 218214緩解率緩解率15%30%10%25%中位生存期中位生存期 31周周40周周26周周30周周1年生存率年生存率25%35%12%33%studyNRR%MST1-YrS2-YrSLe Chevalier 206309.3M33%15%Wozniak206268M36%12%Kelly202288.1M36%16%Tan1333510.3M 38%NRstudyNRRMSTBaldini3560%12MTan7163%14MMontalar11054%11.2M NP is a

9、s a reference arm for discovery new regimen beside PE Regimens RR() MST(W) l-YrS() MVP 2669 1042 CAP 54 IVP 46.2 MEHDP 40 NIP 5560 64 MIP 40 3236 NP 28 GP 30 815 GIP 54 TP 4050 CPTP 4048 27 PFL 34,65 3065 Combination chemotherapy in NSCLC C=CTX，EHD=高劑量高劑量EPI，A=ADM，I=IFO，V=VDS，E=VPl6 G=GEM，F(xiàn)=5Fu，T=Ta

10、xal，L=四氫葉酸鈣，四氫葉酸鈣，CPT=CPT11l兩藥含鉑方案優(yōu)于三藥、四藥方案，優(yōu)兩藥含鉑方案優(yōu)于三藥、四藥方案，優(yōu)于單藥方案于單藥方案l第三代新藥方案優(yōu)于老藥方案第三代新藥方案優(yōu)于老藥方案lPS評分較佳的老年患者可安全地接受化療評分較佳的老年患者可安全地接受化療方案JBR.10試驗CALGB9633試驗藥物NVB+DDP紫杉醇卡鉑總生存率改善情況5年提高15%4年提高12%死亡率30% (P=.012)38%(P=.028)耐受性59%能接受3周期 85%能接受4周期安全性神經(jīng)毒性3/4度中性白細胞低下（38%）lCALGB9633,JBR10告訴我們術后輔助化療采用第三代方案（紫杉

11、醇+卡鉑；長春瑞濱+順鉑）生存率地位肯定l術后輔助化療地位肯定術后輔助化療地位肯定,但但臨床受益與分期有關臨床受益與分期有關l期期,期患者輔助化療較好期患者輔助化療較好(HR0.83)lA期患者基本無益期患者基本無益(HR1.41)lB期患者療效尚有爭議期患者療效尚有爭議(HR0.92)l回顧性分析回顧性分析IALT試驗結(jié)果試驗結(jié)果: ERCC1(-)的患者的患者 可以從輔助化療中獲益可以從輔助化療中獲益(HR 0.65,P=0.002) ERCC1(+)的患者的患者 則沒有獲益則沒有獲益(HR 1.14, P=0.40)MST(月月)MTTP(月月)RRM1高表達高表達13.78.4RRM1

12、低表達低表達3.62.7P0.0090.02目前針對目前針對ERCC1及及RRM1基因的基因的前瞻性隨機臨床試驗正在進行中前瞻性隨機臨床試驗正在進行中l(wèi)S9900告訴我們術前新輔助化療生存率療效未見明確結(jié)果l術前新輔助化療地位尚不肯定術前新輔助化療地位尚不肯定l國內(nèi)廖美琳教授對8項臨床試驗中1965例患者薈萃分析:新輔助化療vs單純手術組的生存率有顯著性差異(OR 0.68, P=0.0002),但對文獻質(zhì)量評分后發(fā)現(xiàn):質(zhì)量大于8分的文獻中,兩組患者的生存率無顯著性差異(OR 0.8, P=0.15);質(zhì)量小于8分的文獻中,兩組患者的生存率有顯著性差異(OR 0.62, P=0.0002);l

13、化療周期需綜合考慮，一般化療周期需綜合考慮，一般4-64-6次次為佳，并非周期越長獲益越多為佳，并非周期越長獲益越多l(xiāng)化療藥物治療晚期化療藥物治療晚期NSCLCNSCLC已經(jīng)到了平臺期，已經(jīng)到了平臺期，分子靶向治療是晚期分子靶向治療是晚期NSCLCNSCLC治療發(fā)展方向治療發(fā)展方向l泰素+卡鉑Avastin一線治療晚期NSCLC(非鱗癌) RR27% vs 10%, P0.0001; PFS6.4m vs 4.5m, P0.0001; MST12.5m vs 10.2m, P=0.007該項期RTC是十年來唯一一項顯示標準化療(PC)聯(lián)合靶向藥物能明顯改善晚期初治NSCLC生存的陽性研究，也是

14、單克隆抗體靶向藥物聯(lián)合化療治療晚期NSCLC獲得陽性結(jié)果的第一項研究，可能改變目前NSCLC一線的標準方案，美國NCCN2005指南已修訂其作為晚期NSCLC一線治療方案ASCO,2005l因此，這將成為它的新的標準方案來和今后的方案對比。至此，晚期非小細胞肺癌的治療雖然艱難，進步緩慢，畢竟由于抗血管生成藥的使用而上了一個新的臺階。 根據(jù)藥物的作用靶點和性質(zhì)，可將主要分子靶向治療藥物分為以下根據(jù)藥物的作用靶點和性質(zhì)，可將主要分子靶向治療藥物分為以下幾類：幾類：1小分子表皮生長因子受體（小分子表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑，如吉非）酪氨酸激酶抑制劑，如吉非替尼替尼(Gefitini

15、b，Iressa, 易瑞沙易瑞沙)；埃羅替尼（；埃羅替尼（Erlotinib, Tarceva）2抗抗EGFR的單抗，如西妥昔單抗（的單抗，如西妥昔單抗（Cetuximab, Erbitux，C-225,愛愛必妥）必妥）3抗抗HER-2的單抗，如赫賽?。ǖ膯慰梗绾召愅。═rastuzumab, Herceptin）4Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑，如伊馬替尼（酪氨酸激酶抑制劑，如伊馬替尼（Imatinib,格列衛(wèi)）格列衛(wèi)）5血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑，如血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑，如Bevacizumab(Avastin)，恩度，恩度（Endostar)6抗抗CD20的單抗，如利妥昔單抗（的

16、單抗，如利妥昔單抗（Rituximab）7IGFR1激酶抑制劑，如激酶抑制劑，如NVPAEW5418mTOR激酶抑制劑，如激酶抑制劑，如CCI7799泛素蛋白酶體抑制劑，如泛素蛋白酶體抑制劑，如Bortezomib；10其他，如其他，如Aurora激酶抑制劑，組蛋白去乙?；福っ敢种苿?，組蛋白去乙?；福℉DACs）抑）抑制劑等制劑等 1、索拉菲尼（sorafenib, 商品名Nexavar）l 是一種新穎的多靶點的抗腫瘤藥物。它具有雙重的抗腫瘤作用：一方面通過抑制RAFMEKERK信號傳導通路直接抑制腫瘤生長，另一方面通過抑制VEGF和PDGF受體而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細

17、胞的生長l已上市被批準用于腎癌, 400mg bidl目前正進行肝癌、黑色素瘤、NSCLC的臨床試驗2、 范得他尼(vandetanib, ZD6474, 商品名Zactima) l是一種合成的苯胺喹唑啉化合物，為口服的小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑 ( TKI ) ，可同時作用于腫瘤細胞上皮生長因子受體 ( EGFR ) 、血管內(nèi)皮生長因子受體 ( VEGFR ) 和RET酪氨酸激酶，還可選擇性地抑制其它酪氨酸激酶( 如FLT-1、PDGFR、Tie-2、erbB2、IGF-1R等 ) 以及絲氨酸蘇氨酸激酶 ( 如CDK2、AKT、PDK等 )l2006年2月批準其為治療甲狀腺癌快速通道藥物，

18、正進行NSCLC臨床ZD6474NSCLC二線三線臨床研究二線三線臨床研究PFS優(yōu)于IRESSA(HR0.632, P=0.011)3、Sunitinib(Sutent, SU11248)lSunitinib是一種口服的小分子藥物，能夠抑制VEGF-R2、-R3和-R1以及血小板衍生生長因子 ( PDGFR-)、KIT 、FLT-3和RET的酪氨酸激酶活性，通過特異性阻斷這些信號傳導途徑達到抗腫瘤效應l美國FDA批準治療胃腸間質(zhì)瘤和腎癌l包括非小細胞肺癌等多種腫瘤的治療研究4、血管內(nèi)皮抑制素( endostatin, YH-16, 恩度)lYH-16與NP方案聯(lián)合具有協(xié)同作用，且不增加NP的不

19、良反應l2005年中國SFDA批準主要療效終點指標主要療效終點指標NPYH-16NP+安慰劑安慰劑統(tǒng)計量統(tǒng)計量P值值總有效率總有效率(%)35.419.515.890.0003初治初治40.023.916.150.003復治復治23.98.514.820.03總臨床受益率總臨床受益率(%)73.364.09.270.035初治初治76.565.011.560.02復治復治65.261.73.520.68總中位總中位TTP(月月)6.33.656.370.0000初治初治6.63.744.830.0000復治復治5.73.213.970.0002注：注：NP去甲長春花堿和順鉑；去甲長春花堿和順鉑

20、；YH-16重組人血管內(nèi)皮抑素；重組人血管內(nèi)皮抑素；TTP腫瘤進展腫瘤進展時間時間試驗組中位生存期延長了試驗組中位生存期延長了5 5個月（個月（14.914.9月月 VS 9.9VS 9.9月月, , P P 0.0001 0.0001 ），），1 1年生存率提高年生存率提高31.29% ( 31.29% ( P P 0.0001 )0.05*P=0.0126 P0.05Endostar+Chemo (n=27)All Grade G3&4(%)Chemo (n=29) All Grade G3&4(%) PNausea vomiting9(33.3) 0(0.0)12(41.

21、4) 0(0.0) 0.1806neurotoxicity2(7.4) 0(0.0)2(6.9) 0(0.0) 0.3880Ulcer of mouth7(26.0) 1(3.7)14(48.3) 2(6.9)*0.0346Diarrhea6(22.2) 1(3.7)14(48.3) 1(3.4) *0.0321Constipation4(14.8) 0(0.0)4(13.8) 2(6.9) 0.2341Phlebitis2(7.4) 0(0.0)2(6.9) 0(0.0) 0.3880Alopecia5(18.5) 0(0.0)4(13.8) 0(0.0) 0.2531Skin15(55.6

22、) 1(3.7)15(51.7) 1(3.4) 0.2032Hepatic Renal1(3.7) 0(0.0)3(10.3) 0(0.0) 0.2686 綜合療效評定綜合療效評定 (生活質(zhì)量評價生活質(zhì)量評價) comprehensive response rate (CRR)n好轉(zhuǎn) 穩(wěn)定進展 好轉(zhuǎn)率*（%）進展率*（%）Endostar+Chemo27 214277.87.4Chemo29 1610355.210.3*P=0.0473 P0.05Conclusion: Endostar+Chemo group is better than Chemo group in comprehensi

23、ve response rate. 5、尿多酸肽（uroacitides;urineside，CDA-)l從新鮮人尿中純化的細胞分化誘導劑，包括分化誘導劑、分化幫助劑和抗惡病質(zhì)劑l靶點是癌細胞的異常甲基復合酶，其對細胞分化、分裂和凋亡有重要作用戴朝霞，張陽，趙金波，等戴朝霞，張陽，趙金波，等.中國腫瘤，中國腫瘤，2004，13（1）52-54l國內(nèi)馮奉儀等國內(nèi)馮奉儀等,還報告了尿多酸肽單藥能顯還報告了尿多酸肽單藥能顯著提高晚期癌癥患者的生活質(zhì)量著提高晚期癌癥患者的生活質(zhì)量,包括軀體包括軀體,角色角色,情緒情緒,癥狀等多個方面癥狀等多個方面,且毒副反應輕微且毒副反應輕微馮奉儀馮奉儀,李青李青,王

24、振玖王振玖.中國腫瘤中國腫瘤,2002,11(2):108-110總體健康狀況總體健康狀況/生活質(zhì)量生活質(zhì)量QL2軀體軀體角色角色情緒情緒認知認知社會社會乏力乏力惡心與嘔吐惡心與嘔吐疼痛疼痛呼吸困難呼吸困難失眠失眠納差納差便秘便秘腹瀉腹瀉經(jīng)濟困難經(jīng)濟困難功能功能癥狀癥狀/單項單項與對照組相比，與對照組相比，*P0.05，*P0.01。有效改善率（有效改善率（%）50.5*40.2*4248.345.545.2*49.5*2963.955.7#49.433.348.434.523.410.513.325.923.330.828.919.429.825.627.829.825.518.81343.6，3046.347.860.643.371.2*21.219.733.334.867*73.9*26.84570.773.747.8054.537.5兩組治療各病種臨床受益改善結(jié)果兩組治療各病種臨床受益改善結(jié)果CBR（%），非小細胞肺癌非小細胞肺癌原發(fā)性肝癌原發(fā)性肝癌乳腺癌乳腺癌79.2*52.12470.3#78.9*52l多倫多多倫多Robert Kerbel認為傳統(tǒng)療效評價系統(tǒng)不認為傳統(tǒng)療效評價系統(tǒng)不合時宜合時宜,靶向治療藥物其目標不是去除和殺滅腫靶向治療藥物其目標不是去除和殺滅腫瘤細胞瘤細胞,而是延長生存而是延長生存l一些研究者對一些研究者對靶向治