生長激素基礎(chǔ)知識,上海ppt課件

1、生長激素基礎(chǔ)知識生長激素基礎(chǔ)知識2019-6醫(yī)學(xué)部醫(yī)學(xué)部主要內(nèi)容主要內(nèi)容生長激素的概述生長激素的概述生長激素的生物學(xué)特性生長激素的生物學(xué)特性生長激素結(jié)構(gòu)生長激素結(jié)構(gòu)生長激素分泌調(diào)節(jié)生長激素分泌調(diào)節(jié)生長激素的分泌特點(diǎn)生長激素的分泌特點(diǎn)生長激素分泌的影響因素生長激素分泌的影響因素生長激素分泌的調(diào)節(jié)生長激素分泌的調(diào)節(jié)生長激素的生理作用、作用機(jī)制生長激素的生理作用、作用機(jī)制一、生長激素概述一、生長激素概述 生長激素的生物學(xué)特性生長激素的生物學(xué)特性 生長激素結(jié)構(gòu)生長激素結(jié)構(gòu)GHGH生物學(xué)特性生物學(xué)特性人生長激素人生長激素hGHhGH）：垂體前葉腺垂體嗜酸細(xì)胞分）：垂體前葉腺垂體嗜酸細(xì)胞分泌的、由泌的、由

2、191191個(gè)個(gè)AAAA組成的非糖化多肽。組成的非糖化多肽。腺垂體中含量最多的激素腺垂體中含量最多的激素, ,約占腺垂體激素的約占腺垂體激素的50% 50% 。人類人類GHGH基因簇是一組多基因家族基因簇是一組多基因家族hGHhGH基因基因hGH-1hGH-1和和hGH-2hGH-2）hGH-1hGH-1為正常的為正常的hGHhGH基因，主要在垂體的生長激素細(xì)胞中基因，主要在垂體的生長激素細(xì)胞中表達(dá)；表達(dá)； hGH-2 hGH-2是一個(gè)變異基因，幾乎只在胎盤中表達(dá)；病理情是一個(gè)變異基因，幾乎只在胎盤中表達(dá)；病理情況下，況下， hGH-2 hGH-2基因可在垂體瘤組織中表達(dá)?；蚩稍诖贵w瘤組織中

3、表達(dá)。絨毛膜促生長泌乳素基因絨毛膜促生長泌乳素基因hCS-AhCS-A、 hCS-B hCS-B和和hCS-ChCS-C）GHGH生物學(xué)特性生物學(xué)特性垂體和循環(huán)中垂體和循環(huán)中hGH hGH 的分子是非均一的，包括單體、單體的分子是非均一的，包括單體、單體聚合體、分子片段和單體與其它蛋白的復(fù)合物。聚合體、分子片段和單體與其它蛋白的復(fù)合物。hGHhGH的分子量的分子量20 KD20 KD：約占垂體和循環(huán)中：約占垂體和循環(huán)中hGHhGH的的5 51010，對糖代謝影，對糖代謝影響較小，對促生長、響較小，對促生長、IGFIGF生成和生乳作用于生成和生乳作用于22KD22KD的單體相的單體相似，但與似，

4、但與hGHhGH受體親和力較弱。受體親和力較弱。22 KD 22 KD ：是主要的：是主要的hGHhGH單體的分子形式，約占垂體內(nèi)單體的分子形式，約占垂體內(nèi)hGHhGH的的70707575，也是循環(huán)中主要的，也是循環(huán)中主要的hGH hGH （約占（約占4343左左右）。右）。 25 KD 25 KD：hGH-2hGH-2基因的翻譯產(chǎn)物，可發(fā)生糖基化，故分子基因的翻譯產(chǎn)物，可發(fā)生糖基化，故分子量增加。量增加。GHGH的一級結(jié)構(gòu)的一級結(jié)構(gòu)二硫鍵二硫鍵GHGH的天然構(gòu)象的天然構(gòu)象第一張第一張hGH晶體衍射照片晶體衍射照片SCIENCE，1992；255：306-312二、二、GHGH分泌調(diào)節(jié)分泌調(diào)節(jié)

5、 生長激素的分泌特點(diǎn)生長激素的分泌特點(diǎn) 生長激素分泌的影響因素生長激素分泌的影響因素 生長激素分泌的調(diào)節(jié)生長激素分泌的調(diào)節(jié)GH的分泌特點(diǎn)的分泌特點(diǎn)脈沖式分泌脈沖式分泌GHGH以脈沖形式分泌，晝夜波動(dòng)大，在分泌低峰時(shí)以脈沖形式分泌，晝夜波動(dòng)大，在分泌低峰時(shí), ,血循環(huán)血循環(huán)中難測到。中難測到。一般一般GHGH分泌頻率夜間比白天多，青春期前和青春期分泌頻率夜間比白天多，青春期前和青春期24h24h內(nèi)約有內(nèi)約有6868次脈沖數(shù)次脈沖數(shù), , 約每約每3 34 4小時(shí)小時(shí)1 1次。青春發(fā)育中期分次。青春發(fā)育中期分泌脈沖幅度最大，分泌量最多。泌脈沖幅度最大，分泌量最多。24h24h內(nèi)脈沖數(shù)和振幅與年齡相

6、關(guān)。內(nèi)脈沖數(shù)和振幅與年齡相關(guān)。晝夜節(jié)律晝夜節(jié)律正常人入睡后正常人入睡后1 1小時(shí)小時(shí)4590min4590min左右分泌達(dá)高峰，分泌左右分泌達(dá)高峰，分泌量是量是1 1天總量的一半以上。如睡眠時(shí)間變化，天總量的一半以上。如睡眠時(shí)間變化，GHGH峰值出峰值出現(xiàn)時(shí)間也相應(yīng)變化?，F(xiàn)時(shí)間也相應(yīng)變化。重點(diǎn)重點(diǎn)間隔間隔3434小時(shí)小時(shí)* * ，約，約6868個(gè)脈沖個(gè)脈沖/ /日，夜間最高日，夜間最高生理情況下生理情況下GHGH的分泌模式的分泌模式各年齡階段垂體各年齡階段垂體GHGH的分泌的分泌青春前期青春前期青春期青春期成人成人早早中中后后年齡（歲）年齡（歲）9.00.311.5 0.214.4 0.216

7、.4 0.423.0 0.624hGH濃度濃度(ug/L)6.7 1.04.7 0.713.8 2.44.4 0.93.9 0.5GH脈沖強(qiáng)度脈沖強(qiáng)度(ug/L)14.4 1.312.8 1.322.4 2.814.7 3.910.3 1.3GH脈沖數(shù)脈沖數(shù)(24h)8.8 0.77.0 0.57.8 0.66.60.66.1 0.5GH分泌分泌(ugkg-1 24h-1)2920601917GHGH分泌的影響因素分泌的影響因素運(yùn)動(dòng)的影響運(yùn)動(dòng)的影響正常人在基礎(chǔ)代謝狀態(tài)下，血清正常人在基礎(chǔ)代謝狀態(tài)下，血清GH常測不到，劇烈運(yùn)動(dòng)常測不到，劇烈運(yùn)動(dòng)后可引起后可引起GH明顯升高。明顯升高。運(yùn)動(dòng)實(shí)驗(yàn)已作

8、為兒童運(yùn)動(dòng)實(shí)驗(yàn)已作為兒童GHD的篩選實(shí)驗(yàn)。的篩選實(shí)驗(yàn)。應(yīng)激狀態(tài)的影響應(yīng)激狀態(tài)的影響大多數(shù)應(yīng)激狀態(tài)下可引起大多數(shù)應(yīng)激狀態(tài)下可引起GH分泌外科手術(shù)、創(chuàng)傷、麻分泌外科手術(shù)、創(chuàng)傷、麻醉、穿刺、精神緊張和焦慮）。醉、穿刺、精神緊張和焦慮）。兒童在心理不適宜的環(huán)境下可出現(xiàn)可逆性兒童在心理不適宜的環(huán)境下可出現(xiàn)可逆性GH分泌抑制分泌抑制;代謝物質(zhì)的影響代謝物質(zhì)的影響急性低血糖是刺激急性低血糖是刺激GH分泌的強(qiáng)烈因素，高血糖抑制分泌的強(qiáng)烈因素，高血糖抑制GH分泌。分泌。高蛋白飲食或口服、靜滴精氨酸、亮氨酸等可刺激高蛋白飲食或口服、靜滴精氨酸、亮氨酸等可刺激GH分分泌。泌。高血糖和游離脂肪酸水平升高可抑制高血糖和

9、游離脂肪酸水平升高可抑制GH分泌。分泌。重點(diǎn)重點(diǎn)調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)GHGH分泌的體內(nèi)外因素及藥物分泌的體內(nèi)外因素及藥物興奮興奮抑制抑制生理生理睡眠、運(yùn)動(dòng)、物理應(yīng)激睡眠、運(yùn)動(dòng)、物理應(yīng)激心理應(yīng)激心理應(yīng)激血氨基酸升高、低血糖血氨基酸升高、低血糖血糖升高、脂肪酸升高血糖升高、脂肪酸升高藥理藥理胰島素（誘導(dǎo)低血糖）胰島素（誘導(dǎo)低血糖）糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素ACTHACTH、MSHMSH、E E2 2血管緊張素血管緊張素5- 5-羥色胺拮抗劑羥色胺拮抗劑胃腸及下丘腦激素胃腸及下丘腦激素多巴胺拮抗劑（吩噻嗪）多巴胺拮抗劑（吩噻嗪）r r- -氨基丁酸拮抗劑氨基丁酸拮抗劑 - -腎上腺素能促效劑（異丙腎）腎上腺素能促效劑

10、（異丙腎）5- 5-羥色胺、多巴胺促效劑羥色胺、多巴胺促效劑 - -腎上腺素能拮抗劑（酚妥拉明）腎上腺素能拮抗劑（酚妥拉明） - -腎上腺素能拮抗劑腎上腺素能拮抗劑膽堿能拮抗劑（丙咪嗪）膽堿能拮抗劑（丙咪嗪） - -腎上腺素能促效劑（可樂寧）腎上腺素能促效劑（可樂寧）病理病理饑餓、蛋白質(zhì)營養(yǎng)缺乏饑餓、蛋白質(zhì)營養(yǎng)缺乏甲狀腺功能減退甲狀腺功能減退肥胖肥胖GHGH分泌的調(diào)節(jié)分泌的調(diào)節(jié)u下丘腦激素調(diào)節(jié)u生長激素釋放激素GHRH）：是腺垂體分泌和合成GH的最主要的生理刺激物，呈脈沖式釋放。GH對GHRH合成有反饋性抑制作用。u生長激素釋放抑制激素SS）：除了抑制GH的基礎(chǔ)分泌，還抑制GH對生理性和藥理性

11、刺激，也抑制病理情況下的GH異常升高。u神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)u來源于體內(nèi)外環(huán)境的各種刺激通過神經(jīng)遞質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過多巴胺，5-羥色胺和去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)GH的分泌。高級神經(jīng)中樞高級神經(jīng)中樞下丘腦下丘腦垂體前葉垂體前葉GHGHGHRH(+)SRIF(-)IGFsIGFs( (亦稱生長介素亦稱生長介素) )直接作用直接作用三、三、GHGH的生理作用、作用機(jī)制的生理作用、作用機(jī)制生理作用：生理作用：促進(jìn)生長，調(diào)節(jié)骨代謝促進(jìn)生長，調(diào)節(jié)骨代謝調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝其他作用其他作用作用機(jī)制作用機(jī)制生長激素受體生長激素受體GHR和生長激素結(jié)合蛋白和生長激素結(jié)合蛋白GHBP）胰島素樣生長因

12、子胰島素樣生長因子IGFs）GHGH生理作用一）生理作用一）促進(jìn)生長，調(diào)節(jié)骨代謝促進(jìn)生長，調(diào)節(jié)骨代謝刺激骨骺端軟骨細(xì)胞分化、增殖，從而促進(jìn)骨生刺激骨骺端軟骨細(xì)胞分化、增殖，從而促進(jìn)骨生長，使骨長度增加。長，使骨長度增加?？芍苯哟碳こ晒羌?xì)胞代謝，并對維持骨礦物質(zhì)含可直接刺激成骨細(xì)胞代謝，并對維持骨礦物質(zhì)含量、骨密度起重要作用。量、骨密度起重要作用。協(xié)同性激素及促鈣化激素共同干預(yù)骨的重塑。協(xié)同性激素及促鈣化激素共同干預(yù)骨的重塑。重點(diǎn)重點(diǎn)GHGH生理作用二）生理作用二）調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，糾正負(fù)氮平衡。促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，糾正負(fù)氮平衡。調(diào)節(jié)脂代謝，降低機(jī)體脂肪儲(chǔ)備，增加血清脂肪調(diào)節(jié)脂

13、代謝，降低機(jī)體脂肪儲(chǔ)備，增加血清脂肪酸含量，降低血清膽固醇和低密度脂蛋白水平。酸含量，降低血清膽固醇和低密度脂蛋白水平?？山档图?xì)胞對胰島素的敏感性，減少外周組織對可降低細(xì)胞對胰島素的敏感性，減少外周組織對葡萄糖利用，使血糖升高。葡萄糖利用，使血糖升高。對水、礦物質(zhì)代謝有重要作用?？墒辜?xì)胞內(nèi)鉀鹽、對水、礦物質(zhì)代謝有重要作用。可使細(xì)胞內(nèi)鉀鹽、磷酸鹽潴留，還可促進(jìn)腎小管鈉回吸收，引起水、磷酸鹽潴留，還可促進(jìn)腎小管鈉回吸收，引起水、鈉潴留。鈉潴留。重點(diǎn)重點(diǎn)GHGH生理作用三）生理作用三）其他作用其他作用增加機(jī)體免疫力，刺激免疫球蛋白合成，促進(jìn)巨增加機(jī)體免疫力，刺激免疫球蛋白合成，促進(jìn)巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞

14、增殖。噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞增殖。加速傷口愈合，刺激燒傷創(chuàng)面及手術(shù)切口成纖維加速傷口愈合，刺激燒傷創(chuàng)面及手術(shù)切口成纖維細(xì)胞合成膠原。細(xì)胞合成膠原。促進(jìn)心肌蛋白合成，增加心肌收縮力，降低心肌促進(jìn)心肌蛋白合成，增加心肌收縮力，降低心肌耗氧量。耗氧量。GH具有抗衰老具有抗衰老,促進(jìn)腦功能效應(yīng)促進(jìn)腦功能效應(yīng);促進(jìn)精子形成、促進(jìn)精子形成、排卵等排卵等重點(diǎn)重點(diǎn)GHGH的作用機(jī)制一）的作用機(jī)制一）生長激素受體生長激素受體GHR和生長激素結(jié)合蛋白和生長激素結(jié)合蛋白GHBP）GHR是由是由620個(gè)個(gè)AA組成的跨膜糖蛋白，包括胞外域、跨組成的跨膜糖蛋白，包括胞外域、跨膜域和胞內(nèi)域。膜域和胞內(nèi)域。2個(gè)個(gè)GHR形成同源二聚

15、體，分別與形成同源二聚體，分別與1個(gè)個(gè)GH分子上的分子上的2個(gè)不個(gè)不同位點(diǎn)結(jié)合，結(jié)合后受體的胞內(nèi)部分與細(xì)胞質(zhì)中同位點(diǎn)結(jié)合，結(jié)合后受體的胞內(nèi)部分與細(xì)胞質(zhì)中JAK酪酪氨酸家族結(jié)合，使受體羧基端酪氨酸磷酸化，從而傳遞氨酸家族結(jié)合，使受體羧基端酪氨酸磷酸化，從而傳遞信號，發(fā)揮生物效應(yīng)。信號，發(fā)揮生物效應(yīng)。GHBP是膜受體的片段，可與是膜受體的片段，可與GHR競爭與競爭與GH結(jié)合，所以結(jié)合，所以GHBP可抑制過高的可抑制過高的GH結(jié)合到組織受體上。結(jié)合到組織受體上。重點(diǎn)重點(diǎn)JAK2JAK2PPGH細(xì)胞膜細(xì)胞膜GH 受體受體GHGH的作用機(jī)制二）的作用機(jī)制二）胰島素樣生長因子胰島素樣生長因子IGFs）GH

16、對靶組織發(fā)揮效應(yīng)，除了直接作用外，還通過對靶組織發(fā)揮效應(yīng)，除了直接作用外，還通過IGFs的的介導(dǎo)，尤其是對長骨的促生長作用。介導(dǎo)，尤其是對長骨的促生長作用?，F(xiàn)知有生物作用的現(xiàn)知有生物作用的IGF分為兩類分為兩類IGF-1：堿性多肽，有強(qiáng)的促生長作用；：堿性多肽，有強(qiáng)的促生長作用；IGF-2：中性肽，有強(qiáng)的胰島素樣活性，是胚胎生長、發(fā)：中性肽，有強(qiáng)的胰島素樣活性，是胚胎生長、發(fā)育的調(diào)節(jié)因子。育的調(diào)節(jié)因子。合成合成IGF的部位極為廣泛，幾乎遍布體內(nèi)所有組織，其主的部位極為廣泛，幾乎遍布體內(nèi)所有組織，其主要合成部位在肝臟，其次是腎臟、骨骼肌等組織。其他要合成部位在肝臟，其次是腎臟、骨骼肌等組織。其他

17、許多組織局部也可合成，它們均接受許多組織局部也可合成，它們均接受GH的刺激，多數(shù)組的刺激，多數(shù)組織產(chǎn)生的織產(chǎn)生的IGF并不釋放入血液，常通過旁分泌和自分泌的并不釋放入血液，常通過旁分泌和自分泌的方式發(fā)揮作用。方式發(fā)揮作用。 垂體垂體 肝肝 臟臟 局局 部部 直接作用，不依直接作用，不依賴賴IGF-I 線性線性生長生長 細(xì)胞內(nèi)信號傳細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路導(dǎo)通路三聚體三聚體循環(huán)）循環(huán)）重點(diǎn)重點(diǎn)總結(jié)總結(jié)生長激素的分泌特點(diǎn)生長激素的分泌特點(diǎn)生長激素分泌的影響因素生長激素分泌的影響因素生長激素分泌的調(diào)節(jié)生長激素分泌的調(diào)節(jié)生長激素的生理作用、作用機(jī)制生長激素的生理作用、作用機(jī)制藥用藥用GHGH發(fā)展史發(fā)展史19

18、93-, E. Coli 分泌型表達(dá)技術(shù)分泌型表達(dá)技術(shù)和蛋白質(zhì)水相穩(wěn)定技術(shù)相結(jié)合和蛋白質(zhì)水相穩(wěn)定技術(shù)相結(jié)合1987-, E. Coli 和小鼠和小鼠C127細(xì)胞分泌型表達(dá)技術(shù)細(xì)胞分泌型表達(dá)技術(shù)1985-2019, E. Coli 包涵體技包涵體技術(shù)術(shù)1958-1985, 人垂體人垂體中提取中提取人垂體源性人垂體源性GH(somatotropin)192AA-rhGH (somatrem)191AA-rhGH (somatropin，粉劑，粉劑)191AA-rhGH (somatropin，水劑，水劑)2019-, PLGA微球緩釋技術(shù)的應(yīng)用微球緩釋技術(shù)的應(yīng)用長效長效 rhGH 粉劑粉劑長效長效

19、 rhGH 水劑水劑2019-, PEG 化學(xué)修飾等化學(xué)修飾等長效技術(shù)的應(yīng)用長效技術(shù)的應(yīng)用人垂體源性人垂體源性 hGH (somatotropin) hGH (somatotropin)1958年，年，Raben 首次從人垂體中成功提取首次從人垂體中成功提取hGH，Kabi 公司進(jìn)行商業(yè)性銷售公司進(jìn)行商業(yè)性銷售 缺點(diǎn)缺點(diǎn): 因來源受限，產(chǎn)量稀少因來源受限，產(chǎn)量稀少因含人類多種分子量的因含人類多種分子量的GH主要是主要是22 kDa，20 kDa，也有少量也有少量5KD），），22 kDa占垂體占垂體hGH的的7075%，20 kDa占占510%（其與受體親和力較弱），所以產(chǎn)品中（其與受體親和力

20、較弱），所以產(chǎn)品中22 kDa的的GH含量并非含量并非100%，相對純度較低，相對純度較低1 * 易受易受hGH 供體病毒污染供體病毒污染 因不斷報(bào)道因使用因不斷報(bào)道因使用hGH 罹患罹患 Creutzfeldt-Jakob disease，于于1985年被禁止使用年被禁止使用顏純、王慕逖小兒內(nèi)分泌學(xué)顏純、王慕逖小兒內(nèi)分泌學(xué).2019,92.192個(gè)氨基酸個(gè)氨基酸rhGH（ somatrem） 上世紀(jì)上世紀(jì)70年代出現(xiàn)的重組年代出現(xiàn)的重組DNA 技術(shù)的發(fā)展給生長激素的技術(shù)的發(fā)展給生長激素的量化供應(yīng)提供了發(fā)展的契機(jī)量化供應(yīng)提供了發(fā)展的契機(jī) 1981年，年，Genentech 公司利用公司利用E.

21、 Coli 包涵體技術(shù)研制出包涵體技術(shù)研制出含含192氨基酸的基因重組人生長激素氨基酸的基因重組人生長激素Met-rhGH。與。與天然天然hGH相比，在相比，在N-末端多了一個(gè)蛋氨酸殘基，又稱為末端多了一個(gè)蛋氨酸殘基，又稱為somatrem (Protropin) 缺點(diǎn)缺點(diǎn) 提取和復(fù)性工藝復(fù)雜提取和復(fù)性工藝復(fù)雜 與天然與天然hGH 不完全一致，抗體產(chǎn)生率高，達(dá)不完全一致，抗體產(chǎn)生率高，達(dá)1295.5% 1、2、3Kaplan SL, et al. The Lancet.1986:697-700Takano K, et al. Acta Paediatr Scand Suppl, 1986,32

22、5:19-24.Guy Massa, et al. Clinical Endocrinology (1993) 38, 137-142191191個(gè)氨基酸個(gè)氨基酸rhGHrhGH粉劑粉劑(somatropin)(somatropin)蛋白分泌技術(shù)的出現(xiàn)使人們成功表達(dá)了與天然蛋白分泌技術(shù)的出現(xiàn)使人們成功表達(dá)了與天然hGH 完全完全一致的一致的rhGH1987年，含年，含191個(gè)氨基酸的個(gè)氨基酸的rhGH(Humatrope) 經(jīng)美國經(jīng)美國FDA 批準(zhǔn)上市批準(zhǔn)上市優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：與天然與天然hGH氨基酸順序一致，抗原性明顯降低氨基酸順序一致，抗原性明顯降低缺點(diǎn)：缺點(diǎn)：采用冷凍干燥技術(shù)生產(chǎn)，不可避免會(huì)增

23、加高分子蛋白和采用冷凍干燥技術(shù)生產(chǎn)，不可避免會(huì)增加高分子蛋白和相關(guān)蛋白，并使部分生長激素分子失活相關(guān)蛋白，并使部分生長激素分子失活國際上主要國際上主要Somatropin Somatropin 粉劑品牌粉劑品牌商品名商品名上市時(shí)間上市時(shí)間制藥公司制藥公司E. Coli 表達(dá)表達(dá)Humatrope03/08/1987Eli LillyNutropin11/13/1993GenentechGenotropin08/24/2019Pfizer賽增賽增2019年年8月月*金賽金賽Norditropin06/20/2000 Novo Nordisk小鼠小鼠C127Saizen10/08/2019Sero

24、no*SFDA批準(zhǔn)時(shí)間，其余均為批準(zhǔn)時(shí)間，其余均為FDA批準(zhǔn)時(shí)間批準(zhǔn)時(shí)間2019年開始問世年開始問世目前國際上共有目前國際上共有3種水針劑產(chǎn)品種水針劑產(chǎn)品優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：避免了冷凍、枯燥、再溶解過程，保持了蛋白質(zhì)的天避免了冷凍、枯燥、再溶解過程，保持了蛋白質(zhì)的天然空間構(gòu)象然空間構(gòu)象直接使用，勿需再溶解，而且避免污染直接使用，勿需再溶解，而且避免污染生長激素水針劑生長激素水針劑SomatropinSomatropin水劑）水劑）產(chǎn)品名產(chǎn)品名上市時(shí)間上市時(shí)間制藥公司制藥公司Nutropin AQ12/29/2019GenentechNorditropin Nordiflex06/20/2000Novo

25、 Nordisk賽增水劑賽增水劑2019*金賽金賽* SFDA 批準(zhǔn)時(shí)間，余均為美國批準(zhǔn)時(shí)間，余均為美國FDA 批準(zhǔn)上時(shí)間批準(zhǔn)上時(shí)間長效緩釋粉劑長效緩釋粉劑Nutropin DepotNutropin Depot）2019年，年，PLGA 微球包裹技術(shù)微球包裹技術(shù)(類似于長效達(dá)菲林的微球包裹技術(shù)類似于長效達(dá)菲林的微球包裹技術(shù)的長效生長激素的長效生長激素Nutropin Depot，在美國上市用于治療兒童和成，在美國上市用于治療兒童和成人人GHDNutropin Depot 是由疏水性的是由疏水性的PLGA 微球包裹的微球包裹的rhGH 緩釋劑型，實(shí)緩釋劑型，實(shí)現(xiàn)現(xiàn)1個(gè)月或個(gè)月或2周注射周注射1

26、次；人類第一個(gè)也是最后一個(gè)把次；人類第一個(gè)也是最后一個(gè)把PLGA微球技術(shù)微球技術(shù)應(yīng)用于蛋白質(zhì)的產(chǎn)品應(yīng)用于蛋白質(zhì)的產(chǎn)品Nutropin Depot 制備過程中需將制備過程中需將rhGH 制成極高濃度的凍干粉，并需制成極高濃度的凍干粉，并需短暫高溫，導(dǎo)致其中短暫高溫，導(dǎo)致其中rhGH高分子蛋白及相關(guān)蛋白產(chǎn)生，從而使高分子蛋白及相關(guān)蛋白產(chǎn)生，從而使Nutropin Depot 活性較低，抗原性較強(qiáng)活性較低，抗原性較強(qiáng)比活比活 2.57 IU/mg抗體產(chǎn)生率：抗體產(chǎn)生率：57%由于療效不佳，抗體高及價(jià)格高等問題，于由于療效不佳，抗體高及價(jià)格高等問題，于2019年退市年退市 Silverman BL, et al. J Pediatr Endocrinol Metab 2019,15 Suppl 2:715-722. 長效生長激素水劑：金賽增長效生長激素水劑：金賽增20192019年上市）年上市）國際領(lǐng)